Введение

Сахарный диабет (СД) является фактором риска развития заболевания артерий нижних конечностей (ЗАНК) у пациентов с синдромом диабетической стопы (СДС). ЗАНК является ведущим патогенетическим фактором развития трофических нарушений и диагностируется у почти 50% пациентов при наличии язвенных дефектов [1, 2]. Спектр клинических проявлений ЗАНК варьирует от бессимптомного течения до стадии выраженных ишемических поражений нижних конечностей с риском угрозы потери конечности [3].

Точная и своевременная диагностика ЗАНК с верификацией терминальной стадии ишемии с развитием риска потери нижней конечности определяет тактику лечения пациента, прогноз жизни и сохранения конечности, что, в первую очередь, диктует необходимость проведения реваскуляризации нижней конечности и соблюдения стандарта местного лечения ран [4].

Специфическое поражение артерий нижних конечностей у пациентов с СД в ряде случаев может искажать результат стандартных методов диагностики ишемии нижних конечностей [5—9]. Наличие тяжелой дистальной диабетической полинейропатии, медиакальциноз артерий дистального русла, трофические язвы, а также отек и инфекционное воспаление мягких тканей могут существенно осложнять проведение и интерпретацию диагностических тестов [6, 7, 9—11].

Ввиду особенностей морфологического поражения артерий нижних конечностей и клинического проявления ЗАНК у пациентов с СД необходим поиск альтернативных методов диагностики. Относительно новым и перспективным методом оценки, обеспечивающим не только количественную, но и визуально-топографическую оценку состояния микроциркуляции, является флуоресцентная ангиография (ФАГ) с индоцианином зеленым (ИЦЗ).

Цель исследования — оценить показатели ФАГ с ИЦЗ и их динамику у пациентов с нейроишемической формой СДС до и после эндоваскулярного лечения.

Материал и методы

Исследование проведено в Государственном научном центре Российской Федерации ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России в рамках клинической апробации Минздрава России: «Метод флуоресцентной ангиографии для диагностики ишемической и нейроишемической формы синдрома диабетической стопы у пациентов с сахарным диабетом».

Работа проведена в дизайне наблюдательного исследования. Объектом исследования послужили 47 пациентов с нейроишемической формой СДС на стадии ишемии, угрожающей потерей конечности (ИУПК), обратившихся за медицинской консультацией в консультативно-диагностический центр в период с сентября 2017 по май 2018 г.

Целевая популяция включена в исследование путем несплошного способа формирования выборки согласно критериям включения и невключения. Критерии включения в исследование: постоянная боль нижней конечности в покое, требующая регулярного приема анальгетиков в течение 2 нед и более; трофическая язва или гангрена пальцев или стопы, возникшие на фоне хронической артериальной недостаточности; наличие облитерирующего поражения артерий пораженной нижней конечности. Критерии невключения: пациенты без СД, наличие аллергической реакции на ранее вводимые контрастные вещества, в том числе содержащие йод.

У пациентов представлены данные объективного обследования, хронических осложнений СД, сердечно-сосудистых факторов риска и осложнений, тяжести поражения нижних конечностей по классификации WIfI, GLASS, результаты методов транскутанной оксиметрии (TcpO₂) и ФАГ с ИЦЗ в периоперационном периоде.

Транскутанная оксиметрия рассматривается как лучший из доступных методов диагностики тяжести ишемии нижней конечности, а также методов, определяющих показание для проведения реваскуляризации нижней конечности. Оценка TcpO₂ проводилась с помощью монитора ТСМ400 и датчиков напряжения кислорода Sensor E5250 (Radiometer Medical ApS, Denmark) по рекомендованной методике В.А. Ступина и соавт. [12]. Стандартными точками исследования служил кожный покров тыльной поверхности стопы и на 2 см ниже от медиальной лодыжки (при локализации раневого дефекта в ангиосоме задней большеберцовой артерии, ЗББА).

