Воспроизведенные ациклические синтетические нуклеозиды в этиотропной терапии рецидивов простого герпеса

Этиотропная терапия простого герпеса (ПГ) является общепризнанным подходом к лечению острых проявлений вирусной инфекции и профилактике ее обострений, входя во все международные стандарты и рекомендации. Основанием для этого служат многочисленные многоцентровые плацебо-контролируемые рандомизированные исследования, а также многолетний положительный опыт применения противовирусных средств при лечении пациентов с различными формами ПГ. Современные этиотропные противогерпетические препараты (ацикловир, валацикловир, фамцикловир) по уровню доказательности относятся к группе А [1, 2].

История этиотропной терапии насчитывает более полувека. Так, первые средства, этиотропные к вирусу ПГ (ВПГ), открыты в 50-х годах, а применяться в клинике стали в начале 60-х годов прошлого века. Однако уже в 80-х годах разработка новых противовирусных препаратов значительно ускорилась, так как к этому времени были определены основные мишени для их возможного фармакологического действия. К числу таких мишеней относятся следующие инфекционные механизмы: проникновение вируса в клетку-хозяина, репликация генома ВПГ, синтез и транскрипция вирусной ДНК, а также «сборка» зрелого возбудителя. Первыми этиотропными химиопрепаратами, предложенными для лечения ПГ, были идоксиуридин (или йоддезокси­уридин) и трифтортимидин. Однако из-за высокой токсичности они не нашли применения в клинической практике. В конце 60-х годов был создан первый противогерпетический препарат для перорального применения - рибавирин (виразол). Надо отметить, что он также явился и первым синтетическим ациклическим аналогом естественных нуклеозидов. Среди отечественных химиопрепаратов, которые в разные годы были созданы и применялись в клинической практике при ПГ, были бонафтон, алпизарин и флакозид [3].

Однако только в 1974 г. появление первого современного аналога ациклических естественных нуклеозидов - ацикловира - позволило сделать значительный шаг вперед в этиотропной терапии герпетической инфекции. Механизм противогерпетического действия ациклических нуклеозидов, по сравнению с другими противовирусными препаратами, во многом уникален. Если опустить фармакологические тонкости, то он базируется на следующем. Во-первых, ациклические нуклеозиды комплементарны исключительно ферментам ВПГ, что обусловливает их высочайшую избирательность по отношению к вирусу без вмешательства в биохимические процессы свободных от него клеток организма. Во-вторых, герпесвирусная тимидинкиназа (гуанилаткиназа) связывается с химиопрепаратами в тысячу раз быстрее, чем клеточная - это обеспечивает накопление действующего вещества исключительно в инфицированных клетках и объясняет отсутствие мутагенных, тератогенных или цитотоксических свойств, даже при их длительном приеме. В-третьих, ДНК-полимераза герпесвирусов всегда ошибочно включает фосфорилированные ациклические нуклеозиды в концевые участки синтезируемых новых вирусных ДНК вместо естественного дезоксигуанозинтрифосфата, в результате чего нарушается репликация возбудителя.

Следующим шагом, позволившим повысить эффективность этиотропной терапии и ее комплаентность, стал синтез двух предшественников ациклических синтетических нуклеозидов - валацикловира (L-валиновый эфир ацикловира) и фамцикловира (пероральная форма препарата-предшественника пенцикловира).

Препарат валацикловир по сравнению с ацикловиром имеет более высокую биодоступность (54%) и длительность полувыведения (10-20 ч). Это в свою очередь позволяет снизить кратность приема препарата до 2 раз в сутки, что значительно удобней для пациентов.

В период действия патента единственный препарат валацикловира выпускался под торговой маркой валтрекс. Его эффективность, высокий профиль безопасности и удобство применения неоднократно показаны в многочисленных исследованиях [4-6]. Именно эти исследования позволили валацикловиру занять достойное место в терапии и профилактике герпесвирусных инфекций.

В настоящее время в связи с окончанием действия патента на рынке появляются новые препараты валацикловира, требующие оценки с позиции их эффективности и безопасности. Одним из таких препаратов является валацикловир компании «Актавис», который с успехом применяется уже в 27 странах мира. В России препарат выпускается под торговым наименованием Валвир. Препарат Валвир (валацикловир компании «Актавис») - европейский аналог валацикловира, которому Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) присвоило код терапевтической эквивалентности АВ. Препарат, имеющий пленочное покрытие, содержит в качестве активного вещества 611,70 мг валацикловира гидрохлорида гидрата, соответствующего 500 мг валацикловира, а также вспомогательные вещества. Показания к назначению Валвира, схемы и дозы идентичны таковым у валтрекса.

