Венозный тромбоэмболизм (тромбоз глубоких вен (ТГВ) и ассоциированная с ним легочная эмболия) остаются актуальной проблемой медицины и занимают третье место в структуре летальности сердечно-сосудистых заболеваний после инфаркта миокарда и инсульта. Трудно найти медицинскую специальность, в которой при лечении пациентов не встречались случаи венозного тромбоэмболизма. В развитых европейских странах количество случаев венозного тромбоэмболизма варьирует от 100 до 200 на 100 000 населения с летальностью от 2 до 6% [1].Основным источником эмболов являются тромбированные глубокие вены нижних конечностей и таза (95%), верхних конечностей (1,5—2%), правых отделов сердца (3%) [2].
Снижение частоты легочной эмболии можно добиться путем оптимизации лечения ТГВ.Одним из современных методов лечения ТГВ является регионарный катетер-управляемый тромболизис (РКТ). Способ основан на использовании тромболитического препарата через катетер, введенный в просвет тромбированной вены. Многочислеными исследованиями доказано его преимущество перед системным тромболизисом [3]. Эффективность тромболизиса прямо пропорциональна эффективности фибринолитического препарата. Поэтому от выбора препарата во многом зависят результаты лечения больных.
Существует две группы тромболитических препаратов: прямые, непосредственно расщепляющие фибрин, и непрямые, механизм действия которых основан в переводе плазминогена в плазмин. К сожалению, эффективность прямых фибринолитиков (фибринолизин) слабая, и их для лечения ТГВ не применяют. Непрямые препараты для проведения тромболитической терапии делятся на 2 класса: фибриннеспецифичные (стрептокиназа и урокиназа) и фибринспецифичные (тканевые активаторы плазминогена (tPA) — алтеплаза и ретеплаза). В России для клинического применения разрешены стрептокиназа, урокиназа, алтеплаза (коммерческое название «актилизе»), ретеплаза. После трансформации плазминогена в плазмин последний расщепляет фибрин, который является основой острых тромбозов. После разрушения тромба восстанавливается венозный отток, что уменьшает последствия нарушения кровообращения. Стрептокиназа и урокиназа имеют фибриннеспецифичный механизм действия и активируют не только плазминоген, находящийся на поверхности тромба, но и плазминоген, свободно циркулирующий в крови. Фибринспецифические тромболитики — алтеплаза и ретеплаза активируют плазминоген, нахоящийся на нитях фибрина [4].
Эффективность и безопасность фибриннеспецифических в отличие от фибринспецифических тромболитиков при лечении ТГВ хорошо изучена многочисленными исследованиями [5]. В России нет сообщений о применении фибринспецифических тромболитиков при лечении ТГВ нижних конечностей.
Цель исследования — сравнить результаты лечения позднего проксимального ТГВ регионарным катетерным тромболизисом с применением урокиназы и алтеплазы.
Материал и методы
Проведено ретроспективное изучение результатов обследования и лечения 38 больных ТГВ, находившихся в отделении сосудистой хирургии Орла в 2015—2021 гг. Критерии включения: возраст более 18 лет, длительность тромбоза не более 14 сут, проксимальный характер поражения глубоких вен, отсутствие легочной эмболии или ее наличие при стабильной гемодинамике пациента, отсутствие прогрессирования онкологического процесса, хронических заболеваний печени, почек, сердца, легких в терминальной стадии, отсутствие противопоказаний к фибринолитической и антикоагулянтной терапии.
Диагностическая программа соответствовала Российским клиническим рекомендациям по профилактике, диагностике и лечению венозных тромбоэмболических осложнений [6]. После проведения клинического обследования больным выполняли рутинные анализы крови и мочи, коагулограмму. Для определения распространенности тромботического процесса проводили ультразвуковое ангиосканирование вен нижних конечностей. Для исключения или подтверждения легочной эмболии выполняли спиральную компьютерную томографию легких и эхокардиографию.
Основными показаниями для проведения РКТ были отсутствие эффекта от проведения стандарной консервативной терапии, нарастание симптомов острой венозной недостаточности с развитием белой флегмазии и угрозой перехода тромботического процесса на микроциркуляторное русло.
По технике проведения РКТ больные разделены на 2 статистически однородные группы по полу, возрасту, длительности заболевания, распространенности тромботического процесса, по 19 человек.
