Акантолитическая пузырчатка (АП) встречается в 0,75-5,0 случаях на 1 млн человек в год, или 0,1-0,5 случаев на 100 тыс. населения. Применение системных глюкокортикоидов (СГК) снизило смертность больных АП с 50% в течение 2 лет до 15% [1, 2]. Основой патогенеза АП является потеря связи (адгезии) кератиноцитами (в результате разрушения десмосом) - акантолиза с последующим образованием внутриэпидермального пузыря [3].
Впервые присутствие аутоантител в крови больных АП было показано Е. Веutner и R. Jordon в 1964 г. [4]. В дальнейшем данный факт подтвердили экспериментально C. Michel [5], K. Hashimoto, W. Lever [6]. По современным представлениям АП относится к Th
В эксперименте in vitro кортикостероиды блокировали IgG-зависимый акантолиз кератиноцитов [8]. При АП IgG повышает, а преднизолон, наоборот, уменьшает экспрессию генов, ответственных за механизм адгезии кератиноцитов (Dsg3 и периплакин), реплицирующих клеточный цикл и апоптоз, протеинокиназы, фосфатазы, протеазы серина и их ингибиторы. При этом преднизолон блокирует фосфорилирование Dsg3, Е-кадгерина, а β- и γ-катенины индуцируются IgG при АП. Этими клеточными механизмами обеспечивается эффект высоких доз СГК, блокирующих акантолиз и синтез аутоантител при АП, способствующих восстановлению адгезии и жизнеспособности кератиноцитов [9, 10].
В роли аутоантигенов при АП могут выступать не только Dsg3 и Dsg1, но и плакоглобин, коллаген XVII типа, энвоплакин, периплакин, рецепторы биологически активных соединений. Аутоантитела могут вырабатываться к группам холинергических рецепторов [11]. Общее количество аутоантигенов, против которых возможна продукция антител при АП, превышает 50 [9].
На сегодняшний день большое внимание уделяют изучению апоптоза при дерматозах [10]. Некоторые авторы [12] считают, что в основе апоптоза при АП могут лежать апоптотические изменения кератиноцитов. При этом специфическим видом апоптоза считают анойкис [13]. Обращает на себя внимание активизация клеток Лангерганса в коже больных АП, в зонах акантолиза [14, 15].
Сегодня проводится исследование по поиску новых терапевтических мишеней при АП [2, 16-20].
S. Grando считает, что IgG при АП запускает не только механизм акантолиза, но и апоптоза, и предлагает термин «апоптолиз» [9, 10]. В Европейском руководстве по лечению дерматозов (2009 г.) лечение АП предлагают начинать с комбинации больших доз СГК и азатиоприна (АЗА) [21]. При этом дозы СГК составляют 2 мг на 1 кг массы тела (120-150 мг в сутки). Суточная доза АЗА не превышает 100 мг. Эту схему используют до регресса «активных очагов» (в среднем 4 нед). Далее снижение СГК рекомендовано проводить на фоне АЗА в дозе 100 мг в сутки. Авторы рекомендуют после 4 нед назначения СГК в дозе 120 мг в сутки начать снижение, причем по интермиттирующей схеме, через день возвращаясь к предыдущей дозе. Кроме этого назначают анаболические гормоны, препараты калия, витамины С, В
Н.П. Теплюк и соавт. [22] предложили поэтапный алгоритм лечения АП СГК. На I этапе максимальная доза СГК составляет 80-100 мг в сутки в течение 3-4 нед. Затем идет снижение на ⅓ - ¼ дозы СГК. II этап разделен на шесть ступеней снижения дозы с 65 до 20 мг в сутки в течение 9 нед. 1-я ступень (3 нед) - 65-75 мг в сутки, 2-я ступень (1 нед) - 55-60 мг в сутки, 3-я ступень (1 нед) - 45-50 мг в сутки, 4-я ступень (1 нед) - 37-40 мг в сутки, 5-я ступень (1 нед) - 32-35 мг в сутки, 6-я ступень (1 нед) - 20 мг в сутки. На III этапе назначают поддерживающую дозу 20 мг на 2,5 года, далее 5 мг пожизненно. Авторы наблюдали у больных осложнения на каждом этапе: на I этапе - синдром Иценко-Кушинга, стероидный сахарный диабет, кандидоз кожи и слизистых, артериальную гипертензию, стероидную миопатию, острую язву двенадцатиперстной кишки, пневмонию, ангиит, токсический гепатит, псевдотуморозный панкреатит, акне, фурункулез. На II этапе отмечали пиодермию, катаракту, ангиосклероз cетчатки, гастрит, алопецию, тонзиллит. На III этапе, несмотря на снижение дозы, ввиду длительного применения СГК отмечали системные осложнения - артериальную гипертензию, ишемическую болезнь сердца, стенокардию, мерцательную аритмию, кариодистрофию, тромбофлебит, энцефалопатию, гастрит, холецистит, остеопороз, нейросенсорную тугоухость, катаракту, блефароконъюнктивит, микозы, стрии, токсикодермии, пиодермии, пиелонефрит [22].