Для оценки эффективности и безопасности препарата Валвир нами проведено его изучение при купировании рецидивов ПГ. Под наблюдением находились 30 пациентов, из них 19 женщин и 11 мужчин в возрасте от 25 до 46 лет. У всех пациентов отмечалось тяжелое течение герпетической инфекции с частотой рецидивов не менее 6-8 раз в год. По локализации высыпаний ПГ у 21 из них была генитальная форма инфекции, у 6 - глютеальная и у 3 - лабиальная. Все пациенты ранее, иногда неоднократно, получали лечение ациклическими синтетическими нуклеозидами, в том числе и валацикловиром, что позволяло ретроспективно оценить сравнительный клинический эффект и безопасность терапии. Диагноз ПГ ставился на основании типичной дерматологической картины. У всех пациентов обострение начиналось с появления предвестников различной степени выраженности. Симптомы инициальных проявлений рецидива носили разно­образный характер, но в основном проявлялись в виде ограниченного зуда.

Для получения наиболее объективных результатов по эффективности и безопасности препарата Валвир было предусмотрено его назначение на стадии предвестников. Для этого на амбулаторном приеме пациентам с частыми рецидивами ПГ предлагалось при появлении первых признаков предвестников нового обострения начать лечение ациклическим нуклеозидом. В случае согласия пациента препарат Валвир выдавался на руки с подробной инструкцией по способу его применения. Схема и дозы были обычными - по 500 мг (1 таблетка) 2 раза в сутки в течение 5 дней. Также пациенту выдавался дневник наблюдения, в котором он должен был отмечать наличие симптоматики, ее выраженность, а также фиксировать динамику развития герпесвирусного процесса. Выраженность симптоматики оценивалась в баллах (от 0 до 3). В качестве симптомов фиксировались типичные предвестники рецидива ПГ: гиперемия, отечность, пузырьки, корочки и местные субъективные ощущения.

В дневнике наблюдения пациент также отмечал переносимость лечения, фиксируя в нем любые побочные действия терапии в случае их возникновения. В случае рецидива пациенты сообщали о нем по телефону, а после окончания курса лечения им назначали визит. На визите мы вместе с пациентами подробно анализировали дневник наблюдений, уточняли детали и еще раз фиксировали их внимание на возможных побочных или нежелательных эффектах лечения. Также мы просили пациентов дополнительно оценить комплаентность терапии. С этой целью пациенты отвечали на вопросы, которые позволяли оценить удовлетворенность и удобство проведенного лечения. Ответы на каждый из вопросов был градуирован в баллах (от 1 до 5). Более высокая оценка соответствовала большей удовлетворенности пациента.

Данные проведенного наблюдательного несравнительного исследования показали, что во всех случаях, когда прием препарата, согласно своему механизму действия, начинался на стадии предвестников, герпесвирусный процесс прерывался и клинические проявления не развивались. Оценка динамики клинических симптомов в баллах показывала, что через 12 ч после первого приема валацикловира интенсивность субъективной симптоматики, присущей явлениям предвестников, снижалась у 36% пациентов до 1 балла, у 64% - до 2 баллов. До начала лечения у всех больных выраженность различного рода местных реакций оценивалась в 3 балла. На 2-й день терапии у 8 (26,6%) пациентов сохранялись слабо выраженные субъективные явления, а также развивалась небольшая гиперемия. Однако все эти проявления полностью исчезали к 3-му дню лечения. Формирование патогномоничной для ПГ стадии пузырьков не было ни в одном из случаев. Данные клинических результатов исследования представлены на рис. 1.

При анализе комплаентности терапии, который базировался на оценке ответов на вопросы пациентов, было отмечено, что все больные удовлетворены результатами лечения. Это было связано с тем, что пациенты впервые были правильно ориентированы на своевременное начало приема противовирусного препарата. Ранее они начинали лечение при уже сформировавшихся пузырьках. Также все пациенты отметили значительное повышение качества жизни, так как быстрое купирование процесса на ранних стадиях обострения не нарушало их нормальной жизнедеятельности. Интересные данные были получены при оценке удобства терапии. Около половины пациентов высоко оценили этот пункт, вторая же половина высказывалась в пользу сокращения кратности приема препарата, так как 2-кратный прием был им не совсем удобен. Благодаря полученному эффекту от проведенного лечения все пациенты отметили положительную настроенность на лечение в дальнейшем. Более того, часть больных выразили готовность к пролонгированному приему препарата. Данные по изучению комплаентности терапии представлены на рис. 2.

В результате проведенного исследования было доказано, что препарат Валвир является высокоэффективным средством для купирования рецидивов ПГ и имеет хороший профиль безопасности.

При начале приема Валвира на стадии предвестников он быстро купирует клинические проявления инфекции, что говорит об остановке репликации ВПГ и препятствию в большинстве случаев развития герпетических высыпаний. По оценке пациентов, препарат Валвир значительно повышает качество жизни за счет быстрого прекращения развития герпесвирусного процесса, что дает возможность больным спокойно жить со своим заболеванием и не испытывать от него физического и морального дискомфорта.