Внутрипротоковая папиллярная муцинозная опухоль поджелудочной железы

Внутрипротоковая папиллярная муцинозная опухоль (ВПМО) — пограничная злокачественная эпителиальная опухоль, развивающаяся в протоковой системе поджелудочной железы (ПЖ), состоящая из клеток, которые формируют сосочковые структуры и продуцируют муцин [1]. В 1980 г. K. Ohashi и соавт. [2] описали инвазивную опухоль ПЖ с секрецией муцина, сообщающуюся с общим желчным протоком. Через 2 года этот же коллектив авторов представил данные по хирургическому лечению 4 муцин-продуцирующих карцином [3]. Сама по себе ВПМО не являлась принципиально новым образованием и была обнаружена при пересмотре гистологических образцов, сделанных и до 80-х годов XX века [4]. По данным J. Werner и соавт., первые упоминания о ВПМО, появились в 1936 г., когда Haban и соавт. описали новообразование под названием ворсинчатой опухоли панкреатического протока (ПП) [5]. В 1996 г. ВОЗ совместно с Институтом патологии вооруженных сил США разделили кистозные опухоли ПЖ на две отдельные формы: ВПМО (intraductal papillary mucinous tumor — IPMT) и муцинозную кистозную опухоль [6]. В пересмотренной классификации опухолей ПЖ ВОЗ 2000 г. термин IPMT заменен на IPMN (intraductal papillary mucinous neoplasm) [7].

До этого момента в литературе ВПМО имела множество названий: кистозная аденокарцинома, муцин-продуцирующая опухоль, внутрипротоковая аденокарцинома, виллезная аденома, муцинозно-протоковая эктазия, внутрипротоковая цистаденокарцинома, внутрипапиллярная аденома, внутрипротоковая муцин-продуцирующая опухоль, муцин-гиперсекретирующая опухоль, виллезная карцинома, внутрипротоковая сосочковая аденокарцинома [8].

Упоминания о ВПМО в литературе встречались редко — в англоязычной литературе 1982—1996 гг. описано около 100 случаев [9]. Однако в течение последующих 3 лет описано уже 350 случаев [9]. Частота выявлений ВПМО растет в связи с улучшением методов лучевой диагностики, увеличением продолжительности жизни населения. Наиболее часто ВПМО диагностируют у мужчин в возрасте 60—70 лет [10].

Истинная заболеваемость ВПМО до конца не определена. По данным N. Machado и соавт. [10], ВПМО составляют 0,5% всех опухолей ПЖ, найденных при аутопсии, 7,5% клинически диагностированных опухолей ПЖ, 16,3—25% хирургически удаленных опухолей ПЖ. W. Kimura и соавт. [11] при исследовании 300 случаев аутопсии обнаружили в 24,3% случаев кистозные образования, исходящие из П.П. Для пациентов в возрасте 80—89 лет частота встречаемости составила 30%. Исследование по изучению кистозных образований ПЖ, удаленных во время операций с 1971 по 2003 г., выявило кистозные изменения в 418 (29%) из 1454 случаев. На долю ВПМО пришлось 18%, это позволило сделать заключение, что эта опухоль является наиболее распространенным кистозным образованием ПЖ [12]. В другом исследовании участвовало 30 университетских клиник в Южной Корее. Изучено 1064 образца кистозных опухолей ПЖ с 1993 по 2005 г., 436 (41%) из них классифицированы как ВПМО [13].

Исследование G. Capurso и соавт. [14] 2013 г. показало, что наличие в анамнезе инсулинзависимого сахарного диабета и хронического панкреатита, а также рак поджелудочной железы в семейном анамнезе увеличивало риск возникновения ВПМО. Курение не является существенным фактором риска возникновения ВПМО, но может ускорить злокачественное перерождение уже имеющейся опухоли [9]. Некоторые генетические нарушения, такие как синдром МакКьюна—Олбрайта—Брайцева (фиброзная остеодистрофия), включающие мутации в гене GNAS, предрасполагают к ВПМО [15]. Мутации в GNAS и KRAS часто встречаются в ВПМО даже в раннем процессе канцерогенеза, еще до развития инвазии [16]. Мутации в GNAS особенно специфичны для ВПМО по сравнению с другим кистозными образованием или инвазивной аденокарциномой, не связанной с ВПМО [16]. Окончательно факторы риска не изучены, требуется дальнейшая работа в этом направлении.

В зависимости от локализации и распространенности процесса выделяют три типа ВПМО:

— 1-й тип — ВПМО панкреатического протока (ПП);

— 2-й тип — ВПМО боковых ветвей ПП;

— 3-й тип — смешанный.

ВПМО 1-го типа характеризуется диффузным или частично расширенным ПП, заполненным муцином. Диффузное расширение ПП может быть вызвано обструкцией самого образования или слизью, вырабатываемой опухолью в головке железы [10]. ВПМО 1-го типа встречается преимущественно в головке ПЖ, реже — в дистальной части органа [10]. Частичное расширение ПП обычно наблюдается в теле и хвосте П.Ж. Длительная обструкция ПП приводит к развитию хронического панкреатита [17].

