Прогнозирование несостоятельности швов шейного анастомоза после эзофагэктомии по McKeown

Лечение больных раком грудного отдела пищевода представляет собой сложную клиническую проблему [1, 2]. Несмотря на развитие клинической онкологии, достижений в лекарственной и лучевой терапии, а также улучшение методик хирургического лечения, обеспечение безопасности хирургического лечения остается не до конца решенной проблемой [3]. Именно трехмодальная терапия позволяет достигать оптимальных показателей общей и безрецидивной выживаемости [4].

При выполнении минимально инвазивной эзофагэктомии несостоятельность анастомоза после операции Льюиса варьирует от 1 до 5%, тогда как частота несостоятельности после эзофагэктомии по McKeown значительно выше и составляет, по данным отечественных и зарубежных авторов, от 6 до 27% [5—7].

Таким образом, при выполнении эзофагэктомии по McKeown раннее прогнозирование несостоятельности анастомоза позволяет провести комплексные мероприятия, направленные на профилактику данного осложнения, а также минимизацию тяжелых форм несостоятельности.

Проведена оценка пред- и периоперационных индикаторов, которые позволят определить, какие факторы риска несостоятельности анастомоза являются значимыми. Из полученных данных была построена прогностическая модель, которая позволяет определить риск развития несостоятельности анастомоза на шее после эзофагэктомии по McKeown.

Проведено ретроспективное исследование медицинской документации 69 оперированных пациентов в объеме эзофагэктомия по McKeown за период с 01.01.2019 по 31.12.2023. Все пациенты были оперированы в условиях хирургического отделения торакальной онкологии ГУЗ «Областной клинический онкологический диспансер» г. Ульяновск.

Эзофагэктомию выполняли из стандартного бокового доступа в четвертом или пятом межреберье либо путем применения видеоассистированных технологий; систематическую медиастинальную лимфодиссекцию выполняли согласно рекомендациям Ассоциации онкологов России (АОР). Доступ в брюшную полость осуществляли путем верхнесрединной лапаротомии, во всех случаях трансплантат формировали из большой кривизны желудка, шириной 4—5 см, механические швы дополнительно укрепляли непрерывным швом ПГА 3—0. Лимфодиссекция в брюшной полости была стандартной, в объеме D2. Формирование анастомоза на шее во всех случаях выполняли ручным способом, анастомоз двухрядный — конец пищевода в боковую стенку трансплантата. Кроме того, выполняли дополнительное отграничение области анастомоза на шее от заднего средостения путем фиксации трансплантата к предпозвоночной фасции, а также мягким тканям вокруг него. После завершения формирования анастомоза в просвет трансплантата за привратник устанавливали зонд 12 Fr. Он выполнял декомпрессионную роль, а также через него начиналось раннее энтеральное питание со 2-х суток после операции. Питательную еюностому не выводили. В послеоперационном периоде проводили стандартную инфузионную терапию, антибиотикопрофилактику согласно рекомендациям СКАТ (стратегия контроля антибактериальной терапии) [8]. Для определения стадии опухолевого процесса использовали классификацию по системе TNM 8-го пересмотра, утвержденную Международным союзом по борьбе с раком (UICC) [9]. Несостоятельность швов анастомоза была стратифицирована согласно классификации T. Price и соавт. [10]. Послеоперационные осложнения были классифицированы согласно системе Thoracic Morbidity and Mortality (TMM) [11], для оценки предоперационного риска использовали шкалу предоперационного анестезиологического риска ASA (The American Society of Anesthesiologists) [12].

Проводили оценку следующих индикаторных показателей в общем анализе крови:

— НЛИ — нейтрофильно-лимфоцитарный индекс (neutrophil-to-lymphocyte ratio — NLR);

— ТЛИ — тромбоцитарно-лимфоцитарный индекс (platelet-to-lymphocyte ratio — PLR);

— ПНИ — прогностический нутритивный индекс (prognostic nutritional index — PNI), формула расчета: 10·уровень альбумина (г/дл)+0,005·общее количество лимфоцитов в 1 мм³;

— МЛИ — моноцитарно-лимфоцитарный индекс (monocyte-to-lymphocyte ratio — MLR);

— СИИ — системный иммуновоспалительный индекс (systemic immune-inflammation index — SII), формула для расчета: количество тромбоцитов · количество нейтрофилов/количество лимфоцитов.