Оценка тканевой перфузии методом ФАГ с ИЦЗ проводилась на оборудовании компании ЗАО «БИОСПЕК» (ныне ОАО «ИАИ») и включала: диодный лазер с длиной волны 785 нм (ближний инфракрасный диапазон); источник белого света, камеру с объективом и набором фильтров, системный блок со специальным программным обеспечением и монитор (рис. 1).

Рис. 1. Устройство для проведения флуоресцентной ангиографии.

Для проведения ФАГ использовался флуорофор — индоцианин зеленый, который после внутривенного введения быстро связывается с белками плазмы, не подвергаясь внепеченочной и кишечной циркуляции. Флуорофор захватывается гепатоцитами и секретируется в желчь. Нормальный биологический период полувыведения — 2,5—3,0 мин.

Впервые в Российской Федерации проводилась стандартизация методики проведения ФАГ с ИЦЗ у пациентов с СДС. Стандартизация методики включала: определение времени введения индоцианина зеленого, определение оптимального расстояния от камеры флуоресцентного ангиографа до исследуемой области (стопы), определение положения нижней конечности для проведения ФАГ с ИЦЗ с учетом различной локализации раневых дефектов, подбор параметров для количественного анализа результатов исследования.

Была проведена предварительная работа для разработки протокола проведения ФАГ с ИЦЗ на выборке пациентов из 18 человек, результаты которых не включены в данное исследование.

Доза для введения ИЦЗ определялась для каждого пациента индивидуально, из расчета 0,1 мг раствора индоцианина зеленого (25 мг индоцианина зеленого в 10 мл воды для инъекций) на 1 кг массы тела.

С целью оценки перфузии стопы выделены различные области интереса на стопе (рис. 2).

Рис. 2. Зоны интереса при оценке результатов ФАГ с индоцианином зеленым у пациентов с СД.

Вид стопы на момент исследования: а1 — тыльная поверхность; б1 — латеральная поверхность стопы; в1 — подошвенная поверхность стопы, задний отдел; г1 — подошвенная поверхность стопы с обширным раневым дефектом. а1—г1 — аналогичные зоны, представленные с обозначениями зон интереса на уровне максимальной флуоресценции в ходе проведения исследования. Области оценки параметров ФАГ с ИЦЗ: 0 — область минимальной флуоресценции; 1 — область максимальной флуоресценции; 2 — область 1 межплюсневого промежутка (указывается только при исследовании тыльной поверхности стопы), анализ данной зоны в исследовании не проводился; 3 — зона дополнительного интереса (усиление флуоресценции в участке вокруг зоны некроза на стопе), анализ данной зоны в исследовании не проводился; 4 — область исследования наибольшей части стопы.

В ходе проведения ФАГ с ИЦЗ формируется диаграмма, отражающая уровень флуоресценции в течении времени в различных зонах интереса (рис. 3, а, б). Для статистического анализа оценивались параметры: T_start, Tmax, Tmax—T_start.

Рис. 3. Диаграмма флуоресценции в течении времени в различных зонах интереса в ходе проведения ФАГ с ИЦЗ у пациентов с СДС.

а — схема диаграммы с обозначениями исследуемых параметров ФАГ с ИЦЗ: T₀ (сек) — время внутривенного введения ИЦЗ — начало исследования; T_start (сек) — время появления min флуоресценции (I_start, юнит) в исследуемой области после введения ИЦЗ; T_max (сек) — время достижения максимальной флуоресценции (I_max, юнит) после введения ИЦЗ; T_max—T_start (сек) — разница во времени достижения I_max и I_start; б — реальная диаграмма с обозначением времени и интенсивности флуоресценции в разных зонах интереса.

Тяжесть поражения нижних конечностей (в том числе ишемического) у пациентов с СД оценена согласно классификации WIfI (Wound, Ischemia, foot Infection), которая учитывает глубину раны, состояние периферического кровоснабжения и выраженность инфекционного процесса [13]. Преимущество данной классификации заключается в возможности оценки риска потери нижней конечности в течение 1 года, а также определение необходимости проведения реваскуляризации нижней конечности.

