Введение
Спайки брюшной полости после абдоминальных операций у 5% пациентов вызывают кишечную непроходимость (КН). Спаечная кишечная непроходимость (СКН) является широко распространенной проблемой экстренной хирургии [1]. Пациенты с СКН нуждаются в стационарном лечении, которое сопровождается летальностью на уровне 1,4—7% [2, 3]. Интестинальная ишемия (в первую очередь странгуляционная КН) и перитонит у пациентов с СКН требуют ранней операции. Однако в настоящее время абсолютных методов диагностики странгуляционной КН не существует. Сочетание клинической и лабораторной оценки с компьютерной томографией (КТ) позволяет достичь 90% точности диагностики странгуляции [4]. У пациентов без очевидных клинических, лабораторных и КТ-признаков интестинальной ишемии, т.е. с низким подозрением на странгуляцию, применяется начальное неоперативное лечение (НОЛ) [4] продолжительностью 24—72 ч [4—6]. При этом признается, что часть пациентов, подвергнутых НОЛ, нуждается в ранней операции в первую очередь из-за странгуляции, которая не установлена при первичной диагностике.
Ретроспективные исследования показали, что НОЛ эффективно у 70—90% пациентов и сопровождается меньшей летальностью, частотой осложнений и длительностью стационарного лечения, чем операция [7, 8]. Однако поздние операции, выполненные после 1—3 сут безуспешного НОЛ, как сообщается, сопровождаются худшими результатами, чем ранние операции [9—11]. Сравнение результатов ранней (до 24 ч) и поздней (после 24 ч) операции при спаечной КН в ретроспективных исследованиях [9—12] не дало исчерпывающих ответов о безопасной продолжительности НОЛ. В недавних систематическом обзоре и метаанализе очевидных преимуществ выжидательной тактики у пациентов с КН не подтверждено. Кроме того, при сравнении ранних и поздних операций в ретроспективных исследованиях установлена погрешность оценки из-за включения в анализ пациентов группы раннего ОЛ, оперированных по немедленным показаниям. Кроме того, авторы указали на необходимость проведения РКИ среди пациентов с низким риском странгуляции [13, 14]. Известно о двух РКИ, исследовавших лечение СКН [15, 16], но только в одном из них — РКИ из Египта — проведено сравнение операции и НОЛ [15]. Исследование показало минимальные преимущества ранней лапароскопической операции перед НОЛ, продолжительностью стационарного лечения и рецидивом СКН. Однако в данном РКИ оказалась 14% летальность [15], что намного больше, чем в представленных ретроспективных сериях. Неясно, соответствовали ли эти показатели местной летальности при СКН или были следствием небезопасного дизайна.
Цель анализа, во-первых, состояла в оценке промежуточных результатов рандомизированного контролируемого исследования результатов ранней операции и НОЛ СКН; во-вторых, оценке безопасности продолжения данного РКИ.
Материал и методы
Многоцентровое, открытое, рандомизированное исследование в параллельных группах проводится в 5 университетских больницах г. Москвы, одобрено этическим комитетом ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России и зарегистрировано на ClinicalTrials.gov (NCT03139149).
Гипотеза: авторы предположили, что НОЛ позволяет избежать операции и снизить летальность у пациентов со СКН.
Первичный критерий эффективности: успех неоперативного разрешения КН — снижение летальности.
Вторичные критерии эффективности:
— продолжительность стационарного лечения пациентов;
— частота резекции кишки в группах;
— количество послеоперационных осложнений;
— 30-дневная летальность;
— частота повторных госпитализаций в течение 1 года.
Критерии включения в исследование: пациенты обоего пола в возрасте от 17 до 80 лет с тонкокишечной непроходимостью без странгуляции и перитонита, у которых непроходимость не разрешилась неоперативно к 12 ч от момента госпитализации.
Критерии исключения:
— ранняя спаечная непроходимость (операция на органах брюшной полости в течение 6 нед до настоящей госпитализации);
— странгуляция или перитонит;
— невправимая или ущемленная грыжа с кишечной непроходимостью;
— нарушение сознания <15 баллов ШКГ (шкала комы Глазго);
— нестабильность пациента.
