В настоящее время распространяется устойчивость микотической инфекции к лекарственным средствам [1—15]. Под устойчивостью к противогрибковому препарату принято понимать неспособность антимикотика эффективно останавливать рост грибов определенного штамма. Показателем устойчивости является повышенная минимальная подавляющая концентрация (МПК) для данного штамма. При определении устойчивости доказательными являются только те повышенные результаты определения МПК, которые сочетаются с отсутствием эффекта от лечения. Рассматривают как исходную устойчивость, существующую с начала воздействия препарата, так и приобретенную, развившуюся во время лечения [9—12].

Исходная устойчивость является либо видовой характеристикой, либо встречается у части штаммов вида, остальные штаммы которого чувствительны к препарату. Известна устойчивость дерматофитов к амфотерицину, азолам. Наиболее частыми причинами исходной устойчивости являются отсутствие взаимодействия препарата с мишенью и выживание гриба под действием препарата.

Приобретенная устойчивость развивается во время терапии у штаммов, изначально чувствительных к применяемому препарату. Причиной приобретенной устойчивости являются мутации грибов, приводящие к появлению и отбору штаммов с необычайно высокой МПК.

Устойчивость к противогрибковым препаратам может проявляться на различных уровнях. Разные виды одного рода и штаммы одного вида неодинаково чувствительны к каждому из антимикотиков. На родовом уровне развитие устойчивости заключается в селекции более резистентного вида при одновременной инфекции или колонизации сразу несколькими видами. За счет выраженной изменчивости часть возбудителей способна к существенной смене фенотипа клеток и колоний [9].

Одна из проблем в развитии резистентности заключается в том, что последняя может развиваться сразу к нескольким противогрибковым соединениям — так называемая перекрестная резистентность. Например, выделены штаммы гриба рода Candida с перекрестной резистентностью к миконазолу, клотримазолу, тиоконазолу и флуконазолу. Получены штаммы гриба рода Candida с перекрестной резистентностью к миконазолу, флуконазолу, итраконазолу и кетоконазолу [9—11, 14]. Выделены штаммы гриба рода Candida с перекрестной резистентностью к равуконазолу и флуконазолу [12].

Определенную роль в формировании устойчивости играют нарушения доставки и выведения препарата из клетки. Результаты современных исследований доказывают корреляцию повышенной экспрессии генов, кодирующих молекулы белков-переносчиков, с развитием устойчивости к противогрибковым препаратам. По данным исследований, активность переносчиков коррелирует с перекрестной устойчивостью к разным азолам, а также аллиламинам и морфолинам.

Введено новое понятие «релевантный риск резистентности»; так, грибы рода Candida, резистентные к клотримазолу, имеют релевантный риск резистентности к флуконазолу 8,9 и 10 к итраконазолу (p<0,001).

Одним из механизмов устойчивости является изменение мишени ферментов — биосинтетической цепи эргостерина. Мутации генов, кодирующих ферменты-мишени, могут обусловливать исчезновение этих ферментов и их функций. Изучены мутации, приводящие к смене конформации ланостериндеметилазы — фермента-мишени для азольных препаратов. Они приводят к смене конформации активного центра ферментов-мишеней, препятствуют их распознаванию и связи с противогрибковыми препаратами.

Неблагоприятные метаболические последствия, обусловленные действием антимикотика, запускают такой адаптационный механизм, как повышенное образование фермента-мишени. Причиной этого могут служить повышенная экспрессия и амплификация соответствующих генов. Другим адаптационным механизмом являются мутации генов и изменения ферментов эргостериновой цепи, не служащих мишенями для препаратов-ингибиторов [11]. Токсическое действие промежуточных продуктов эргостерина может зависеть от работы следующих после нарушенного звеньев цепи, в частности, от конечных звеньев. Мутации генов ERG2 и ERG3 сопровождаются развитием устойчивости.

Таким образом, основные механизмы развития противогрибковой резистентности следующие:

1) мутировавшие грибковые клетки вырабатывают ферменты, блокирующие транспортные системы, доставляющие лекарственное вещество в клетку;

2) появляются грибковые клетки с большим количеством «насосов» (помп), которые выбрасывают лекарственное вещество из клетки;

3) мутировавшие штаммы с большей скоростью производят субстрат, на который действует антимикотик. Например, удвоение гена, ответственного за синтез скваленэпоксидазы, приводит к резистентности к тербинафину;

4) меняется структура целевого фермента, на который действует антимикотик, и он не соединяется с лекарственным веществом (резистентность к Candida krusei);

5) грибковые клетки имеют (или вырабатывают) альтернативный ферментный путь, компенсирующий функцию утраченного фермента [9—12, 14].

В исследованиях in vitro было показано, что существует синергизм между некоторыми антимикотическими препаратами, позволяющий преодолеть проблему перекрестной резистентности.

Исследователи Ferrer Group Research Centre (Испания) разработали вещество, содержащее в одной молекуле 1-(2-арил-2-замещенную-этил) азоловую группу и бензотиофеновую группу. Бензотиофеновая группа химически похожа на триптофан, она встраивается в мембрану гриба вместо молекул триптофана, повышает ее проницаемость и перфорирует ее, за счет чего оказывается фунгицидное действие. Бензотиофен является высоколипофильным фрагментом, что значительно повышает проникновение препарата в кожу и ее придатки и придает новые свойства всему соединению. Более тонкие механизмы действия бензотиофена еще изучены недостаточно, однако показано, что использование двойной молекулы сертаконазола во многих случаях позволяет преодолеть проблему перекрестной резистентности [7].