Всем пациентам проводилось УЗДС артерий нижних конечностей на ультразвуковой системе Voluson 730 Expert с применением линейного (частота излучения 5—7,5 МГц) и конвексного (частота излучения 3,5 МГц) датчиков (GE Medical Systems Kretztechnik GmbH&Co OHG, Австрия).

Для оценки тяжести анатомического поражения артерий пораженной нижней конечности использована Глобальная система оценки характера поражения артерий конечности (GLASS) [9]. На основании полученных стадий рассчитывается риск непосредственной технической неэффективности операции и сохранение первичной проходимости пролеченного артериального русла в течение 1 года.

Всем пациентам с СДС на стадии ИУПК проводилось эндоваскулярное лечение нижней конечности. Основной целью реваскуляризации являлось восстановление пульсирующего кровотока в пораженном артериальном сегменте, в частности у пациентов с потерей ткани [9]. Технически успешной реваскуляризацией нижней конечности считалась та, при которой достигалось восстановление непрерывного антеградного кровотока до стопы хотя бы по одной артерии голени и ангиографическом остаточном стенозе ≤30% [7]. Разрешение ИУПК после эндоваскулярного лечения считалось при уровне TcpO₂ на стопе более 30 мм рт.ст.

Статистический анализ данных. Предварительный расчет размера выборки не проводился. Для описания количественных данных выборки указывалось число объектов исследования и медиана с интерквартильным размахом в виде Me [Q₁; Q₃]. Для анализа данных применялись методы непараметрической статистики. Для сравнения зависимых групп по количественным признакам использовался критерий Вилкоксона. Критический уровень значимости различий принимался равным 0,05. Статистическая обработка данных проводилась с помощью прикладных программ Statistica 13.2 (StatSoft Inc., США).

Результаты

Клиническая характеристика пациентов с СДС представлена в табл. 1. Описание клинического и артериального поражения нижних конечностей у пациентов с СДС по классификации WIFi и GLASS представлены в табл. 2 и 3 соответственно.

Таблица 1. Характеристика пациентов с СДС

Примечание. СД — сахарный диабет; ХБП — хроническая болезнь почек; СКФ — скорость клубочковой фильтрации; ИБС — ишемическая болезнь сердца; ИМ — инфаркт миокарда; ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения; ИУПК — ишемия, угрожающая потерей конечности; ЛПНП — липопротеины низкой плотности; АД — артериальное давление; * — данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха (Q₁; Q₃); ** — на момент сбора данных (2017—2018 гг.) целевой уровень ЛПНП для пациентов с СД и ИУПК являлся менее 1,8 ммоль/л.

Таблица 2. Характеристика поражений нижних конечностей у пациентов с СДС по классификации WIfI

Таблица 3. Тяжесть анатомического поражения согласно GLASS

Проведена оценка риска потери нижней конечности у пациентов с СДС в течение 1 года, которая характеризуется высоким риском потери нижней конечности у 26 (55%) пациентов, умеренным риском у 17 (36%) больных, и низким риском у 4 (8%) пациентов, что диктует «высокую» потребность проведения реваскуляризации с целью сохранения конечности у 43 (92%) лиц и «умеренную» потребность у 4 (8%) человек.

Поражения артерий стопы у пациентов с СДС по системе GLASS представлены следующим образом: P0 — целевая артерия пересекает лодыжку и спускается к стопе, артериальная дуга стопы не затронута — n=2 (4%); P1 — целевая артерия пересекает лодыжку и спускается к стопе; артерия отсутствует или имеется серьезное поражение артериальной дуги стопы — n=13 (28%); P2 — целевая артерия, пересекающая лодыжку и спускающаяся к стопе, отсутствует — n=32 (68%).

Технический успех эндоваскулярной реваскуляризации пораженной нижней конечности достигнут у 45 пациентов в 45 нижних конечностях, у 6 пациентов проведена неангиосомная реваскуляризация. На рис. 4 представлены артериальные сегменты нижних конечностей с указанием частоты окклюзий по данным субтракционной ангиографии и количество пролеченных артерий (%).

