Пигментация (лат. pigmentum — краска) является результатом окрашивания тканей, обусловленного наличием в них особых веществ — пигментов: меланина (коричневый), окисленного и восстановленного гемоглобина (красный), каротина (желтый). Изменения цвета кожи в случае, когда имеется контраст с основным, называют гиперпигментацией. В зависимости от характера пигмента различают меланиновые гиперпигментации (отложение меланина), реже встречаются каротинодермии и желтухи, наблюдаемые при избытке каротина и желчных пигментов в коже, а также гиперпигментации, обусловленные попаданием в кожу чужеродных красящих веществ (татуировки, аргироз) [1]. Достаточно распространенный симптом васкулитов, венозной недостаточности, травм — гемосидериновые гиперпигментации, при которых гемоглобиновые пигменты откладываются в коже. Разновидностью гемосидероза с потемнением кожи являются гемохроматозы, наблюдаемые в связи с массивным распадом эритроцитов при малярии, болезни Банти.

Однако именно меланиновые гиперпигментации остаются самыми распространенными, а в ряде случаев, являясь косметическим дефектом, в значительной степени снижают качество жизни пациентов. Меланин представляет собой связанный с белком полимер, образующийся при окислении тирозина в меланоцитах, специализированных шиловидных клетках-рецепторах (эпидермоцитах). Меланоциты имеют эктомезенхимное происхождение и проходят четыре стадии дифференцировки. В последней дендрической стадии меланоцит занимает свое место в эпидермисе и формирует отростки. Окончательная дифференцировка меланоцитов происходит уже под влиянием тканевого окружения и меланотропного гормона гипофиза [2].

Первые меланоциты в эпидермисе человека появляются на 2-м месяце эмбриогенеза, а в дерме — на 2 нед раньше. Локализующиеся преимущественно в эпидермисе на границе с дермой, меланоциты функционально связаны с кератиноцитами и составляют эпидермально-меланиновую единицу, обеспечивающую направленный транспорт специализированных тирозиназосодержащих меланинпродуцирующих органелл (меланосом) к кератиноцитам. Биологический процесс образования и секреции, обусловливающий меланиновую пигментацию, проходит несколько стадий: образование меланосом, меланизация меланосом, передача меланина от меланоцитов к кератиноцитам, частичное или полное разрушение меланосом [3, 4]. Ведущая роль в механизме образования меланина принадлежит тирозиназе (медьсодержащей аэробной оксидазе), которая активирует процесс гидроксилирования предшественника меланина тирозина в дигидроксифенилаланин и дофахинон. Выявлен ряд новых факторов, способных усиливать или блокировать синтез меланина уже после действия тирозиназы [3, 4]. В связи с этим на основании современных воззрений нарушение пигментации связывают не только с образованием меланосом, их меланизацией и секрецией, но и с непостоянной агрегацией и разрушением меланосом во время их перехода в кератиноциты. Регуляция меланогенеза и меланиновой пигментации детерминируется генами, гормонами и ультрафиолетовыми лучами, причем эти факторы могут сочетаться [5]. Кроме того, отчетливое влияние на эти процессы могут оказывать специфические халоны и гликопептиды по принципу отрицательной обратной связи в регуляции митотической активности меланоцитов и кератиноцитов [1, 4].

В тканях меланин может встречаться в разных дисперсных состояниях: в виде зерен (гранул) или диффузно расположенного пигмента в протоплазме клеток. По структуре различают высокомолекулярный водонерастворимый пигмент коричневого и черного цвета — эумеланин и желто-коричневый — феомеланин, который находится лишь в волосах и окрашивает их в рыжий цвет. В норме цвет кожи детерминирован генетическими или конституциональными факторами и может изменяться под действием эндо- или экзофакторов. В связи с этим различают два типа пигментации: конституциональный и факультативный [6]. Конституциональный тип — наследственный (расовый, семейный) является необратимым. Образование пигментации по факультативному типу зависит от многих внешних и внутренних факторов. В ряде случаев образование пигмента по факультативному типу является обратимым.