Кроме того, был определен уровень гемоглобина, лейкоцитов, общего белка, альбумина.

Пациенты были разделены на 2 группы в зависимости наличия или отсутствия несостоятельности анастомоза. Несостоятельность анастомоза на шее мы стратифицировали согласно классификации S. Larburu Etxaniz [13] (табл. 1).

Таблица 1. Классификация типов несостоятельности анастомоза на шее после эзофагэктомии

Примечание. МСКТ — мультиспиральная компьютерная томография; ДН — дыхательная недостаточность; ОРДС — острый респираторный дистресс-синдром.

Статистическая обработка. Первоначальный статистический анализ полученных данных проводили с использованием программы StatTech v. 4.1.2 (разработчик — ООО «Статтех», Россия).

Подготовка данных для построения номограммы. Для устранения пропущенных значений выполнено множественное вменение данных по методу MICE (многомерное вменение с помощью цепных уравнений). Проведен многофакторный анализ показателей между группами, определен набор ковариат, имеющих прогностическое значение. Среди них исключены факторы с почти нулевой дисперсией и коллинеарные ковариаты (коррелирующие между собой предикторы с коэффициентом корреляции Пирсона >0,75).

Синтез данных. С целью увеличения мощности теста выполнен синтез искусственных данных, априорное распределение которых соответствует первичным данным. Синтез осуществляли методами машинного обучения. Выбор встроенных алгоритмов автоматически определялся условиями распределения исходных данных. Размер необходимой выборки рассчитали с использованием метода, предложенного Riley. Этот набор данных использовали в качестве тренировочного. Набор исходных данных использовали в качестве тестовой выборки.

Построение номограммы. С учетом полученных данных выявлена порядковая корреляция прогностически значимых показателей с риском развития напряженного пневмоторакса. Построена номограмма при помощи пакета «rms» в программе R (версия 4.2.2, https://www.r-project.org/). Отражены бальные характеристики, уровни линейного предиктора и риск развития осложнения. Статистический анализ для построения номограммы проводили с использованием свободной программной среды вычислений R (v.4.2.1).

Моделирование. Общее число исследуемых факторов составило 19, частота прогнозируемых исходов в виде несостоятельности — 13 (18,8%). С учетом частоты исходов и количества ковариат показатель EPP (events per predictor) составил 13/19 (EPP=0,7). При использовании эмпирического правила при построении регрессионных моделей показатель EPP должен равняться минимум 10. В связи с недостаточной мощностью данных осуществлен синтез искусственных данных с аналогичным распределением по методу MICE (многомерное вменение с помощью цепных уравнений) при помощи сервиса https://dataclone.ru/ — 1000 наблюдений. Окончательное тестирование проводили на исходных данных (n=69).

Исследование одобрено этическим комитетом ГУЗ «Областной клинический онкологический диспансер» и ФГБОУ ВО «Ульяновский государственный университет» г. Ульяновск.

Характеристики исследуемых пациентов представлены в табл. 2. Частота несостоятельности швов анастомоза составила 18,8% (13/69). Статистически значимыми факторами, влияющими на ее развитие, стали гемотрансфузия в периоперационном периоде (p=0,027), наличие хронический болезни почек (p=0,043), сахарного диабета (p=0,005).

Таблица 2. Характеристики исследуемых пациентов

Примечание. Данные представлены в виде медианы с указанием межквартильного размаха (Me [IQR]) или абсолютного числа (%). ИМТ— индекс массы тела; ХБП — хроническая болезнь почек; СД — сахарный диабет; ХЛТ — химиолучевая терапия; ASA — The American Society of Anesthesiologists.

Лабораторные показатели обследуемых пациентов представлены в табл. 3.

Таблица 3. Лабораторные показатели

Примечание. Данные представлены в виде медианы с указанием межквартильного размаха (Me [IQR]) или среднего значения±стандартное отклонение (M±SD). SII — системный иммуновоспалительный индекс; PNI — прогностический нутритивный индекс; PLR — тромбоцитарно-лимфоцитарный индекс; MLR — моноцитарно-лимфоцитарный индекс; NLR — нейтрофильно-лимфоцитарный индекс.