ВПМО 2-го типа обычно локализуется в головке ПЖ или крючковидном отростке и вызывает наибольшие диагностические затруднения [18]. Клиническая симптоматика у пациентов с ВПМО 2-го типа зачастую отсутствует. Опухоль затрагивает одну или несколько боковых ветвей ПП, что проявляется их кистозным расширением [10].

ВПМО 3-го типа представляет собой комбинацию двух упомянутых типов. Этот тип может быть результатом роста опухоли 1-го типа с вовлечением и боковых ветвей или прогрессирования опухоли 2-го типа в виде распространения процесса на ПП [10].

У ВПМО 1-го типа риск малигнизации более высокий [9]. Согласно исследованию S. Crippa и соавт. [19], инвазивный рак обнаружен в 48% случаев ВПМО 1-го типа, в 42% случаев ВПМО смешанного типа и лишь в 11% случаев ВПМО 2-го типа. Другие исследования приводят схожие данные: наличие инвазивного процесса наблюдалось у 39—55% больных с 1-м типом ВПМО и у 7,7—19,1% больных со 2-м типом [9, 20, 21].

При ВПМО может наблюдаться и множественное поражение ПЖ. В 20—41% случаев ВПМО выявляется в нескольких боковых ветвях ПП [9]. При множественных ВПМО 2-го типа опухоли характеризуются медленным ростом и злокачественной трансформацией, при этом каждая опухоль должна рассматриваться как самостоятельное образование [22]. Несколько опухолей бывают и при 1-м типе ВПМО, при этом частота малигнизации возрастает до 90% [9, 23].

Стадирование инвазивных ВПМО производят в соответствии со стандартными принципами для злокачественных новообразований ПЖ, изложенными в 7-м издании Руководства по стадированию злокачественных новообразований Объединенного американского комитета по раку (AJCC). T. Furukawa и соавт. [26] в 2011 г. предложили разделить категорию Т1 для ВПМО на три подгруппы в связи с различным прогнозом: T1a для опухолей менее 0,5 см, T1b для опухолей от 0,5 до 1 см, T1c для опухолей от 1 до 2 см.

ВПМО подразделяют на опухоли с легкой и тяжелой дисплазией, а также опухоли, ассоциированные с инвазивным раком (карциномы). Показатели 5-летней выживаемости при неинвазивной ВПМО довольно высокие и составляют 72—100% [9, 24, 25]. Средняя выживаемость в этой группе 92—118 мес в зависимости от степени дисплазии [25].

Основываясь на данных цитоморфологии и иммуногистохимии, выделяют четыре подтипа ВПМО: кишечный, желудочный, панкреатобилиарный и онкоцитический. Данная классификация принята на конференции международных экспертов по предраковым заболеваниям ПЖ в 2003 г. [26]. Подтипы имеют свои особенности, влияющие на течение заболевания и прогноз. Это подтверждено двумя метаанализами 2015 г. [27, 28]. Оба исследования показывают, что прогноз у панкреатобилиарного подтипа наихудший, в то время как желудочный подтип желудка связан с благоприятными результатами.

Инвазивная ВПМО-карцинома разнородна по своей морфологической структуре. Выделяют 3 типа карциномы: тубулярный (протоковый), коллоидный (слизеобразующий) и онкоцитический [9]. Онкоцитический и коллоидный типы имеют более благоприятный прогноз, чем тубулярный. По данным M. Mino-Kenudson и соавт. [29], 5-летняя выживаемость при онкоцитическом типе составляет 69% (средняя продолжительность жизни 132 мес), при коллоидном — 61% (95 мес), при тубулярном — 37% (35 мес). Другие исследования показывают, что 5-летняя выживаемость при тубулярном типе составляет 55%, при коллоидном — 87%, средняя продолжительность жизни — соответственно 23 и 127 мес [30].

Средняя выживаемость при инвазивной карциноме 29 мес, при этом рецидив заболевания наблюдается в 58% случаев [25]. Средняя выживаемость при инвазивной ВПМО, указанная в Американской национальной базе данных по онкологическим заболеваниям, составляет 28,9 мес [9]. Метастазы в регионарные лимфатические узлы существенно влияют на прогноз заболевания. При их наличии показатели 1-, 2- и 5-летней выживаемости составляют соответственно 45, 24 и 0% [9]. Средняя выживаемость при вовлечении лимфатических узлов — 20 мес [30].

В течение последних 20 лет особый интерес представляет возникновение сопутствующей протоковой аденокарциномы ПЖ у пациентов, страдающих ВПМО. M. Tanaka и соавт. [37] в 1997 г. впервые сообщили о неинвазивном раке ПЖ, который сопутствовал ВПМО 2-го типа. Высказано предположение, что присутствие ВПМО 2-го типа может быть предиктором протоковой аденокарциномы [31]. Те же авторы доложили о 76 пациентах, которым выполнили резекцию при ВПМО 2-го типа, у 7 (9,2%) из них была неинвазивная или инвазивная протоковая аденокарцинома [32]. Последующие публикации показывают, что сопутствующая протоковая аденокарцинома встречается у 2—10% пациентов с ВПМО [8]. Согласно H. Uehara и соавт. [33], даже небольшая (диаметр 1 см и менее) ВПМО 2-го типа связана с 8% риском развития протоковой аденокарциномы. По данным М. Tanaka [8], годовая заболеваемость протоковой аденокарциномой у пациентов с ВПМО 2-го типа составляет 0,41—1,10%.