Единой классификации гиперпигментации не существует, принято выделять разные виды в зависимости от механизма нарушения меланообразования, глубины локализации процесса, площади распространенности, механизмов развития и триггерных факторов. Так, по механизму избыточного образования меланина выделяют меланоцитарный тип, обусловленный увеличением числа меланоцитов и меланиновый тип, возникающий при избыточной продукции меланина меланоцитами [2, 5, 7]. Оба типа могут быть конституциональными или факультативными.

В зависимости от глубины отложения пигмента гиперпигментации подразделяются на эпидермальные, дающие коричневую окраску, и дермальные, обусловливающие серую окраску [4, 6]. Коричневый гипермеланоз, например при меланодерме, связан с повышением содержания меланина в эпидермисе в результате усиления активности или увеличения количества секреторных меланоцитов, или размеров самих меланосом. Синевато-серый гипермеланоз, например при церулодерме, визуально похож на ложный татуировочный меланин и обусловлен отложением меланина в эктопических дермальных меланоцитах или дермальных макрофагах, которые в результате эффекта Тиндаля придают коже характерный серый или серовато-голубой цвет [7].

Классификация гиперпигментации по площади предполагает разделение на генерализованную диффузную, генерализованную пятнистую и ограниченную.

Генерализованные гиперпигментации чаще обусловлены эндогенными причинами и являются следствием эндокринопатий — дисфункции надпочечников, щитовидной и половых желез, гипофиза, некоторых хронических заболеваний (системная поздняя порфирия, системная склеродермия, малярия, туберкулез), интоксикаций (токсическая меланодермия Габермана—Гоффмана, аргироз), витаминного дисбаланса (дефицит витаминов РР, С) [4, 8, 9]. Генерализованная пятнистая гиперпигментация, как правило, является результатом воздействий лучевых или химических (мышьяк, смолы, смазочные масла, нефть) факторов [8, 9]. Однако именно ограниченная гиперпигментация чаще всего является поводом для обращения к дерматологам и косметологам.

Ограниченные гиперпигментации (невусы, эфелиды, хлоазма, лентиго, пойкилодермия Сиватта), гиперпигментации в местах воздействия внешних агентов, пигментация лба, дерматоз пигментный Брока возникают первично без предшествующих кожных изменений, или вторично, завершая эволюцию элементов сыпи при разных дерматозах (пузырные дерматозы, пиодермии, экзема, атопический дерматит, склеродермия, сифилис) [2, 5]. При ряде кожных заболеваний гиперпигментация может быть одним из симптомов, появляясь первично или вторично, мастоцитоза, токсидермии, красного плоского лишая, болезни Реклингаузена, лепры, пигментной ксеродермы, черного акантоза и некоторых опухолей [2, 4, 6]. Если в отношении невусов и синильного лентигиноза в связи с возможной злокачественной трансформацией определяющей является наблюдательная тактика ведения пациентов, то в отношении остальных ограниченных гиперпигментаций терапевтические мероприятия направлены на устранение избыточного отложения меланина и профилактику образования новых очагов.

В зависимости от происхождения пигментные пятна по-разному поддаются лечению. В случае установленного причинного фактора возникновения гиперпигментации приоритетными являются лечение основного заболевания и симптоматическая наружная коррекция [6, 9, 10]. Традиционно назначают общую терапию в виде инъекций витаминов группы В (B1, B6, B12), перорально метилурацил, аскорбиновую, пара-аминобензойную и пантотеновую кислоты, препараты цинка, меди и железа [9].

Наружная коррекция гиперпигментации включает следующие основные моменты - уменьшение выработки пигмента меланина, отбеливание и отшелушивание рогового слоя кожи. Для осветления пигментированных участков используют депигментанты — средства, которые усиливают отшелушивание эпителия, блокируют синтез пигмента, снижая и подавляя скорость выработки тирозиназы [11, 12]. В лечебных средствах против пигментных пятен используют гидрохинон (производное фенола). Однако он обладает токсичностью и повреждает меланоциты. Гидрохинон подавляет активность тирозиназы в концентрации 2%. Растительный аналог гидрохинона фитогидрохинон (арбутин) чаще используют при лечении пигментных пятен, так как он не токсичен. Ввиду того, что фитогидрохинон (арбутин) находится в связанной форме с сахарами, он оказывает более мягкое действие. Отбеливающий эффект дают препараты, в состав которых входит койевая кислота, которая отбеливает, стимулируя шелушение, и непосредственно влияет на синтез меланина [5, 12].