Интраоперационные параметры продемонстрированы в табл. 4.

Таблица 4. Интраоперационные параметры

Примечание. Данные представлены в виде медианы с указанием межквартильного размаха (Me [IQR]) или среднего значения±стандартное отклонение (M±SD).

Осложнения в послеоперационном периоде были стратифицированы по шкале Thoracic mortality and morbidity (TMM) и представлены в табл. 5.

Таблица 5. Осложнения по классификации TMM

Примечание. TMM — Thoracic mortality and morbidity классификация.

При анализе показателя TMM по группам исследованиям установлены статистически значимые различия (p<0,001). У 45 (80,4%) пациентов в группе без несостоятельности шва послеоперационный период протекал без осложнений.

У 13 (18,9%) из 69 больных с шейным пищеводно-желудочным анастомозом возникла несостоятельность, которую в соответствии с предложенной выше классификацией разделили на следующие группы:

— I тип: 3 (23%) пациента;

— II тип: 5 (38,4%) пациентов;

— III тип: 3 (23%) пациента;

— IV тип: 2 (15,6%) пациента.

Таким образом, из 13 пациентов с несостоятельностью анастомоза после операции McKeown умерли в послеоперационном периоде 3 (23%), у 2 из них был некроз трансплантата.

Разработка номограммы. Многопараметрическая логистическая регрессия, представленная как отношение шансов (ОШ) и 95% доверительные интервалы (ДИ), выявила следующие параметры: PLR (ОШ 1,141; 95% ДИ 1,003—1,297); PNI (ОШ 0,576; 95% ДИ 0,339—0,979); SII (ОШ 1,010; 95% ДИ 1,004—1,016).

Таким образом, определено, что указанные факторы были независимо связаны с наличием несостоятельности анастомоза на шее. Результаты многофакторного анализа представлены в табл. 6.

Таблица 6. Характеристика связи предикторов модели с вероятностью развития несостоятельности анастомоза

Примечание. AOR — стандартизованное (скорректированное) отношение шансов (adjusted odds ratio); COR — не стандартизованное (нескорректированное) отношение шансов (crude odds ratio); ДИ — доверительный интервал; SII — системный иммуновоспалительный индекс; PNI — прогностический нутритивный индекс; PLR — тромбоцитарно-лимфоцитарный индекс.

При оценке зависимости вероятности несостоятельности анастомоза от значения логистической функции P с помощью ROC-анализа была получена следующая кривая (рис. 1).

Рис. 1. ROC-кривая, характеризующая зависимость вероятности несостоятельности от значения логистической функции P.

Площадь под ROC-кривой составила 0,953±0,042 (95% ДИ 0,872—1,000). Полученная модель была статистически значимой (p<0,001). Чувствительность и специфичность модели достигали 84,6 и 87,5% соответственно.

После построения логистической регрессии и создания прогностической модели был выполнен bootstrap-анализ базы данных с учетом требований к показателю EPP, была сформирована выборка из 1000 случаев.

Для оценки устойчивости и обобщающей способности разработанной прогностической модели проведена процедура перекрестной проверки (cross-validation; табл. 7).

Таблица 7. Характеристика валидационной модели

В ходе анализа данных был построен прогностический алгоритм для оценки риска несостоятельности швов на основе выбранных предикторов (SII, TLR, PNI). Проведена валидация модели на основе первоначальной базы данных, содержащей 69 случаев.

Результаты анализа показывают высокую точность модели, равную 94,2% (95% ДИ 85,82—98,4%). Это свидетельствует о высокой надежности модели в прогнозировании риска несостоятельности. Таким образом, разработанная модель продемонстрировала высокую точность и надежность в прогнозировании риска несостоятельности анастомоза, что делает ее полезным инструментом для клинической практики. Модель может быть использована для принятия обоснованных решений в отношении профилактики и лечения пациентов, имеющих риск развития данного осложнения. Для оценки точности и надежности разработанной модели прогноза была использована матрица ошибок (confusion matrix), примененная на исходной выборке из 69 пациентов (рис. 2). На основе матрицы ошибок для 69 случаев модель достигла точности 94,2%, успешно идентифицируя 94,6% случаев несостоятельности (чувствительность) и 92,3% случаев ее отсутствия (специфичность), что указывает на ее надежность для обоих классов.

