Введение

Поверхностные микозы кожи — наиболее распространенные грибковые заболевания человека, которые поражают более 20—25% общей популяции [1, 2]. Наиболее частыми возбудителями данной патологии являются дерматофиты [3]. Дерматофитии (дерматомикозы) следует дифференцировать от грибковых заболеваний кожи и воспалительных дерматозов [4, 5]. Дерматофиты — мицелиальные кератинофильные грибы, которые способны существовать и паразитировать в различных средах (в почве, на коже человека и животных). В зависимости от экологической ниши обитания их подразделяют на антропофильные, зоофильные и геофильные, при этом все дерматофиты способны поражать кожу, ногти и волосы [6—8].

Дерматофитии, чаще вызванные антропофильными грибами, отличаются упорным хроническом течением, для их полного излечения обычно требуется не менее 2—4 нед. В случаях дерматофитий, протекающих с поражением ногтей, или изолированного онихомикоза антифунгальная терапия может продолжаться до 6 мес и более [9]. В настоящее время наибольшую сложность в достижении полного выздоровления представляют участившиеся случаи распространенных форм микозов кожи и ее придатков, вызванных резистентными штаммами комплекса Trichophyton mentagrophytes/T. interdigitale VII генотипа, которые еще называют T. indotineae [10, 11]. До недавнего времени считалось, что в Российской Федерации T. indotineae нет, однако в конце 2024 г. впервые были описаны 2 случая дерматофитий, вызванных мультирезистентными штаммами Trichophyton mentagrophytes/T. interdigitale VII генотипа [12].

Резистентность дерматофитов к антимикотическим препаратам имеет неуклонную тенденцию к росту, в том числе из-за увеличения количества случаев первичных и вторичных иммунодефицитов (включая ятрогенные), а также на фоне общего старения популяции [13]. Так, в одном из исследований [14], устойчивость дерматофитов к лекарственным препаратам отмечалась в 7 из 36 случаев, при этом изоляты проявляли устойчивость одновременно к одному или нескольким препаратам. В другой работе [15] сообщалось, что распространенность резистентности к азолам у дерматофитов достигает 19% в некоторых регионах мира. Авторы пришли к выводу, что широкое и зачастую бесконтрольное применение антимикотиков со схожими мишенями приводит к развитию множественной лекарственной устойчивости.

Основными механизмами лекарственной устойчивости у дерматофитов считаются повышенная экспрессия белков эффлюксного насоса и образование биопленки [16], модификация целевых ферментов, повышенная экспрессия генов, кодирующих транспортеры АТФ-связывающих кассет и белки, связанные с реакцией на стресс [13]. Однако сейчас эти данные относительно механизма резистентности к противогрибковым препаратам признаются неполными, поэтому необходимы дополнительные исследования для расширения знаний о природе механизмов рефрактерности у дерматофитов [17].

Таким образом, резистентность патогенных и условно-патогенных грибов, включая дерматофиты и недерматофиты (Candida spp., Malassezia spp.), и рациональный выбор препаратов, включая подбор топических комбинаций или молекул, сочетающих в себе противогрибковое, антибактериальное и/или противовоспалительные свойства для синергического действия, приобретают все большее значение для современного здравоохранения [18].

Представляем результаты успешного лечения поверхностных микозов кожи и ее придатков топическими антимикотиками у больных, проходивших лечение в СЗГМУ им. И.И. Мечникова.

Случай 1

Мужчина М., 67 лет, обратился с жалобами на появление зудящих красного цвета высыпаний на тыльной поверхности стоп. На момент обращения высыпания существовали около 1 мес. При опросе пациента установлено, что первый очаг поражения появился на тыльной поверхности левой стопы в виде красного пятна, которое через некоторое время стало увеличиваться по площади, центр его побледнел и появилось шелушение. Со слов пациента, через 2 нед появились новые очаги на тыльной поверхности обеих стоп. При первичном осмотре выявлены 3 очага поражения: 2 — на левой стопе и 1 — на правой. Высыпания четко очерчены, имели более ярко окрашенный эритематозный валикообразный край и бледно-розовый центр. Поверхность высыпаний неравномерно покрыта мелкими чешуйками (рис. 1, а, б). Помимо этого, выявлены изменения ногтей на I и V пальцах левой стопы. С дистально-латерального края ногти белого цвета, утолщены, подногтевой гиперкератоз. Площадь поражения не превышает 10%. После уточняющих вопросов, заданных пациенту, установлено, что изменения ногтей существуют у него более 10 лет, на которые он никогда не обращал внимания и считал, что это последствие давней травмы. Выяснено также, что пациент последние 2 года наблюдается по поводу инсулиннезависимого сахарного диабета у эндокринолога и получает терапию глибенкламидом по 5 мг 2 раза в сутки.

Рис. 1. Больной М., 67 лет.