S. Brenner и соавт. [23] показали, что чеснок, лук-порей могут быть факторами обострения АП. По данным E. Drago и соавт. [24] безглютеновая диета улучшает течение АП. Авторы [22, 25] рекомендовали диеты с исключением хлеба, макаронных изделий, конфет, карамели, шоколада, кофе, какао, кисломолочных продуктов, колбас, морской рыбы, морепродуктов, алкоголя.
Длительное наблюдение за больными АП показывает, что в течение 2 лет в 25% случаев возможна ремиссия после стадийной терапии (без поддерживающей терапии), через 5 лет - в 50%, через 10 лет - в 75% [26].
Выделяют четыре типа течения пузырчатки.
У больных с типом I (18%) состояние быстро улучшалось, наступала длительная ремиссия без дальнейшей терапии. При II типе (37%) ответ на лечение возникает медленно, заболевание протекает менее стабильно, с краткими эпизодами обострений. При III типе (35%) течение заболевания перемежающееся, не переходит в длительную ремиссию при использовании поддерживающей дозы 15 мг. При IV типе (10%) течение болезни резистентно к терапии, ремиссия не наступает. В этой группе летальность составляет 50%.
При неэффективности дозы СГК выше 100 мг в сутки используют внутривенное пульсовое введение метилпреднизолона в дозе 250-1000 мг, или эквивалентную дозу дексаметазона в течение 1-5 дней [21].
Для уменьшения дозы СГК применяют адъювантную терапию, в том числе цитостатики. Азатиоприн назначают в дозе 3-4 мг на 1 кг массы тела в день (мг/кг/день) [27-30], циклофосфамид в дозе 1-2 мг/кг/день [27–32], микофенолата мофетил - 3-4 г в день [27, 30, 31, 33, 34]. Циклоспорин применяют в дозах 2-8 мг/кг/день [28, 30, 33]. W. Lever и H. Goldberg (1969 г.) первые использовали метотрексат при лечении АП, особенно при снижении дозы СГК. Одни авторы рекомендуют его применять при АП в дозе 10–50 мг в неделю [27, 30, 31, 34]. Вместе с тем, по мнению Т.Б. Решетниковой [26], сейчас метотрексат практически не применяется при лечении АП. J. Bystryn [29], проанализировав данные литературы, не нашел значительного уменьшения летальности или частоты обострения при АП в случаях использования сочетания глюкокортикоидов и цитостатиков (азатиоприн и циклофосфамид), по сравнению с аналогичными показателями при лечении только СГК.
При применении цитостатиков отмечались осложнения: лейкопения, тромбоцитопения, анемия, лейкемия, обострение туберкулеза, геморрагический цистит, алопеция, азооспермия, пневмония, токсическое поражение почек, гингивит, язвенный стоматит, гастрит, герпетическая инфекция [27-34].