Рис. 2. Матрица ошибок прогностической модели.

Predicted — предсказано; Actual — фактически; Freq — значение.

Калибровочная кривая используется для оценки точности прогностической модели, сравнивая прогнозируемую вероятность с фактическими исходами (рис. 3).

Рис. 3. Калибровочная кривая.

Близость скорректированной кривой к идеальной линии свидетельствует, что наша модель точно прогнозирует исходы и хорошо откалибрована, что подтверждает ее высокую прогностическую ценность. Отклонения от диагонали минимальны и не указывают на систематическую ошибку в прогнозах.

Был выполнен анализ DCA (decision curve analysis — анализ кривой принятия решений) т.е. анализ приемлемости полученной прогностической модели (рис. 4). Анализ DCA подтверждает, что предложенная модель (SII, PLR, PNI) является полезным инструментом для прогнозирования несостоятельности у пациентов и может быть эффективно использована в клинической практике, особенно у пациентов с низким и умеренным риском.

Рис. 4. Анализ приемлемости прогностической модели (Decision Curve Analysis).

Была разработана номограмма, которая позволяет удобно прогнозировать вероятность несостоятельности дигестивного анастомоза после эзофагэктомии McKeown (регистрационный номер заявки №2024131892). Собираются данные о пациентах, которым предстоит резекция легкого, и определяется положение каждой переменной на соответствующей оси. Нарисовав линии на оси, можно суммировать баллы по каждой переменной, чтобы сформировать общий балл. Сумма баллов используется для оценки вероятности развития исхода для каждого пациента (рис. 5).

Рис. 5. Номограмма для расчета вероятности несостоятельности швов дигистивного анастомоза на шее после эзофагэктомии по McKeown.

Пороговое значение между группами низкого и высокого риска развития несостоятельности анастомоза является показатель 0,5 по шкале прогнозируемой вероятности (predicted probability). Этот показатель взят по данным калибровочной кривой, модель хорошо откалибрована для прогнозируемых вероятностей ниже 0,5, что подтверждает целесообразность использования этого порога для классификации риска. Интерпретация номограммы должна учитывать, что она предоставляет ценные прогнозы для всех пациентов, но особенно полезна для принятия решений в группе с низким риском несостоятельности, как показано в анализе DCA. Это позволяет выбрать наиболее рациональную терапию и вмешательства, минимизируя риск избыточного лечения и связанных с этим побочных эффектов.

Радикальная эзофагэктомия с трехзональной лимфодиссекцией является наиболее частым вариантом операции у больных раком грудного отдела пищевода. В настоящее время наиболее часто выполняется два вида операции: трансторакальная эзофагэктомия (операция Ivor Lewis) и трансторакальная эзофагэктомия с анастомозом на шее (операция McKeown). Частота развития несостоятельности швов шейного анастомоза после операции McKeown по данным отечественных и зарубежных авторов составляет от 2 до 27%. Несмотря на столь высокий уровень, большинство наблюдений этого осложнения проходит для пациентов относительно благоприятно и протекает в виде «слюнной фистулы». Однако у небольшого числа пациентов несостоятельность может привести к распространению воспалительных явлений в заднее средостение и вследствие этого привести к неблагоприятным ближайшим и отдаленным последствиям. В исследовании S. Markar и соавт. [14] продемонстрировано худшее время общего дожития (35,8 мес против 54,8 мес; P=0,002) и безрецидивного дожития (34,0 мес против 47,9 мес; P=0,005) у пациентов с несостоятельностью анастомоза.

Многочисленные исследования, посвященные проблемам несостоятельности, определили целый ряд факторов риска: ожирение, сахарный диабет, почечная недостаточность, гипоальбуминемия, большая продолжительность операции и т.д. Однако систематизация указанных факторов в настоящее время не существует, так как сложно определить вклад каждого фактора в конкретной клинической ситуации.