Согласие на включение в исследование. Все пациенты дали информированное согласие на включение в исследование.
Протокол исследования
Протокол исследования был ранее опубликован [17]. Согласно протоколу, для идентификации на соответствие критериям включения в течение первых 3 ч стационарного лечения пациентам проводятся следующие исследования:
— клиническая оценка;
— лабораторные исследования: общий анализ крови, биохимический анализ крови, определение кислотно-щелочного состояния;
— рентгенография органов брюшной полости;
— ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости;
— КТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием;
— прием водорастворимого контраста.
Критерии странгуляционной КН, объем и кратность проводимого обследования представлены в табл. 1. Для диагностики странгуляции каждый из показателей, за исключением данных КТ, расценивали в совокупности с остальными признаками. Признаки странгуляции, установленные при КТ, расценивали как показание к операции.
Лечение и диагностика от госпитализации до момента рандомизации
Пациентов лечили консервативно и оценивали на соответствие критериям не менее 12 ч от момента госпитализации. Пациенты, которые оперированы или разрешились до 12 ч, а также пациенты со сроком стационарного лечения больше 1 сут, не были включены в исследование. К 12 часу после госпитализации проводили контроль продвижения контрастного препарата с помощью рентгенографии (и\или КТ). При отсутствии контрастного препарата в толстой кишке на рентгенографии (КТ), КН считали неразрешившейся и пациентов включали в исследование.
Рандомизация
Пациенты, соответствующие критериям, не менее чем через 12 ч от момента госпитализации были рандомизированы в две группы:
— 1-я группа — группа ранней операции — пациентам сразу выполняли оперативное лечение.
— 2-я группа — группа длительного неоперативного лечения — продолжали консервативное лечение до 48 часа от момента госпитализации. Пациентам проводили контроль показателей в соответствие с критериями, указанными в табл. 1. При обнаружении признаков странгуляции на любом этапе исследования или сохранении КН в течение 48 ч после госпитализации больным выполняли операцию.
Таблица 1. Ориентировочные критерии странгуляции и кратность переоценки критериев при неоперативном лечении
| Исследования | Кратность, ч | Признаки возможной странгуляции |
| Анамнез, осмотр | 6 | Интенсивная постоянная боль |
| ЧСС | 6 | 90 уд./мин и выше |
| Температура тела | 12 | 38 °C и выше |
| Лейкоцитоз | 12 | Больше 14*109/л |
| pH, pCO2 | 12 | pH≤7,3; pCO2<30 мм рт.ст. |
| Лактат | 12 | Выше 2,0 ммоль/л |
| УЗИ | 24 | Более 500 мл жидкости (боковые каналы + малый таз) |
| КТ с контрастным усилением | Однократно при госпитализации | Отек брыжейки, «замкнутая петля», нарушение накопления контрастного препарата кишечной стенкой, газ в стенке кишки и в воротной вене, жидкость в брюшной полости |
Примечание. ЧСС — частота сердечных сокращений.
Методика рандомизации
Расчет мощности исследования был основан на анализе летальности при операции и НОЛ. Летальность при оперативном лечении СКН в отечественных публикациях указана на уровне 9—10,5% [18, 19], а в недавнем РКИ — 14% [15]. Летальность при НОЛ составляет 0—1% [8, 19]. Успех НОЛ СКН составляет 70—90% [4]. Мы исходили из того, что будут оперированы 100% 1-й группы и 20% 2-й группы. У 80% пациентов 2-й группы КН разрешится без операции. Мы предположили, что при операции (в обеих группах) летальность составит 14%, а при НОЛ — 0%. Расчет размера выборки был основан на двустороннем t-тесте для двух независимых средств. Мы рассчитали, что для того, чтобы показать разницу в группах с мощностью 80% при уровне значимости 5% в исследование необходимо включить 200 пациентов — по 100 в группе.