Рис. 4. Частота выявления окклюзии (сегментарной или полной) и количество пролеченных артерий нижних конечностей у пациентов с СДС (n=47).

В ходе эндоваскулярного лечения у 6 пациентов регистрировались случаи экстравазации: у 2 пациентов в передней большеберцовой артерии (ПББА), у 1 пациента при переходе ПББА в ТАС, у 2 пациентов в ТАС, у 1 пациента в ЗББА. При анализе ангиограмм выяснено, что у 2 пациентов балонная ангиопластика привела к вышеуказанному осложнению в артериях с выраженным кальцинозом артерий; в 15% случаев наблюдалась диссекция пролеченных артериальных сегментов. У 6% пациентов развился острый тромбоз одной из пролеченных артерий.

Результаты TcpO₂ у пациентов с СДС до и после проведения эндоваскулярного лечения представлены на рис. 5.

Рис. 5. Результат TcpO₂ (мм рт.ст.) тыльной поверхности стопы (а) и в области медиальной лодыжки (б) в у пациентов с СДС до и после реваскуляризации.

Оценка транскутанного напряжения кислорода на тыльной поверхности стопы проведена у 44 (94%) пациентов с СДС, из которых у 42 (89,4%) пациентов регистрировалась III стадия ишемии согласно классификации WIfI (медиана 12 [5,5; 18,5] мм рт.ст). При наличии клинической картины данные результаты подтверждают ИУПК.

У 2 пациентов регистрировались субоптимальные значения уровня TcPO₂, соответствующие I стадии ишемии, несмотря на наличие полной окклюзии ПББА, отвечающей за кровоснабжение пораженных тканей стопы. У 3 (6%) пациентов определение транскутанного напряжения кислорода не было проведено ввиду наличия тяжелой инфекции (2 пациента) и выраженного отека стопы (1 пациент). TcPO₂ в области медиальной лодыжки проведена у 34 (72%) больных, из них у 30 (64%) человек тяжесть ишемии соответствовала III стадии по классификации WIfI с медианой значений 13,5 [7; 23] мм рт.ст. TcpO₂ не проведена у 13 человек ввиду отсутствия раневых дефектов в зоне стопы, за кровоснабжение которой ответственна ЗББА (n=10), а также при наличии инфекции и отека стопы (n=3). У 2 пациентов регистрировалась I и II стадии ишемии по WIfI.

Результаты применения ФАГ с индоцианином зеленым у пациентов с СДС в периоперационный период представлены в табл. 4.

Таблица 4. Результаты ФАГ с индоцианином зеленым у пациентов с СДС в периоперационный период

Примечание. ЧТБА — чрескожная транслюминальная баллонная ангиопластика.

Обсуждение

В проведенной работе подробно представлена клинико-демографическая характеристика и тяжесть диабетической и сердечно-сосудистой патологии пациентов с СДС и ИУПК. Хотелось бы отметить, что как минимум каждый 4-й пациент в анамнезе имел острое сердечно-сосудистое событие (ИМ, ОНМК, ИУПК), а в настоящее время имеет ХБП. Тяжесть коморбидной патологии усложняет диагностический путь при верификации ИУПК [10, 15] и формировании наилучшей тактики лечения данной когорты пациентов, влияет на исходы лечения.

Диагноз критической ишемии нижней конечности в большинстве случаев не представляет сомнения при развитии характерной клинической картины: постоянные боли покоя, требующих регулярного приема анальгетиков в течение двух недель и более и/или развитие трофической язвы или гангрены пальцев или стопы, возникшей на фоне хронической артериальной недостаточности [16]. Однако в рекомендациях Международной рабочей группы по диабетической стопе (IWGDF) [4] указано, что у пациентов с СД и наличием раневых дефектов для определения тактики лечения не достаточно опираться лишь на клинические данные — следует провести инструментальное обследование для верификации тяжести хронической ишемии конечности. Большинство исследований демонстрировали низкую чувствительность стандартных методов диагностики ЗАНК в отношении верификации ИУПК у пациентов с СД, в том числе по сравнению с пациентами без СД. Подобные результаты обусловлены специфическими ограничениями в методологии проведения стандартных методов диагностики ЗАНК у пациентов с СД и ИУПК, а также сложностью интерпретации методов исследования ввиду наличия коморбидной патологии у данной популяции пациентов [15].

