Псориаз - иммунозависимое заболевание с генетической предрасположенностью к его развитию [1, 2]. Известно, что иммунопатология при псориазе носит системный, наследственный характер со значительной долей в наследственном грузе аутоиммунных заболеваний [2, 3, 5]. Иммунные нарушения у больных псориазом выявляются как на клеточном, так и на гуморальном уровне и заключаются в изменении содержания иммуноглобулинов основных классов, повышении содержания циркулирующих иммунных комплексов, дисбалансе пула лимфоцитов в периферической крови, в том числе В- и Т-популяций и субпопуляций лимфоцитов, клеток-киллеров, увеличения фагоцитарной активности сегментоядерных лейкоцитов [3, 5, 14].
Одним из основных звеньев патогенеза псориаза является избыточная продукция медиаторов иммунного ответа - цитокинов, обладающих провоспалительной активностью. Важную роль в возникновении воспаления играет фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), который, в свою очередь, индуцирует синтез других провоспалительных цитокинов, включая ИЛ-8, ИЛ-6, ИФН-γ, а также способствует экспрессии молекул адгезии, миграции дендритных клеток в лимфатические узлы и рециркуляции активированных иммунокомпетентных клеток [12-15]. Псориаз характеризуется повышением активности Th1- индукторных субпопуляций лимфоцитов, продуцирующих ИФН-γ [13-15].
В последние годы псориаз рассматривают как процесс, в основе патогенеза которого лежат явления системной воспалительной реакции (СВР). Основными проявлениями СВР при псориазе служат гиперцитокинемия, острофазный ответ, появление в системном кровотоке продуктов активации лейкоцитов и системы комплемента. Клинико-эпидемиологические данные последних лет свидетельствуют о нередком сочетании псориаза с метаболическими нарушениями, частым развитием коморбидных состояний [3, 13, 15].
Метаболический статус пациентов с вульгарным псориазом активно изучался в 70-80-х годах прошлого столетия. Среди многочисленных нарушений обмена веществ, обнаруживаемых у больных псориазом, некоторые авторы особо выделяют изменения в обмене липидов, рассматривая этот дерматоз как своеобразный «липоидоз кожи» или «холестериновый диатез». С другой стороны, установлено, что увеличение индекса массы тела (ИМТ) сопровождается повышенным риском развития атеросклеротических процессов и патологических изменений в сердечно-сосудистой системе. Одним из предикторов состояния дислипидемии и атеросклеротических процессов у пациентов с измененным ИМТ является абдоминальное ожирение. Считается, что неравномерное распределение жировой ткани при повышении ИМТ - признак нарушения липидного обмена [4, 6].
Кроме того, известно, что у больных с ожирением и метаболическим синдромом дисбаланс питания, нарастание массы тела, нарушения липидного спектра крови, углеводного обмена и гормонального статуса способствуют повышению маркеров системного воспаления. Особую роль в СВР при метаболическом синдроме играют провоспалительные цитокины: ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α, которые усугубляют течение ожирения, провоцируя развитие атеросклероза и кардиоваскулярных нарушений [4, 6-11].
Одним из ведущих провоспалительных цитокинов, характеризующих активность системного воспаления, является ФНО-α [5, 13], который стимулирует адгезивные молекулы эндотелия, повышает их синтез эндотелиальными и гладкомышечными клетками, способствуя тем самым проникновению воспалительных клеток в сосудистую стенку. ФНО-α уменьшает образование оксида азота, что угнетает дилатацию сосудов и способствует дисфункции эндотелия [20]. Кроме того, ФНО-α повышает уровень свободных жирных кислот, что благоприятствует как развитию и прогрессированию инсулинорезистентности, так и формированию атерогенного липидного профиля [16].
ИЛ-6 также участвует в патогенезе СВР, и ведущее значение в механизме его патогенетического действия принадлежит развитию инсулинорезистентности за счет прерывания внутриклеточного сигнального пути инсулина, а кроме того, он стимулирует продукцию триглицеридов. Результаты обследования 306 больных сахарным диабетом 2-го типа старше 40 лет продемонстрировали, что, несмотря на повышенный уровень показателей системного воспаления, выраженность атеросклероза коронарных артерий, определявшегося с помощью электронной компьютерной томографии, коррелирует с уровнем ИЛ-6 в плазме крови, но не с уровнем С-реактивного белка [25]. У больных гипертонией найдена тесная корреляционная связь функционального состояния эндотелия и содержания ФНО-α и ИЛ-6 в крови, на основании чего авторы пришли к выводу, что эти цитокины играют важную роль в развитии системного воспаления при атеросклерозе [22].
Роль провоспалительного цитокина ИЛ-1 в системном воспалении изучена недостаточно. В моделях атеросклероза у животных находили повышение уровня ИЛ-1 и уменьшение экспрессии рецептора этого цитокина Il-1Ra [23]. Однако у людей были получены противоположные результаты: так, выявлена обратная корреляция между толщиной интимы сонной артерии и содержанием ИЛ-1 в крови [21]. Сообщалось об отрицательной корреляции между продукцией ИЛ-1 и секрецией растворимой фракции эндотелиальных адгезивных молекул [18]. Выраженность коронаросклероза, определявшегося при коронароангиографии, прямо коррелировала с секрецией антагониста рецептора ИЛ-1 [18, 19].
ИФН-γ, секретируемый Т-клетками, макрофагами, гладкомышечными клетками сосудов, играет роль в патогенезе атеросклероза [26]. У мышей при отсутствии этого цитокина замедляется развитие атеросклероза, а введение IFN-γ его ускоряет [27]. IFN-γ стимулирует в макрофагах секрецию ФНО-α и ИЛ-6 и действует синергично с ними, стимулируя продукцию металлопротеиназ, реактивных форм кислорода, факторов роста. Кроме того, IFN-γ препятствует обратному транспорту холестерола из стенки сосудов [24], способствует атерогенной модификации липидов, активирует гликосфинголипиды и ганглиозиды, присутствующие в атеросклеротической бляшке [17]. Таким образом, IFN-γ, наряду с ФНО-α и ИЛ-6, участвует в развитии воспалительного процесса при атеросклерозе.