Имеется опыт применения при АП противовоспалительных препаратов: колхицин 1,2-1,8 мг в день [33], дапсон 100 мг в день [27, 30, 31, 33], препараты золота (тиомалат натрия) как в сочетании с СГК, так и в виде монотерапии (25-50 мг внутримышечно 2 раза в неделю или 6-9 мг в день перорально) [27-30, 33]. Некоторые авторы применяют тетрациклин в дозе 2 г в день внутрь в сочетании с никотинамидом 1,5 г в день внутрь [28]. Сочетание тетрациклина и никотинамида использовали при лечении АП легкой формы; при этом тетрациклин ингибирует хемотаксис нейтрофилов и эозинофилов, а никотинамид оказывает стабилизирующее действие на лейкоциты и тучные клетки [28].
Новыми методами лечения АП являются внутривенное введение IV иммуноглобулина G, плазмаферез, иммуноадсорбция, экстракорпоральная фотохимиотерапия, применение химиопрепаратов, агонистов холинергических рецепторов [35].
IV иммуноглобулин G вводят 3-дневными циклами по 0,67 г/кг/день каждые 4 нед или 5-дневными циклами в количестве 1-3 по 0,4 г/кг/день [31, 35-45]. При этом могут наблюдаться такие осложнения, как лихорадка, одышка, повышение АД, тахикардия, рвота, боли в животе, асептический менингит, тромбоэмболия, острая почечная недостаточность и другие. В ответ на применение IV иммуноглобулина G отмечено уменьшение титра аутоантител [38, 39], в том числе против Dsg1 и Dsg3 [35, 37, 42].
Плазмаферез - обменное переливание плазмы с реинфузией собственных форменных элементов крови с интервалом 7-14 дней - назначают в сочетании с СГК и иммунодепрессантами для подавления повышенной продукции антител. За рубежом рекомендуют проводить пять циклов через 8 дней [28, 29, 46-52]. Осложнениями данного типа терапии АП могут быть лихорадка, рвота, анемия, тромбоцитопения, гипокальциемия, аритмия, аллергические реакции, легочная тромбоэмболия, пневмония, сепсис.
Экстракорпоральный фотофорез заключается в фотоинактивации клеток периферической крови с помощью 6-метоксипсоралена в сочетании с ультрафиолетовым облучением и повторное введение ее в кровеносное русло. Рекомендуют проводить данную процедуру 2 дня каждые 2-4 нед [53-56].
Метод иммуноадсорбции при АП является более селективной терапией, чем плазмаферез [52-61]. Этот метод направлен на снижение циркулирующих в крови больных АП аутоантител и иммунных комплексов. Данный метод применяют также при лечении красной волчанки, ревматоидного артрита, дерматомиозита. В отличие от плазмафереза, плазму пропускают через высокоспецифичный для IgG и иммунных комплексов адсорбент [57].
В последние годы предпринимались попытки применения при лечении АП биологических препаратов ритуксимаба (375 мг/м2 4 раза в неделю) и инфликсимаба (5 мг/кг в неделю однократно, далее 1 раз в 2 нед, затем 1 раз в 6 нед, и, наконец, каждые 8 нед) [61-67]. Есть положительный опыт сочетания внутривенного введения IV иммуноглобулина G и ритуксимаба [62], а также сочетания ритуксимаба и иммуноадсорбции [68].
В большом обзоре O. Perez и T. Patton [69] дается информация и об экспериментальных методах лечения АП. Есть гипотеза, согласно которой стимуляция холинэргических рецепторов в коже больных АП способствует нормализации адгезии кератиноцитов, уменьшению акантолиза [70]. При этом применяется ингибитор ацетилхолинэстеразы пиридостигмин [71]. В 2004 г. появилась информация об успешном применении при АП холиномиметика местинона в суточной дозе 360 мг [12]. Предложено местное применение 4% геля холиномиметика пилокарпина при АП [70]. С холинэргическим эффектом связана отрицательная роль курения при АП [72]. Разрабатывается метод лечения АП, основанный на введении Dsg3 пептида, который гипотетически должен блокировать антиDsg3 аутоантитела [30].
Исследуют лечебное действие ингибитора белка p38 МАРК при АП [73]. Ингибиция данного белка предотвращает развитие пузыря [74].