Распределив пациентов по категориям риска потери конечности (классификация WIfI), мы отметили большую распространенность лиц с высоким (55%) и умеренным (36%) риском потери конечности в течение 1 года, что в целом диктовало необходимость рассмотрения и проведения процедур реваскуляризации нижней конечности.

Согласно клиническим рекомендациям и следуя дизайну исследования, проведен стандартный метод верификации тяжести ишемии нижних конечностей — транскутанная оксиметрия, — результаты которой были неоднозначны. В большинстве случаев значения TcpO₂ свидетельствовали о критическом уровне снижения кислорода в тканях стопы вследствие артериальной недостаточности. Однако в ряде случаев не был получен однозначный ответ о необходимости проведения реваскуляризации нижней конечности. У 3 пациентов транскутанная оксиметрия не проводилась вовсе ввиду тяжести инфекционного процесса на стопе или наличия выраженного отека стопы.

Тем не менее было принято решение о проведении реваскуляризации пораженной нижней конечности всей группе пациентов. Несмотря на значимую распространенность высокой (51%) и средней (42,5%) сложности артериального поражения по системе GLASS с преимущественным развитием коротких и протяженных окклюзий в артериях бедренно-подколенного, берцового и стопного сегментов, технический успех эндоваскулярной реваскуляризации нижней конечности был достигнут у 45 (96%) пациентов с СДС. Однако у части пациентов была неангиосомная реваскуляризация (13%), а у части больных отмечены осложнения операционного лечения в виде острого тромбоза, развития диссекций пролеченных артерий и случаи экстравазации — данные обстоятельства могли повлиять на результаты применяемых методов оценки микроциркуляции в послеоперационном периоде.

Понимая ограничения существующих методов диагностики ишемии нижней конечности у столь сложной группы пациентов, встает вопрос поиска альтернативных или дополнительных методов, позволяющих определить показания к проведению реваскуляризации и ее исходы с целью оценки прогноза заживления ран.

Относительно новым и перспективным методом, обеспечивающим не только количественную, но и визуально-топографическую оценку состояния микроциркуляции, является метод ФАГ с ИЦЗ. Метод ФАГ с ИЦЗ широко используется в различных отраслях медицины [17].

В текущей работе представлены параметры флуоресцентной ангиографии с индоцианином зеленым, которые могут быть использованы для количественной оценки микроциркуляции. Все параметры являются время-зависимыми и связаны со временем начального появления флуоресценции в зонах интереса, временем максимальной флуоресценции, а также их разницей.

С точки зрения качественного (визуального) анализа оценки перфузии мягких тканей, на наш взгляд, целесообразно оценивать распределение флуоресцирующего вещества по интенсивности флуоресценции в зонах интереса на ее максимальном уровне в течение исследования (рис. 2, а1—2, д1). Отмечено, что уровень интенсивности в исследуемых зонах зависит от расстояния от камеры до зоны исследования, цвета кожи пациента [18] и могут меняться в зависимости от настроек визуализации, таких как интенсивность света, угол наклона камеры [19]. В ходе нашего исследования получено статистически значимое изменение всех параметров ФАГ с сокращением времени достижения зон интереса на стопе в послеоперационном периоде. Наиболее вероятно, улучшение микроциркуляции связано с восстановлением в той или иной степени магистрального кровотока у пациентов с СД и стено-окклюзирующим поражением артерий нижних конечностей после эндоваскулярного лечения.