Отшелушивание кожи способствует удалению меланина из эпидермиса, что приводит к осветлению пигментных пятен. В настоящее время в состав косметических средств для отшелушивания кожи чаще всего вводят α-гидроксикислоты (АНА), такие как гликолевая, молочная и лимонная, а также азелоиновая и ретиноевая кислоты. В косметологии применяется пилинг с гликолевой кислотой, который является более щадящим по сравнению с механическим [5, 8]. В ряде случаев проводятся процедуры криоаппликаций, дермабразии, броссаж, лазерный пилинг [13—15].

В клинических условиях под нашим наблюдением находились 28 пациентов (21 женщина, 75%; 7 мужчин, 25%) в возрасте 18—54 лет (средний возраст 31,6±3,7 года) с очагами гиперпигментации (мелазма). Процесс преимущественно локализовался на коже лица, в области декольте и тыльной поверхности кистей (20 пациентов, 71,4%), у 8 (28,6%) — на коже туловища или конечностей. У 10 (35,7%) пациентов отмечалась взаимосвязь образования гиперпигментации с ультрафиолетовым облучением (солнечная инсоляция, посещение соляриев) — солнечное лентиго, у 8 (28,6%) появление гиперпигментации было связано с разрешением воспалительного кожного процесса (красный плоский лишай, атопический дерматит, токсидермия) — поствоспалительная гиперпигментация. В 7 (25%) случаях причиной образования гиперпигментации были лазерные воздействия (шлифовка, фракционное лазерное омоложение кожи, удаление сосудистых или пигментных элементов) с последующим применением неадекватной фотозащиты (нерегулярное использование фотозащитных средств, низкая степень фотозащитных средств — SPF менее 20). Три (10,7%) пациента образование гиперпигментации связывали с наружным применением косметологических средств (кортикостероиды, ретиноиды).

У всех пациентов отмечалось очаговое отложение меланина в поверхностных эпидермальных слоях кожи, что подтверждалось результатами дерматоскопического исследования (дерматоскоп Heine Delta 20; диффузное равномерное распределение пигмента в очагах) и исследования под лампой Вуда (при свечении цвет в очагах становится более выраженным). Критериями включения стали наличие участков эпидермальной гиперпигментации кожи, обусловленной ультрафиолетовым излучением, лазерным воздействием или применением наружных препаратов; поствоспалительная гиперпигментация; фенотип кожи II, III или IV (в соответствии с классификацией Фицпатрика); добровольное информированное согласие.

Цель исследования — оценка эффективности и безопасности применения топического средства Меланатив.

Всем пациентам в качестве наружного лечения назначали оригинальный комбинированный препарат Меланатив («Гленмарк Фармасьютикалз»), содержащий α-арбутин, гликолевую кислоту и дипальмитат койевой кислоты. α-Арбутин — ингибитор фермента тирозиназы, обладает ярко выраженным осветляющим действием. Арбутин уменьшает синтез меланина посредством ингибирования энзимного окисления тирозиназы. Уникальный компонент, произведенный путем биосинтеза, не оказывает токсического воздействия на меланоциты и другие клетки кожи. В настоящее время арбутрин является наиболее эффективным и безопасным средством для осветления кожи.

В состав Меланатива входит и другой ингибитор тирозиназы — койевая кислота, которая также эффективно отбеливает кожу за счет воздействия на патогенетические механизмы образования пигментных пятен и щадящего отшелушивания верхних слоев эпидермиса. Койевая кислота не токсична, не повреждает клетки кожи, воздействуя исключительно на меланоциты. Поскольку койевая кислота нестабильна и способна окисляться при контакте с воздухом, чтобы преодолеть эти недостатки используют производную — ее дипальмитат. Он растворим в жирах, устойчив к нагреванию и свету, изменению рН, эффективен в сочетании с другими осветляющими средствами.