На основании расчетной мощности исследования в 200 конвертов были помещены указания о хирургической тактике: операции (n=100) или НОЛ (n=100). Конверты в запечатанном виде хранились в закрытом помещении, доступ в которое имели два участника исследования. При поступлении информации о согласии пациента принять участие в исследовании, ответственный за исследование устно по телефону или лично выяснял у хирурга информацию о пациенте на соответствие критериям включения и выявления возможных причин исключения из исследования. Вскрытие конвертов проводилось в присутствии двух специалистов (участник исследования и врача, не принимавшего участия в исследовании). Решение о хирургической тактике передавали хирургу по телефону или лично.
Методика операции и послеоперационное лечение
Все хирурги, выполняющие операции, должны были иметь значительный хирургический опыт. Операции в ночное время выполнял старший хирург.
Перед операцией проводили антибиотикопрофилактику цефалоспорином 1 поколения (цефазолин 2000 мг), который вводили внутривенно за 30 мин до разреза. На усмотрение анестезиолога использовали эпидуральную анестезию. В качестве первичного хирургического доступа рекомендована лапароскопия, однако окончательное решение было на усмотрение хирурга. Целью лапароскопической или открытой операции было устранение непосредственной причины непроходимости без выполнения тотального адгезиолизиса. Для поиска причины КН исследовали тонкую кишку от купола слепой кишки по направлению к месту механического препятствия без захвата инструментами дилатированных петель тонкой кишки.
После операции пациентов госпитализировали в отделение реанимации или хирургическое отделение на усмотрение врача-анестезиолога. Профилактику тромбоэмболических осложнений проводили низкомолекулярным гепарином в профилактической дозировке.
Выписка пациентов
Решение о выписке на амбулаторное лечение принимали после восстановления энтерального питания и при условии отсутствия у пациентов признаков органной дисфункции.
Источники финансирования и ответственность исследователей
Исследование не имело никаких источников финансирования. Два автора имели полный доступ ко всем данным и несли окончательную ответственность за предоставление материалов к публикации.
Причины проведения промежуточного анализа
Для оценки достижения значимых отличий по первичной конечной точке и безопасности продолжения исследования.
Статистическая обработка данных
В исследовании использовались методы параметрического и непараметрического анализа. Данные обрабатывались в Microsoft Office Excel 2016 и IBM SPSS Statistics 26 (StatSoft Inc., США). Нормальное распределение количественных показателей оценивалось с помощью критерия Шапиро—Уилка для числа исследуемых менее 50, а также показателям асимметрии и эксцесса. При сравнении средних величин в нормально распределенных совокупностях количественных данных рассчитывался t-критерий Стьюдента. Полученные значения t-критерия Стьюдента оценивались путем сравнения с критическими значениями. Различия показателей считались статистически достоверными при уровне значимости p<0,05. Для сравнения независимых совокупностей в случаях отсутствия признаков нормального распределения данных использовался U-критерий Манна—Уитни. Сравнение номинальных данных проводилось при помощи критерия χ2 Пирсона.
Формирование и оценка сопоставимости групп
В период с 18.05.17 по 26.10.23 на стационарном лечении находились 182 пациента с тонкокишечной непроходимостью. Были рандомизированы 32 (17,3%) из них: 12 пациентов в 1-ю группу и 20 пациентов во 2-ю группу. Этапы формирования исследуемых групп представлены на диаграмме Consort (см. рисунок). Сравнение групп не показало значимых отличий (табл. 2).
Consort-диаграмма исследования.