Стоит отметить, что в данном исследовании для проведения статистического анализа объединены параметры ФАГ различных локализаций на стопе (тыльная поверхность, подошвенная, латеральная) в одну группу. Также из расчетов не были выведены пациенты с технически неуспешной (2 пациента) и неагиосомной (6 пациентов) реваскуляризацией, что, вероятно, могло повлиять на результаты исследования. У пациентов с технически неуспешной реваскуляризацией периоперационные параметры ФАГ не изменялись. На наш взгляд, представляется интересным оценка результатов и клинических исходов у больных с неангиосомной реваскуляризацией при большей мощности выборки. Интересные результаты получены в работе U. Rother и соавт. [20] — при сравнении прямой и непрямой реваскуляризации тибиального шунтирования не было показало существенной разницы в отношении улучшения микроциркуляции, хотя время заживления ран было быстрее в среднем на 2,5 мес в группе прямой реваскуляризации.

В работе D. Perry и соавт. [21] также было отмечено статистически значимое изменение параметров ФАГ при внутривенном введении ИЦЗ в периоперационном периоде. Подобные результаты были получены в публикации H.N. Patel и соавт. [22] — хорошая динамика показателей лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ), TcpO₂ и ФАГ с ИЦЗ у пациентов с ИУПК в периоперационном периоде. Исследователи выявили отсутствие улучшения показателей ФАГ с ИЦЗ у 10 пациентов с отсутствием заживления ран, хотя послеоперационные результаты ЛПИ и TcpO₂ были оптимальными. Подобные результаты могут быть обнадеживающими с точки зрения прогноза заживления ран у пациентов с ЗАНК. В другом исследовании O. Mironov и соавт. [23] при интраартериальном введении ИЦЗ сразу после успешной ангиопластики результаты ФАГ не предсказывали заживления ран в отдаленном периоде. Авторы предполагают возникновение парадоксального снижения перфузии после успешной ангиопластики и отсутствие корреляции перфузии с ангиографическим результатом из-за микроэмболии, микрососудистых заболеваний или вазоспазма.

В недавнем систематическом обзоре [19] отражены результаты поиска и анализа исследований применения ФАГ с индоцианином зеленым в различных областях медицины. Раздел, посвященный оценке результатов применения ФАГ в ближнем инфракрасном диапазоне в сосудистой хирургии, включал 18 исследований, отмеченных, по наблюдению авторов, большой разнородностью в дизайнах исследования, выбираемых параметров оценки перфузии, зон интереса и др. Исследования проводились на разном оборудовании, программные обеспечения которых предлагали разные варианты оцениваемых параметров для анализа тканевой перфузии, что ограничивает стандартизацию данного метода и, вероятно, препятствует внедрению метода флуоресцентной ангиографии с индоцианином зеленым в клинические рекомендации. Тем не менее в заключении многих исследований авторы отмечают перспективность ФАГ с ИЦЗ для оценки тканевой перфузии нижних конечностей, однако подчеркивают необходимость дальнейших исследований для стандартизации амбулаторного и стационарного использования метода ФАГ с ИЦЗ и определения пороговых значений, позволяющих прогнозировать заживление ран.

В нашем исследовании получены обнадеживающие результаты, определяющие перспективность внедрения данного метода в рутинную практику. Выявлены определенные преимущества перед рутинными методами оценки перфузии мягких тканей стопы, а именно возможность оценки количественных параметров кровотока любой интересующей зоны на стопе, в том числе в области раневого дефекта, а также в ходе хирургического лечения стопы (интраоперационно); возможность визуальной оценки кровотока стопы в режиме реального времени. На методику проведения исследования не влияет наличие окклюзий и кальциноза артерий нижних конечностей.

Запланировано продолжение исследования с оценкой сходимости и воспроизводимости метода, чувствительности и специфичности, прогностической ценности метода в отношении заживления ран у пациентов с СД.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Джемилова З., Галстян Г.

Сбор и обработка материала — Джемилова З.

Статистическая обработка данных — Джемилова З.

Написание текста — Джемилова З.

Редактирование — Галстян Г.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.