На основе этого вещества был создан сертаконазол (торговое название залаин) — первый в мире двойной противогрибковый препарат — производное бензотиофена и имидазола, оказывающий как фунгистатическое, так и фунгицидное действие при применении в терапевтических дозах. Залаин обладает двойным механизмом действия, что обусловлено наличием в его структуре как традиционного имидазолового кольца, так и принципиально нового соединения — бензотиофена. Азоловая структура препятствует синтезу эргостерина — одного из основных компонентов мембраны грибковой клетки (фунгистатическое действие), а бензотиофен провоцирует разрыв плазматической мембраны грибковой клетки, что приводит к ее гибели (фунгицидное действие). Благодаря высокой липофильности бензотиофен глубоко проникает в кожу. Показано также, что сертаконазол блокирует диморфную трансформацию грибов. Сертаконазол обладает широким спектром действия. Препарат активен в отношении дрожжевых грибов (Candida albicans, С. tropicalis, С. pseudo-tropicalis, С. krusei, С. parapsilosis, С. neoformans), дерматофитов (Trichophyton, Microsporum и Epidermophyton, Torulopsis, Trichosporon и Malassezia), филаментных грибов-оппортунистов (Scopulariopsis, Altermania, Acremonium, Aspergillus и Fusarium), грамположительных (стафилококки и стрептококки, L. monocytogenes) и грамотрицательных микроорганизмов (E. faecium, E. faecalis, Corynebacterium spp., Bacteroides spp., P. acnes), представителей рода Trichomonas. Залаин высокоактивен в отношении штаммов С. albicans серотипов А и В (средняя МИК 0,21 и 0,65 мкг/мл через 24 и 48 ч соответственно), а также в отношении умеренно чувствительных и резистентных к производным имидазола штаммов.

Выраженное фунгицидное действие обеспечивает минимальный риск развития рецидивов. Высокая липофильность препарата усиливает местное противогрибковое действие за счет повышения проникновения в кожу и ее придатки. Сертаконазол длительно сохраняет активность. Препарат оказывает противовоспалительное действие.

Сертаконазол не вызывает реакций фотосенсибилизации, не оказывает системного действия, его можно применять длительно без отрицательных последствий для организма [7]. Показана эффективность препарата при типичной форме поверхностной микроспории гладкой кожи [1, 7].

Ранее были получены данные о противовоспалительном и антибактериальном действии сертаконазола [6—8, 15]. В связи с этим наряду с типичными формами микроспории гладкой кожи нам представилось перспективным применение препарата у детей с инфильтративно-нагноительными очагами, у больных атопическим дерматитом, а также в случаях, когда первоначально ошибочно был поставлен диагноз аллергического дерматита и назначены топические глюкокортикостероиды, что способствовало прогрессированию экссудативных явлений.

Целью настоящего исследования явилось изучение действия препарата залаин при различных формах микроспории гладкой кожи. Под нашим наблюдением находились 32 пациента в возрасте от 12 до 22 лет, в том числе 21 женщина, 11 мужчин, страдавших микроспорией гладкой кожи.

Типичное поражение гладкой кожи диагностировано у 18 пациентов и характеризовалось эритематозно-сквамозными высыпаниями правильно округлой и овальной форм с четкими границами. Центр очагов был несколько менее гиперемирован, что предопределяло характерную для трихомикозов кольцевидную форму. Ирисоподобные формы вписанных друг в друга окружностей нередко наблюдаются по мере прогрессирования микотической инфекции.

После ошибочного назначения наружных глюкокортикоидных средств микроспория была диагностирована у 5 пациентов. Очаги поражения в этой группе приобретали более яркую окраску и за счет выраженной экссудации возвышались над уровнем кожи.

У 5 пациентов констатирован атопический дерматит. У них края очагов поражения были валикообразно приподняты, иногда содержали отечные папулы, были выражены явления экссудации.

У 4 пациентов диагностирована инфильтративно-нагноительная форма заболевания. Очаги поражения при этой форме были инфильтрированы, с элементами папуло-везикул, пустул, серозно-гнойных корок.

Во всех случаях диагноз был подтвержден микроскопически и с помощью лампы Вуда.

Крем залаин наносили на пораженные участки кожи равномерным тонким слоем 2 раза в день с захватом примерно 1 см поверхности здоровой кожи. Продолжительность лечения предопределена формой заболевания. При типичных поражениях гладкой кожи препарат назначают в течение 4 нед. При других формах заболевания продолжительность курса была увеличена до 5—7 нед.

К 10-му дню применения комплексной терапии наблюдались разрешение пустулезных элементов, выраженное уменьшение инфильтрации, отсутствие гиперемии, зуда, отечности очагов поражения, эпителизация ранее эрозированных участков кожи. После терапии клинико-этиологическое излечение достигалось во всех случаях. При последующем наблюдении подтвержден стойкий терапевтический эффект.

Курс лечения составил 28,5±0,5 дня: полное разрешение субъективных ощущений отмечено на 10—12-й день терапии, полное разрешение клинических симптомов — на 14—28-й. У всех больных выздоровление подтверждено микроскопически и отсутствием свечения при обследовании с помощью лампы Вуда. Терапевтический эффект сохранялся в течение 3 мес последующих наблюдений.

Все больные переносили лечение хорошо, побочных реакций и нежелательных эффектов ни в одном случае отмечено не было.

Наши исследования подтвердили, что применение сертаконазола является одним из возможных решений проблемы резистентности к противогрибковым средствам. Наличие в структуре препарата как традиционного имидазолового кольца, так и принципиально нового соединения — бензотиофена — предопределяет высокий терапевтический эффект при различных формах микроспории гладкой кожи.

Полученные результаты позволяют рекомендовать применение крема залаин в практике дерматовенеролога.