В 1-й группе выполняли РКТ следующим образом. В рентгеноперационной в положении больного лежа на животе под ультразвуковым контролем проводили пункцию подколенной вены по методике Сельдингера и выполняли восходящую контрастную флебографию для уточения распространенности тромботического процесса. В просвет подколенной вены вводили проводник, а по нему катетер Cragg-McNamara или Fontain 5F с микроперфорационными отверстиями через каждые 2 см для равномерного введения фибринолитического препарата по всей длине тромба. Конец катетера устанавливали в головке тромба. Для РКТ применяли урокиназу. Препарат вводили в 2 этапа. Первую дозу 500 000 МЕ вводили болюсно в течении 10 мин. Вторую дозу 2 000 000 МЕ вводили в течении 24 ч при помощи инфузионного насоса со скоростью 82 000—84 000 МЕ/ч. Через 24 ч проводили контрольную флебографию. Если проходимость просвета тромбированных вен составляла менее 50% от их диаметра, продолжали тромболитическую терапию еще в течение 24 ч, после чего удаляли катетер.
Технология РКТ у пациентов 2-й группы была аналогична таковой в 1-й группе, за исключением схемы введения фибринолитического препарата. Для РКТ использовали алтеплазу в начальной дозе 5 мг в катетер болюсно, затем в течение 22—23 ч по 2 мг/ч. Общая суточная доза алтеплазы составляла 50 мг. Если при контрольной флебографии просвет тромбированных вен был менее 50%, то тромболитическую терапию по аналогичной схеме продолжали еще в течении 24 ч.
При поступлении в стационар больным назначали ингибитор Xa-фактора свертывания крови ривароксабан в суточной дозе 30 мг, а после проведения РКТ больной получал в течение 6 мес ривароксабан по 20 мг ежедневно. Кроме того, пациенты получали стандартную консервативную терапию в соответствии с Российскими клиническим рекомендациями.
Отдаленные результаты лечения оценивали через 1 год после РКТ путем проведения клинического и ультразвукового исследования венозной системы нижних конечностей пациента. Динамику отека тромбированной конечности определяли по разнице окружности голени и бедра тромбированной и здоровой конечности. Измерение проводили в стандартных точках. Окружность голени измеряли на 10 см ниже бугристости большеберцовой кости, а окружность бедра — на 15 см выше коленного сустава.
При ультразвуковом исследовании венозной системы восстановление просвета глубоких вен оценивали по общепринятой в мировой практике шкале: менее 50% — минимальное, 50—99% — частичное, 100% — полное. Степень нарушения венозного оттока после тромбоза глубоких вен определяли по субъективным и объективным критериям шкалы Villata [7].
Статистическую обработку проводили с использованием аналитического пакета приложения ExcelOffice 2010. Нормальность распределения определяли по способу Шапиро—Уилка. При нормальном распределении статистическую значимость различий выявляли с помощью критерия Стьюдента. При распределении, отличающемся от нормального, использовали критерии Уилкоксона и Манна—Уитни. Вычисляли средние величины количественных показателей, стандартные ошибки и критерий согласия χ2 Пирсона. Полученные данные представлены в виде M±m. Различия считали статистически достоверными при p<0,05.
Результаты
Клинико-демографическая хирактеристика больных представлена в табл. 1.