Таким образом, очевидно существование некоторой общности механизмов развития системного воспаления при псориазе и атеросклерозе, однако до сих пор не получен ответ на вопрос о том, единый ли это процесс или взаимоотягощающие патологические состояния [5-8].
Цель исследования - изучить уровни содержания цитокинов, холестерина, показатели ИМТ и выявить корреляционные связи между этими параметрами у пациентов с вульгарным псориазом.
Материал и методы
Проведен ретроспективный анализ данных клинико-лабораторного обследования 29 пациентов с диагнозом вульгарный псориаз средней и среднетяжелой степени с изучением половозрастных характеристик, сопутствующей патологии, ИМТ, уровня холестерина в сыворотке крови, цитокинов: ИФН-α, ИФН-γ, ИЛ-1α, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, а также их корреляционных взаимодействий.
Статистическую обработку данных проводили в программе MedCalc. Анализ данных на нормальное распределение был рассчитан при помощи критерия Тьюки, Д'Агостина-Пирсона. Данные представлены в виде медианы и межквартильных интервалов. Сравнение групп проанализировано с помощью критерия Манна-Уитни. Расчет корреляционных взаимодействий производился при помощи коэффициента Спирмена.
Результаты
Среди 29 пациентов с псориазом 34% составили женщины, 66% - мужчины, возраст обследуемых был от 27 до 62 лет. У 39,8% пациентов псориатические высыпания на коже сочетались с явлениями псориатического артрита. Из сопутствующих заболеваний у 40,2% лиц диагностирована гипертоническая болезнь, у 14,5% - ожирение и у 13,5% - желчнокаменная болезнь. Минимальное значение ИМТ среди пациентов исследуемой группы составило 21, максимальное - 36,8, что соответствует II степени ожирения. При этом нормальная масса тела наблюдалась лишь у 27,5% исследуемых, предожирение у 38%, ожирение I и II степени у 31 и 3,5% соответственно.
Медианы и межквартильные интервалы показателей содержания холестерина и исследованных цитокинов в сыворотке крови представлены в табл. 1.
Повышенное содержание холестерина наблюдалось у 14 (48%) пациентов, что сочеталось с предожирением или ожирением у данной подгруппы больных. Медианные показатели холестерина отличались в подгруппах по ИМТ, имея тенденцию к увеличению по мере возрастания степени ожирения. Также прослеживалось возрастание показателей ИФН-α, ИЛ-1α в подгруппах с предожирением и ожирением I и II степени по сравнению с аналогичными показателями у пациентов с нормальной массой тела (табл. 2).
На рис. 1 показано соотношение массы тела и ИМТ у пациентов с вульгарным псориазом. Отсутствие линейной зависимости между представленными данными свидетельствует о том, что масса тела не является предиктором ожирения - более объективной оценкой морфоконституционального статуса человека является ИМТ, которая зависит также от роста больного, соотношения жировой, мышечной и костной тканей.
На рис. 2 представлено соотношение ИМТ и содержания холестерина в сыворотке крови у больных псориазом. Линейной зависимости между исследуемыми параметрами выявлено не было. Это свидетельствует о том, что повышенный ИМТ не является индикатором дислипидемии и может указывать на нее лишь косвенно.
Проведен корреляционный анализ между ИМТ у больных псориазом и результатами лабораторного исследования (содержание холестерина, уровни цитокинов в сыворотке крови). Выявлена отрицательная корреляция (r=–0,32; р<0,05) между ИМТ и ИЛ-6, положительная корреляция между ИМТ и ИЛ-1α (r=0,43; р<0,05). При анализе данных отмечено значимое повышение уровня ИФН-α у женщин по сравнению с мужчинами (9,5 и 1,5 пкг/л соответственно, р<0,05). Не выявлено корреляционных взаимодействий между ИМТ и содержанием холестерина в сыворотке крови больных псориазом (r=0,08; р<0,09), а также между возрастом больных и уровнем холестерина (r=0,15; р<0,08).
Выводы
У больных псориазом со средним и тяжелым течением отмечена тенденция к повышению уровня холестерина, наблюдающаяся при возрастании степени ожирения, фиксируемого по ИМТ. В целом это свидетельствует об увеличении риска развития атеросклеротических процессов и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). При этом уровень холестерина в сыворотке крови пациентов с псориазом не коррелирует с ИМТ, массой тела и возрастом.
У лиц с псориазом и повышенным ИМТ отмечается увеличение содержания ИЛ-1р< и ИФН-р< в сыворотке крови по сравнению с больными с нормальной массой тела и ИМТ, что указывает на участие данных цитокинов в формировании СВР. Положительная корреляционная взаимосвязь между ИМТ и ИЛ-1р< свидетельствует о выраженности системного воспаления при абдоминальном ожирении. Отрицательная корреляционная связь уровня ИЛ-6 и ИМТ позволяет предположить оппозитное участие данного цитокина при развитии СВР у больных псориазом.
Очевидна необходимость продолжения исследования, в частности, уточнения характера наследования псориаза и ССЗ; роли триггерных факторов в запуске СВР, участвующих как в формировании псориатического процесса, так и при развитии процессов атерогенеза; их корреляционной взаимосвязи с активностью гуморальных факторов приобретенного иммунитета, тяжестью псориатического процесса, коморбидными заболеваниями сердечно-сосудистой системы.