а, б — микоз и онихомикоз стоп, вызванный Trichophyton rubrum; в, г — полное выздоровление после окончания терапии микоза стоп 0,25% кремом с аморолфином 1 раз в день в течение 4 нед и дистально-латерального онихомикоза стоп 5% лаком с аморолфином 1 раз в неделю в течение 3 мес.

На основании жалоб, анамнеза заболевания, клинических проявлений поставлен предварительный диагноз: дистально-латеральный онихомикоз I и V пальцев левой стопы, микоз стоп?

При прямой световой микроскопии с КОН в соскобе как ногтевых пластинок, так и кожных чешуек с тыльной поверхности стоп выявлена тканевая форма микромицета — ветвящийся мицелий. При культуральных исследованиях ногтей и кожных чешуек (посевах на картофельный агар) получен рост T. rubrum. Колонии T. rubrum сверху были белыми и пушистыми с красным ободком, а снизу — насыщенного красного цвета. При светлопольной микроскопии культур выявлены характерные для T. rubrum микроконидии грушевидной формы, что позволило подтвердить диагноз рубромикоза (синоним руброфития) стоп и дистально-латеральной формы онихомикоза стоп, обусловленного T. rubrum.

При назначении терапии было учтено то, что микоз кожи и ногтей носил ограниченный характер и был вызван дерматомицетом T. rubrum. Больному назначили терапию для ногтей лаком с 5% аморолфином (Офломил Лак) 1 раз в неделю сроком на 3—4 мес до полного отрастания здоровых ногтевых пластинок. Для лечения рубромикоза стоп назначили недавно прошедший клиническое исследование и зарегистрированный в Российской Федерации крем с 0,25% аморолфином (Офломил Дерма) 1 раз в сутки сроком на 4 нед [19]. После 4 нед применения крема Офломил Дерма процесс на коже полностью разрешился. Проведенное микроскопическое исследование не выявило элементов гриба в соскобе кожных чешуек. Лечение ногтей было продолжено до полного отрастания видимо здоровых ногтевых пластинок, так как их выздоровление зависело от скорости роста ногтей. Это произошло через 3 мес от начала лечения (рис. 1, в, г). Таким образом, произошло полное выздоровление больного (клиническое и микологическое), что подтверждено отрицательными результатами троекратного микроскопического исследования кожных чешуек и ногтевых пластинок.

Случай 2

Мужчина 37 лет при обращении за медицинской помощью предъявлял жалобы на появление зудящего красного пятна на внутренней поверхности левого бедра. Со слов больного установлено, что зуд, красное пятно размером до 1 см появились за 2 нед до его прихода в консультативно-диагностическое отделение микологической клиники СЗГМУ им. И.И. Мечникова. Постепенно размер пятна увеличивался, зуд усиливался. Самостоятельно пациент не лечился. Во время осмотра выявлено, что процесс носил ограниченный характер и был представлен единичным неравномерно окрашенным очагом с красным отечным краем и более светлым центром. Очаг поражения имел фестончатые границы и овальную форму. На его поверхности располагались чешуйки разного размера. Шелушение было более выражено по краю очага (рис. 2, а). При дерматоскопии края очага обнаружены мелкие, диаметром до 1 мм, пустулы (рис. 2, б). В результате проведенных микологических исследований кожных чешуек (прямая микроскопия с КОН, полимеразная цепная реакция (ДНК-секвенирование) и посев на среду Сабуро) установлено, что возбудителем заболевания является T. rubrum. Пациенту поставлен диагноз ограниченного микоза кожи (рубромикоза) и назначена терапия кремом с 2% сертаконазолом (Офломикол) с нанесением 2 раза в день в течение 4 нед. Через 4 нед процесс разрешился с образованием легкой поствоспалительной гиперпигментации (рис. 2, в). Выздоровление больного подтверждено отрицательным результатом микроскопии кожных чешуек с КОН.

Рис. 2. Больной 37 лет.

а — эритематозно-сквамозный очаг с интенсивно окрашенным валикообразным эритематозным краем, с фестончатыми очертаниями, кажущимся разрешением по центру и мелкопластинчатым шелушением — микоз кожи внутренней поверхности левого бедра, вызванный Trichophyton rubrum; б — дерматоскопия края очага: видны эритема и несколько пустул диаметром до 1 мм, в — разрешение рубромикоза с поствоспалительной гиперпигментацией после лечения кремом с 2% сертаконазолом 2 раза в сутки в течение 4 нед.

Случай 3

Больная К., 19 лет, обратилась с жалобами на появление распространенных желтовато-коричневатых пятен на коже шеи, груди и спины. В результате сбора анамнеза заболевания установлено, что высыпания появлялись в течение последних 3 мес: сначала на коже боковых поверхностей шеи, затем распространились на грудь и спину. Субъективно они пациентку никак не беспокоили, зуда не было. Пациентка самостоятельно пыталась лечиться, периодически (не чаще 1 раза в неделю) применяя шампунь с кетоконазолом. Пятна бледнели, но полностью не разрешались, а через некоторое время стали появляться новые высыпания. Из анамнеза жизни стало известно, что пациентка наблюдается у ревматологов по поводу системной красной волчанки и длительное время (более 1,5 лет) принимает гидроксихлорохин 200 мг/сут и метилпреднизолон 4 мг/сут.