Таблица 1. Клинико-демографическая хирактеристика больных
| Характеристика | 1-я группа (n=19) | 2-я группа (n=19) | Всего (n=38) | |||||||
| абс. | % | абс. | % | абс. | % | |||||
| Пол | ||||||||||
| мужской | 5 | 26,3 | 10 | 52,6 | 15 | 39,5 | ||||
| женский | 14 | 73,7 | 9 | 47,4 | 23 | 60,5 | ||||
| Возраст, годы | ||||||||||
| молодой (до 44) | 3 | 15,8 | 4 | 21 | 7 | 18,4 | ||||
| средний (45—59) | 9 | 47,4 | 8 | 42,1 | 17 | 44,7 | ||||
| пожилой (60—74) | 6 | 31,6 | 6 | 31,6 | 12 | 31,6 | ||||
| старческий (75 и более) | 1 | 5,3 | 1 | 5,3 | 2 | 5,3 | ||||
| Сроки проведения эндоваскулярного лечения от момента начала заболевания, сутки | ||||||||||
| 5-е | 1 | 5,3 | 2 | 10,5 | 3 | 7,9 | ||||
| 6-е | 2 | 10,5 | 2 | 10,5 | 4 | 10,5 | ||||
| 7-е | 4 | 21 | 4 | 21 | 8 | 21 | ||||
| 8-е | 4 | 21 | 4 | 21 | 8 | 21 | ||||
| 9-е | 3 | 15,8 | 4 | 21 | 7 | 18,4 | ||||
| 10-е | 2 | 10,5 | 1 | 5,3 | 3 | 7,9 | ||||
| 11-е | 2 | 10,5 | 1 | 5,3 | 3 | 7,9 | ||||
| 12-е | 1 | 5,3 | 1 | 5,3 | 2 | 5,3 | ||||
| Вид тромбоза | ||||||||||
| подвздошно-бедренный | 14 | 73,7 | 13 | 68,4 | 27 | 71,1 | ||||
| бедренно-подколенный | 5 | 26,3 | 6 | 31,6 | 11 | 28,9 | ||||
| Легочная эмболия | ||||||||||
| асимптомная | 2 | 10,5 | 2 | 10,5 | 4 | 10,5 | ||||
| симптомная | 1 | 5,3 | 1 | 5,3 | 2 | 5,3 | ||||
В исследовании женщин было на 31% больше, чем мужин. В возрастном аспекте преобладали больные среднего и пожилого возраста. Средний возраст пациентов составил 57,2±5,6 года. РКТ выполняли всем больным на поздних сроках развития тромбоза в среднем через 8±2,3 сут от его начала. Подвздошно-бедренный тромбоз встречался на 42,2% чаще, чем бедренно-подколенный. При спиральной компьютерной томографии легких легочная эмболия выявлена у 15,8% больных, при этом асимптомное течение встречалось в 2 раза чаще, чем симптомное. После проведения РКТ на фоне приема ривароксабана у всех больных с симптомной и асимптомной легочной эмболией достигнут регресс заболевания. Летальных исходов не было.
Частота осложнений эндоваскулярного лечения представлена в табл. 2.
Таблица 2. Частота осложнений эндоваскулярного лечения
| Вид осложнений | 1-я группа (n=19) | 2-я группа (n=19) | Всего (n=38) | |||
| абс. | % | абс. | % | абс. | % | |
| Кожные геморрагии | 3 | 15,8 | 1 | 5.3* | 4 | 10,5 |
| Гематомы мягких тканей | 1 | 5,3 | 1 | 5,3 | 2 | 5,3 |
| Маточное кровотечение | 1 | 5,3 | 1 | 5,3 | 2 | 5,3 |
| Мочевое кровотечение | 1 | 5,3 | 1 | 5,3 | 2 | 5,3 |
Примечание. * — p<0,05 согласно критерию Пирсона (χ2) по сравнению с показателями в 1-й группе;
В ближайшм послеоперационном периоде геморрагические осложнения эндоваскулярного лечения зарегистрированы у 10 (26,3%) больных в обеих группах. В большинстве случаях они проявлялись кровоизлияниями в кожу и мягкие ткани, на 10,5% чаще при введении урокиназы, чем после алтеплазы. В единичных случаях в обеих группах зарегистрированы внутренние кровотечения у женщин из матки и мочевыводящих путей. Геморрагические осложнения по объему были малыми и не требовали переливания препаратов крови. От момента появления геморрагий до их исчезновения пациенты прекращали прием ривароксабана. Тромбоэмболических осложнений у больных обеих групп не зарегистрировано.
Степень проходимости глубоких вен через 12 мес после РКТ представлена в табл. 3.
Таблица 3. Степень проходимости глубоких вен
| Степень проходимости | 1-я группа (n=19) | 2-я группа (n=19) | Всего (n=38) | ||||
| абс. | % | абс. | % | абс. | % | ||
| Полная | 6 | 31,6 | 9 | 47,4* | 15 | 39,5 | |
| Частичная | 4 | 21 | 7 | 36,8* | 11 | 28,9 | |
| Минимальная | 9 | 47,4 | 3 | 15,8* | 12 | 31,6 | |
Примечание. * — p<0,05 согласно критерию Пирсона (χ2) по сравнению с показателями в 1-й группе
После РКТ просвет вен удалось восстановить в той или иной степени у всех 38 больных. В обеих группах эффективная реканализация (полная + частичная) произошла у 26 (68,4%) пациентов, а малоэффективная (минимальная) у 12 (31,6%). Во 2-й группе частота эффективной реканализация глубоких вен увеличилась на 31,6%, а минимальной — снизилась на 26,6% по сравнению с 1-й группой (p<0,05).