Третий компонент препарата Меланатив — гликолевая кислота. Имея самую маленькую из AHA молекулярную массу, она обладает наилучшей проникающей способностью. В небольших концентрациях гликолевая кислота ослабляет сцепление корнеоцитов в нижней части рогового слоя, ускоряя тем самым обновление эпидермиса. Кроме отшелушивающего действия, гликоевая кислота стимулирует синтез коллагеновых волокон и межклеточного вещества. Механизм этого действия до конца не ясен. Возможно, он связан со стимуляцией фибробластов за счет травматизации кожи [16]. В результате действия гликолевой кислоты роговой слой становится тоньше, а дерма утолщается. В некоторых исследованиях указано ее антиоксидантное и противовоспалительное действие [17]. За счет сочетания отшелушивающего и пролиферативного эффекта гликолевая кислота способствует выравниванию текстуры и цвета кожи [18].

Мировой опыт свидетельствует о том, что для достижения выраженного и стабильного результата необходимо воздействовать на все звенья патогенеза патологического процесса. Сочетание в одном препарате нескольких ингредиентов с однонаправленным действием позволяет снизить концентрацию агрессивных компонентов и ведет к усилению желаемого результата и уменьшению побочных эффектов (см. рисунок).

Контроль эффективности применения наружного средства Меланатив проводили через 4 нед (2-й визит) и 10 нед (3-й визит) после начала использования препарата. Уже во время 2-го визита у 57,1% пациентов отмечено улучшение состояния, с точки зрения выраженности пигментации, у 75% пациентов также наблюдалось визуальное улучшение качественных характеристик кожи (текстуры, увлажненности, микрорельефа). Через 1 мес применения крема Меланатив полное исчезновение или значительное уменьшение пигментации отмечалось в 92,9% случаев (табл. 1).

Побочные эффекты в виде эритемы и чувства жжения, возникающие непосредственно после нанесения крема, отмечались у 2 (7%) пациентов. Данные явления носили проходящий характер и не требовали дополнительной коррекции.

Общую терапевтическую эффективность топического средства Меланатив в восстановительной коррекции очаговых эпидермальных гиперпигментаций кожи оценивали по числу пациентов, достигших клинического выздоровления (уменьшение выраженности клинического признака на 95% и более), значительного (уменьшение выраженности клинического признака на 70—95% от исходного уровня) или умеренного улучшения (уменьшение выраженности клинического признака на 50—75% от исходного уровня), а также отсутствия ожидаемого эффекта (уменьшение выраженности клинического признака менее чем на 50% от исходного уровня). При статистической обработке данных использовали метод ранжирования: отличный результат — 3 балла, хороший — 2 балла, удовлетворительный — 1 балл, неудовлетворительный — 0 баллов. Как отличный и хороший результат лечения оценили 92,9% пациентов, при этом средний балл эффективности составил 2,62±0,12 (табл. 2).

Поскольку очаги пигментации, особенно локализующиеся на открытых участках кожи, в значительной степени снижают качество жизни, была проведена оценка психосоматического статуса пациентов до и после лечения на основании динамики дерматологического индекса качества жизни (ДИКЖ). До лечения показатель ДИКЖ составил в среднем 10,5±1,8 балла, причем более высокие значения (14,5±1,5 балла) отмечались у пациентов с локализацией процесса на коже лица, что свидетельствует о выраженном неблагоприятном влиянии данного косметического дефекта на качество жизни пациентов. После применения крема Меланатив ДИКЖ в среднем улучшился на 79% и составил — 2,3±0,54 балла. Таким образом, по оценке пациентов эффективности и комфортности лечения, использование топического средства Меланатив является высокоэффективным и безопасным методом эстетической коррекции эпидермальной гиперпигментации.

Крем Меланатив является эффективным препаратом для коррекции ограниченной эпидермальной гиперпигментации, что проявляется в полном исчезновении или значительном уменьшении пигментации и улучшением текстуры кожи. Препарат обладает хорошей комплаентностью (применяется 1 раз в сутки) и высокой безопасностью, что подтверждается незначительной долей (7%) побочных эффектов и возможностью применения даже в солнечное время года (отсутствие фототоксичности).