Имеется опыт применения избирательного иммуносупрессора циклоспорина А (сандиммун-неорал), основным механизмом действия которого является ингибиция синтеза ИЛ-2 и других цитокинов, продуцируемых Th
В литературе имеется описание опыта применения сандиммуна в случае стероидорезистентной пузырчатки (лечение преднизолоном в дозе 100 мг в течение 34 дней не давало эффекта). На 38-й день присоединяли сандиммун - по 2 мг/кг в течение 2 дней, затем 5 мг/кг/сут. Одновременно больному проводили плазмаферез (8 сеансов). Получен хороший терапевтический эффект. Дозу СГК снижали до 5 таблеток, сандиммуна - до 2,5 мг/кг/сут [75].
С.Г. Лыковой [15] предложены в качестве терапии АП энкад, дезоксирибонуклеиновая кислота и Т-активин. Т.Б. Решетникова, А.В. Ефремов [76] предложили при лечении АП иммуномодулятор полиоксидоний (подкожно по 6 мг 2 раза в неделю, на курс 5 инъекций, курсовая доза 30 мг). Было отмечено усиление эпителизации, уменьшение в 1,3 раза суммарной дозы СГК, снижение количества осложнений при применении СГК.
Что касается схем введения СГК, то сегодня отмечается тренд к использованию так называемой пульсовой (импульсной) терапии. Пульсовая терапия СГК имеет различные схемы: внутривенное введение 100 мг дексаметазона 3-дневными курсами ежемесячно (иногда в сочетании с циклофосфамидом в дозе 500 мг). Иногда дозу дексаметазона увеличивают до 200 мг, что почти эквивалентно 1000 мг метилпреднизолона (1 мг дексаметазона в 6,7 раза активнее, чем преднизолон).
Цель импульсной терапии - добиться быстрого и мощного эффекта и снижения необходимости длительного использования стероидов [26].
С целью уменьшения осложнений при терапии СГК необходимо проводить профилактические мероприятия. Весьма серьезны осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта. Изменение трофики слизистой оболочки желудка и секреторные нарушения могут привести к ульцерогенезу. Противовоспалительное действие кортикостероидов обусловливает отсутствие болевого синдрома при язве и ее бессимптомное течение, вплоть до развития перфорации и кровотечения [26]. С целью защиты слизистой оболочки кортикостероиды назначают после еды в сочетании с препаратами, обволакивающими оболочку желудочно-кишечного тракта (альмагель, фосфалюгель, маалокс и др). Необходимо контролировать артериальное давление, а при его повышении назначать курсовую гипотензивную терапию. Также необходим регулярный контроль уровня сахара в крови. Нарушение обмена электролитов, проявляющееся, в первую очередь, задержкой натрия и гипокалиемией, можно предотвратить назначением препаратов калия (аспаркам, панангин и другие) и мочегонных средств (калийсберегающих). Нарушение обмена кальция, приводящее к остеопорозу, требует назначения препаратов кальция. Кортикостероиды оказывают катаболическое действие на белковый обмен, что проявляется, в первую очередь, развитием стероидных миопатий. Предотвратить развитие кушингоида, как правило, не удается, но следует помнить, что это - свидетельство глюкокортикоидной насыщенности организма. Проявления кушингоида обычно уменьшаются со снижением дозы гормональных препаратов. Некоторые авторы описывают изменения в системном кровотоке - синдром гиперкоагуляции. Для профилактики тромбозов на фоне глюкокортикоидной терапии показано периодически назначать антикоагулянты. Опасным осложнением гормональной терапии являются вирусные, бактериальные и грибковые инфекции, развитие которых напрямую связано с иммуносупрессивным действием кортикостероидов [26]. Следует помнить, что больные, получающие глюкокортикостероиды, подвержены депрессиям, психозам.
Таким образом, существует достаточное количество методов лечения АП, но большинство из них носит адъювантный характер, ибо замены основной патогенетической терапии (длительное применение СГК) на сегодняшний день нет. Вместе с тем активно ведется поиск новых терапевтических мишеней при АП, что дает основание ожидать в ближайшие десятилетия новых эффективных методов терапии АП.