Таблица 2. Характеристика групп
| Параметр | 1-я группа (n=12) | 2-я группа (n=20) | p-value |
| Возраст (годы) | 51,9±19,5 | 58.8±15,4 | 0,45 |
| Пол | 0,73 | ||
| Мужчин, n (%) | 7 (58,3) | 10 (50) | |
| Женщин, n (%) | 5 (41,7) | 10 (50) | |
| Операций в анамнезе | 1,5 [1; 2] | 2 [1; 2] | 0,77 |
| Эпизодов непроходимости в анамнезе | 0 [0; 0,5] | 0 [0; 0] | 0,89 |
| Срок от начала заболевания, ч | 33,3±42,8 22 [3,5; 49,5] | 39,9±39,8 21,5 [8; 61] | 0,37 |
| Лейкоцитоз (·109/л) при поступлении | 11,6±3,8 12,1 [9,6; 13,6] | 11,5±3,6 11,9 [8,3; 13,5] | 0,77 |
| Газ в ободочной кишке на рентгенограмме, n (%) | 1 (8,3) | 4 (20) | 0,63 |
| APACHE-2, баллы | 5,6±1,8 6 [4,5; 7] | 8,2±6,5 6,5 [4,5; 10,5] | 0,53 |
| ASA | 1,8±0,8 2 [1; 2,5] | 1,95±0,7 2 [1,5; 2] | 0,66 |
| Диаметр петель кишки по УЗИ при поступлении (мм) | 34±5,1 34 [30,5; 38,5] | 35,8±5,9 35 [33; 39] | 0,43 |
Примечание. ASA — American Society of Anesthesiologists.
Результаты
Первичный критерий эффективности
В соответствии с дизайном исследования были оперированы все 12 (100%) пациентов 1-й группы. НОЛ в 1-й группе не применялось — 0 (0%). Во 2-й группе у 16 (80%) пациентов КН разрешилась в течение 29 (17,5; 38) ч от момента госпитализации. Операции выполнены только 4 (20%) пациентам (табл. 3). Успех НОЛ во 2-й группе на данном этапе исследования не привел к значимым отличиям каких-либо показателей, включая летальность.
Таблица 3. Результаты лечения в группах
| Параметр/группа | 1-я группа (n=12) | 2-я группа (n=20) | p-value |
| Лапароскопический адгезиолизис, n (%) | 10 | 2 | NS |
| Странгуляционная КН | 5 (41,7) | 3 (15) | 0,2 |
| Резекция кишки | 1 (8,3) | 1 (5) | 1,000 |
| Энтеротомия | 2 (16,7) | 1 (5) | 0,54 |
| Время до операции, ч | 21,5±7 20,3 [16,5; 25,3] | 50,3±48,3; 31[19,5;81] | 0,212 |
| Продолжительность операции, ч | 104,2±88,7 82,5 [50; 112,5] | 90±43,4 70 [67,5; 112,5] | 0,861 |
| Пребывание в ОАР (ч) медиана | 23,3 [0; 48] | 0 [0; 0] | 0,053 |
| Осложнения | 2 (16,7) | 1 (5) | 0,54 |
| Срок стационарного лечения (сут) | 6,9±5,2 | 5,8±4,3 | 0,37 |
| Летальность | 1 (8,3) | 1 (5) | 1,000 |
Примечание. ОАР — отделение анестезиологии и реанимации.
Вторичные критерии эффективности
Продолжительность стационарного лечения
Значимых отличий не установлено, хотя абсолютные значения продолжительности лечения во 2-й группе были меньше.
Странгуляционная КН. Частота резекции
Странгуляционная КН была критерием исключения, тем не менее, при операции установлена у 8 (25%) пациентов, т.е. первичная оценка характера КН была неверная. Однако только единственному (3,1%) пациенту (2-я группа) выполнена резекция кишки. Причиной резекции кишки у пациента 1-й группы была ятрогенная перфорация.
Частота осложнений
Ятрогенная энтеротомия произошла у 3 (18,8%) пациентов. У двух из них перфорация была причиной перитонита и повторной операции на следующие сутки после первичной операции. Оба осложнения (16,7%) произошли в 1-й группе.
Летальность
В 1-й группе умер один из пациентов после ятрогенной энтеротомии. Летальный исход наступил у одного (5%) неоперированного пациента 2-й группы на 12-е сутки стационарного лечения. Смерть наступила от пневмонии, тогда как КН у пациента разрешилась в течение первых суток. Таким образом, минимальная 30-дневная летальность установлена в обеих группах (см. табл. 3).
Длительность лечения в реанимации
В 1-й группе лечения в отделении реанимации и интенсивной терапии потребовали 7 (58,3%) пациентов, во 2-й группе — 4 (20%) пациента (p=0,053).