При осмотре процесс носил распространенный характер, высыпания были представлены желтовато-коричневатыми округлой формы пятнами, располагающимися на коже шеи, груди и спины (рис. 3, а, б, г). При поскабливании их скальпелем выявлялось отрубевидное шелушение. При нанесении на поверхность высыпаний спиртового 5% раствора йода они окрашивались в более яркий цвет, чем окружающая кожа (положительная проба Бальцера). Характер клинических проявлений, положительная проба с йодом, наличие фактора риска — прием иммунносупрессивных препаратов, свидетельствовали о наличии у пациентки разноцветного (отрубевидного) лишая. Диагноз подтвержден также обнаружением при люминесцентной микроскопии многочисленных светящихся дрожжевых клеток в соскобе кожных чешуек, окрашенных калькофлюором белым (рис. 3, в). При назначении лечения учтено, что процесс носил распространенный характер и развился на фоне вторичного иммунодефицитного состояния, вызванного длительным приемом метилпреднизолона по поводу системной красной волчанки. Также было учтено, что пациентке помогало применение кетоконазола в виде шампуня, но эффект был кратковременным, так как препарат применялся нерационально. На первом этапе лечения назначена комбинированная терапия двумя препаратами: раствором с 2% сертаконазолом (Офломикол) 2 раза в сутки и шампунем с 2% кетоконазолом и 1% цинк пиритионом (Кето Плюс) на 14 дней. Шампунь рекомендовано наносить на голову и кожу тела во время ежедневного мытья. Через 2 нед все проявления разноцветного лишая разрешились (рис. 3, д). На втором этапе терапии назначено профилактическое применение шампуня с 2% кетоконазолом и 1% цинк пиритионом (Кето Плюс) и рекомендовано использовать его 1 раз в неделю на протяжении длительного времени, пока пациентка принимает метилпреднизолон и сохраняется риск рецидива разноцветного лишая. Известно, что применение шампуней с кетоконазолом в режиме профилактической терапии 1—2 раза в неделю позволяет предупредить развитие рецидивов [20, 21].

Рис. 3. Больная К., 19 лет.

а — распространенные округлые желтовато-коричневатые пятна на задней поверхности шеи и спине, характерные для разноцветного (отрубевидного) лишая; б, г — разноцветный лишай на боковых поверхностях шеи; в — морфологические элементы Malassezia spp. — светящиеся многочисленные дрожжевые клетки в соскобе кожных чешуек при люминесцентной микроскопии, окраска калькофлюором белым, ув. 400, д — полное разрешение проявлений разноцветного лишая после проведенной комбинированной терапии раствором с 2% сертаконазолом 2 раза в сутки и шампунем с 2% кетоконазолом и 1% цинк пиритионом 1 раз в сутки через 2 нед от начала терапии.

Заключение

В настоящее время резистентность к противогрибковым препаратам становится все более часто встречающимся явлением [17]. В связи с тем, что для лечения поверхностных грибковых инфекций доступно ограниченное количество антимикотиков, в реальной клинической практике необходимо уделять особое внимание некоторым стратегиям, таким как использование современных формул противогрибковых средств, молекул, сочетающих в себе антимикотическое, антибактериальное и/или противовоспалительное действие, и комбинаций топических противогрибковых препаратов для получения синергического действия против дерматофитий.

Устойчивость к противогрибковым препаратам может усиливаться рецидивирующими дерматофитиями, которые приводят к появлению новых рефрактерных штаммов, поэтому полное излечение и профилактика рецидива грибковых инфекций являются основополагающим шагом для предотвращения лекарственной резистентности, особенно у коморбидных пациентов с иммунодефицитными состояниями различного генеза [22].

Требуются дополнительные исследования, касающиеся перспектив модифицированной топической терапии, поскольку местные препараты более экономически целесообразны и обладают благоприятным профилем безопасности по сравнению с системными антимикотиками [23].

Участие авторов:

Концепция публикации: Котрехова Л.П.

Сбор и обработка материала: Цурупа Е.Н.

Написание текста: Цурупа Е.Н.

Редактирование: Котрехова Л.П.

Статья подготовлена при поддержке компании «Гленмарк». Это никаким образом не повлияло на мнение авторов.

Источник финансирования. Подготовка рукописи проведена при поддержке компании «Гленмарк».

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors’ contributions:

The concept of the study: Kotrekhova L.P.

Collecting and interpreting the data: Tsurupa E.N.

Drafting the manuscript: Tsurupa E.N.

Revising the manuscript: Kotrekhova L.P.

The article was prepared with the support of the Glenmark company. This did not in any way affect the opinion of the authors.

Financing. The preparation of the manuscript was carried out with the support of the Glenmark company.