Одну из первых прогностических моделей в 1991 г. создали G. Copeland и соавт. [15], которые провели исследование частоты развития осложнений и 30-дневной летальности у 1372 пациентов и создали систему POSSOM (The Physiological and Operating Severity Scale for Mortality and Morbidity), включающую 12 физиологических переменных и 6 хирургических переменных для прогнозирования послеоперационных хирургических осложнений. Тем не менее рациональность и точность системы POSSOM являются спорными, поскольку данные обрабатываются с помощью индексного, а не стандартного линейного анализа. Многочисленные исследования указали на то, что система POSSOM не позволяет точно оценить хирургический риск рака при операциях на пищеводе.

C. Huang и соавт. [16] предложил номограмму, разработанную на результатах 330 эзофагэктомий, в которую было включено 7 параметров. Однако эта номограмма имеет ограничения, связанные с тем, что исследование проведено для всех типов операций (операции Ivor Lewis и McKeown), а также всех вариантов доступа, как стандартных открытых, так и миниинвазивных. Кроме того, в своем исследовании авторы не провели валидацию предложенной номограммы.

В нашей работе с целью поиска предикторов несостоятельности после операции McKeown была проведена оценка периоперационных параметров, в том числе показателей общего анализа крови и биохимического анализа крови. При многофакторном анализе было определено, что только ТЛИ, ПНИ, СИИ являются прогностически значимыми и обладают приемлемыми чувствительностью и специфичностью.

Прогностическая ценность НЛИ и ТЛИ в колоректальной хирургии продемонстрирована G. Guthrie и соавт. [17], при этом повышенные соотношения указывают на более высокую вероятность послеоперационных осложнений. Послеоперационные осложнения в хирургии головы и шеи также коррелируют с повышенными уровнями ТЛИ и НЛИ [18].

В нашем исследовании продемонстрировано, что ТЛИ показал свою статистическую значимость как в однофакторном (p<0,001), так и в многофакторном анализе (p=0,045), тогда как НЛИ был прогностически значим только в однофакторном анализе (p<0,001).

Больные раком пищевода, как правило, имеют нутритивную недостаточность, которая приводит с снижению уровня ПНИ. M. Oshi и соавт. [19] сообщили о ПНИ как о независимом факторе риска несостоятельности анастомоза после лапароскопической гастрэктомии.

В представленном исследовании продемонстрировано, что статус СИИ коррелировал как в одно-, так и в многофакторном анализе с развитием несостоятельности анастомоза. Сопоставимые результаты получены ранее в исследовании Y. Jiao и соавт. [20], в котором определена диагностическая ценность СИИ для прогнозирования послеоперационных тяжелых осложнений у 310 пациентов после операций на верхнем отделе желудочно-кишечного тракта.

Номограмма, созданная на основе пред- и периоперационных данных пациентов, позволяет хирургам принимать более обоснованные клинические решения, своевременно выявлять несостоятельность анастомоза и проводить профилактические и лечебные мероприятия у пациентов с высокой степенью вероятности развития указанного осложнения. Это влияет на результаты хирургического лечения больных раком пищевода.

Поскольку внешняя валидация не может быть реализована, мы провели только внутреннюю валидацию 1000 повторных выборок bootstrap на созданной номограмме, так как более современным решением является использование искусственного интеллекта и алгоритмов машинного обучения. Они становятся все более часто используемыми решениями для прогнозирования результатов лечения в различных областях медицины и хирургии, в частности, благодаря их высокому потенциалу обучения. В представленном нами исследовании существует ограничение, ввиду того что оно одноцентровое, ретроспективное. Требуется многоцентровая внешняя валидация в проспективных исследованиях для дополнительного подтверждения эффективности предлагаемой номограммы.

Таким образом, прогностический нутритивный индекс, тромбоцитарно-лимфоцитарный индекс и системный иммуновоспалительный индекс являются статистически значимыми факторами прогноза развития несостоятельности швов анастомоза на шее после эзофагэктомии по McKewon. Создана номограмма на основе полученной логистической регрессии, которая позволяет прогнозировать вероятность развития этого осложнения

Работа выполнялась в соответствии с планом научных исследований медицинского факультета им. Т.З. Биктимирова, Института медицины, экологии и физической культуры, ФГБОУ ВО Ульяновский государственный университет, г. Ульяновск, Россия.

The work was conducted in accordance with the research plan of the Faculty of Medicine named after T.Z. Biktimirov, Institute of Medicine, Ecology, and Physical Education, Ulyanovsk State University, Ulyanovsk, Russia.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.