Отдаленные результаты
Срок наблюдения после выписки к моменту данной публикации у 17 пациентов превысил один год. Установлена связь с 4 пациентами 1-й группы и 6 пациентами 2-й группы. Рецидив СКН, потребовавший госпитализации, развился у 1 пациента 1-й группы и 2 пациентов 2-й группы. Никому из них не потребовалась операция.
Обсуждение
Благодаря новым исследованиям развитие концепции управления СКН продолжается [20]. Длительность НОЛ в современной концепции СКН остается одним из принципиальных вопросов. Выбор ранней операции или НОЛ в значительной степени зависит от хирургов, лечебных учреждений или систем здравоохранения. Опрос, проведенный в 2020 г., показал, что раннее ОЛ в течение первых 6—12 ч стационарного лечения выполняют 70% хирургов России [21]. Согласно похожему опросу в Великобритании, 80% хирургов применяют НОЛ в течение 2—3 сут [22].
Дизайн текущего РКИ был разработан в соответствии с международными рекомендациями по управлению СКН. Главным результатом исследования стал 80% успех НОЛ среди пациентов, не разрешившихся в течение первых 12 ч (2-я группа). Хотя значимые отличия по критериям эффективности не достигнуты, результаты НОЛ были не хуже, чем ранней операции.
Исходно безопасность текущего РКИ при невозможности абсолютной диагностики странгуляционной КН вызывала вопросы. Однако при промежуточном анализе показатели оказались на уровне или лучше результатов ретроспективного исследования, проведенного нами ранее в тех же клиниках [3]. Послеоперационная летальность в текущем и ретроспективном исследованиях составила соответственно 6,3 и 15,2%, а общая — 6,3 и 7% Резекции кишки потребовали соответственно 2 (6,3%) и 6 (4,2%). Частота ятрогенной перфорации кишки в текущем исследовании оказалась выше, чем в ретроспективном исследовании — 18,8 и 8,3% соответственно. Однако в РКИ, проведенном в клиниках Финляндии и Италии, частота перфорации составила 23% [16].
Несмотря на применение КТ, в текущем исследовании у 8 (25%) пациентов в итоге оказалась странгуляционная КН. Однако, во-первых, резекции из них потребовал единственный пациент (3%). Во-вторых, сопоставимое число пациентов со странгуляцией установлено в ранее указанном РКИ — 28% [16]. По-видимому, эти показатели реально отражают ситуацию с точностью диагностики странгуляционной КН, т. е. среди пациентов «с низким риском странгуляции» около четверти могут составлять пациенты со странгуляционной КН.
Таким образом, анализ показал, что НОЛ в течение 48 ч позволило избежать операции 80% пациентов со спаечной КН без значимых отличий остальных показателей. НОЛ не сопровождалось увеличением нежелательных событий, таких как ятрогенная перфорация и необратимое ишемическое повреждение по сравнению с ранним ОЛ, частота которых соответствовала другим исследованиям. Наши результаты показали, что пациенты, включенные в РКИ, не подвергались большей опасности, чем остальные пациенты с СКН. Авторы считают необходимым продолжение исследования до расчетной мощности.
Ограничения исследования
Не достигнуты значимые отличия по критериям эффективности.
Выводы
Таким образом, НОЛ в течение 48 ч позволило избежать операции у 80% пациентов с СКН и не сопровождалось увеличением летальности, частоты осложнений и резекции кишки. Пациенты, включенные в исследование, не подвергались опасности, более значительной, чем остальные пациенты со спаечной непроходимостью. Планируется продолжение исследования.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Тягунов А.Е., Полушкин В.Г., Сажин А.В., Лебедев И.С.
Сбор и обработка материала — Алиева З.М., Тягунов А.А., Юсуфов М.П., Мирзоян А.Т., Тавадов А.В., Махуова Г.Б., Сажин И.В., Курашинова Л.С., Цулая А.З.
Статистическая обработка — Нечай Т.В., Полушкин В.Г., Страдымов Е.А.
Написание текста — Тягунов А.Е., Тягунов А.А.
Редактирование — Алиева З.М., Нечай Т.В., Сажин А.В., Лебедев И.С., Глаголев Н.С.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.