Динамика отека на уровне голени и бедра через 12 мес после лечения представлена в табл. 4.
Таблица 4. Динамика отечного синдрома
| Разница диаметров пораженной и здоровой конечности, см | 1-я группа (n=19) | 2-я группа (n=19) | ||
| до лечения | после лечения | до лечения | после лечения | |
| Окружности голени | 4,5±2,3 | 1,8±0,5 | 4,6±2,4 | 1,2±0,6* |
| Окружности бедра | 6,3±2,5 | 2,7±1,1 | 6,5±2,4 | 1,9±0,9* |
Примечание. * — p<0,05 по сравнению с 1-й группой через 12 мес по критерию χ2 Пирсона
У больных 1-й группы отек голени уменьшился на 2,7±0,8 см, а бедра — на 3,6±1,3 см, у больных 2-й группы — соответственно на 3,4±1,8 и 4,6±1,5 см (p<0,05). Динамика отечного синдрома у больных 2-й группы была более позитивной.
Распределение больных по степени нарушения венозного оттока через 1 год после окончания лечения представлено в табл. 5.
Таблица 5. Степень нарушения венозного оттока
| Степень нарушения | 1-я группа (n=19) | 2-я группа (n=19) | Всего (n=38) | |||
| абс. | % | абс. | % | абс. | % | |
| Отсутствует | 6 | 31,6 | 9 | 47,4* | 15 | 39,5 |
| Слабая | 3 | 15,8 | 6 | 31,6* | 9 | 23,7 |
| Средняя | 6 | 31,6 | 2 | 10,5* | 8 | 21 |
| Сильная | 4 | 21 | 2 | 10,5* | 6 | 15,8 |
Примечание. * — p<0,05 согласно критерию Пирсона (χ2) по сравнению с показателями 1-й группы
В обеих группах РКТ оказался эффективным у 63,2% больных, у них через 1 год отсутствовали или были слабо выражены нарушения венозного оттока. У 36,8% пациентов после проведения РКТ зарегистрированы среднетяжелые нарушения венозного оттока, которые в будущем могут привести к развитию посттромботической болезни. В 1-й группе РКТ был эффективен у 47,4% и малоэффективен у 52,6% больных, во 2-й — соответствено у 79 и 21% пациентов. Применение алтеплазы у пациентов 2-й группы позволило снизить вероятность развития посттромботической болезни на 31,6%.
Обсуждение
При проведении тромболитической терапии ТГВ развитие малых по объему геморрагических осложнений произошло у 26,3% больных. Аналогичные цифры приводят и зарубежные авторы [8]. Снижение частоты осложнений достигается медленым введением в течении 24—48 ч основной дозы тромболитического препарата.
Статистические различия при использовании урокиназы и алтеплазы обнаружены лишь в частоте кожных геморрагий, которые встречались чаще после введения урокиназы. Установлено, что алтеплаза не вызывает увеличение количества геморрагий и безопасна при проведении тромболитической терапии ТГВ. Случаев развития больших по объему кровотечений не зарегистрировано.
Эффективность алтеплазы превосходит эффективность урокиназы вследствие различий в механизме действия. В отличие от урокиназы избирательное воздействие алтеплазы на плазминоген, находящийся на нитях фибрина, позволяет выполнять тромболизис только в тех местах наличия тромботических масс и не проводить безполезную активизацию плазминогена, циркулирующего в крови.
Системная активация плазминогена фибрин-специфическими тромболитическими агентами протекает намного результативнее при участии фибрина, а также комплекса D-димер-E (DDE). После того, как DDE появляется в системе циркуляции, он соединяется с фибрин-специфическими тромболитическим препаратом и значительно увеличивает их способность активировать плазминоген.
Кроме того, DDE блокирует гомеостатическое ингибирование плазмина α-2-антиплазмином. Циркулирующий в сосудистой системе плазмин расщепляет фибриноген с образованием фрагмента X — продукта деградации фибриногена. Фрагмент X встраивается в гемостатический блок, что повышает его чувствительность к лизису. В течение продолжительной инфузии фибрин-специфических агентов их литический эффект пролонгируется, даже несмотря на короткий период полувыведения [9].
Заключение
Проведение тромболизиса алтеплазой по сравнению с урокиназой снижает часоту геморрагических осложнений на 10,5%, позволяет увеличить полное и частичное восстановление проходимости сосудов на 31,6%, снизить минимальное на 26,6% и уменьшить на 31,6% вероятность развития посттромботической болезни.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.