В некоторых исследованиях изучены свойства ВПМО при их развитии совместно с протоковой аденокарциномой П.Ж. Так, N. Ideno и соавт. [34] исследовали гистологический подтип ВПМО у таких пациентов и обнаружили высокую частоту желудочного подтипа. Сопутствие протоковой аденокарциномы может возникать при ВПМО как 1-го, так и 2-го типа [8]. Аденокарцинома П.Ж. может развиться даже после резекции органа по поводу ВПМО. Ohtsuka и соавт. [35] сообщили, что у 17 (9,9%) из 172 пациентов, подвергшихся резекции ПЖ по поводу ВПМО, впоследствии развилась протоковая аденокарцинома П.Ж. Неинвазивный сопутствующий рак ПЖ может быть обнаружен на ранней стадии у пациентов с ВПМО путем цитологического исследования панкреатического секрета, взятого при эндоскопической ретрограднной холангиопанкреатографии (ЭРХПГ) или при резекции ПЖ [8].

Основным клиническим проявлением ВПМО является боль в эпигастральной области или спине. Этот симптом отмечается у 70—80% больных [10]. Тошноту и рвоту отмечают 11—21% больных, потерю массы тела 20—40%, механическую желтуху — 10—17% больных [10].

Потеря массы тела в первую очередь связана с болевым синдромом, на фоне которого пациенты ограничивают прием пищи. Нарушение пассажа панкреатического секрета, обусловленного окклюзией ПП вязким муцином, может приводить к острому и хроническому панкреатиту различной тяжести, экзокринной и/или эндокринной недостаточности [10].

У больных ВПМО 2-го типа, особенно при расположении опухоли в теле и хвосте железы с неактивной продукцией муцина, может не быть клинической симптоматики. Прорастание в соседние органы, такие как желудок, двенадцатиперстная кишка, общий желчный проток, толстая и тонкая кишка, формирование внутреннего свища возникает редко и связано с озлокачествлением опухоли [36]. Ввиду медленного роста ВПМО и отсутствия специфической клинической картины период от начала заболевания до постановки диагноза колеблется до 35 мес [8].

УЗИ органов брюшной полости в настоящее время применяют в качестве скринингового метода [10]. Ультразвуковыми признаками ВПМО являются наличие единичного или множественных кистозных образований с ровными четкими контурами и неоднородным жидкостным содержимым. Расширение П.П., носящее локальный или диффузный характер, атрофия ткани ПЖ при отсутствии вирсунголитиаза и кальцинатов в паренхиме ПЖ говорят в пользу ВПМО [10]. Обнаружение при УЗИ кистозных образований в ПЖ требует выполнения КТ или МРТ [37]. МРТ в режиме магнитно-резонансной холангиопанкреатографии является методом выбора при лучевой диагностике ВПМО [10, 37, 38].

КТ позволяет выявить кистозное расширение протоков ПЖ, наличие внутрипросветных пристеночных сосочковых разрастаний, повышающих плотность при контрастном усилении, что является признаком озлокачествеления опухоли [37, 38]. K. Takanami и соавт. [39] показали, что позитронно-эмиссионная КТ с использованием фтордезоксиглюкозы — более точный метод определения злокачественности процесса, чем КТ с контрастным усилением.

ЭРХПГ позволяет оценить связь опухоли с протоковой системой ПЖ, однако этот метод отошел на второй план из-за инвазивности [10].

ЭндоУЗИ используется в качестве уточняющего метода, когда даже после выполнения КТ и МРТ с магнитно-резонансной холангиопанкреатографией остаются сомнения в типе и степени злокачественности опухоли. Метод позволяет точно оценить состояние ткани ПЖ, расширение ПП, гипоэхогенное утолщение стенки протока, интрамуральные узлы или пристеночные сосочковые разрастания, а также наличие атрофии ПЖ [10]. ЭндоУЗИ целесообразно для определения протяженности резекции ПЖ [38]. Под контролем эндоУЗИ получают биопсийный материал для верификации диагноза. Тонкоигольную биопсию следует выполнять, только если ее результаты повлияют на дальнейшую тактику лечения [38].

Дифференцировать ВПМО нужно с другими кистозными опухолями ПЖ — серозной и муцинозной цистаденомами. При расширении ПП, наличии кальцификатов и атрофии ткани ПЖ требуется дифференциальная диагностика с хроническим панкреатитом.

Разнообразие вариантов морфологического строения и гистохимических характеристик ВПМО, различные мнения о прогнозе заболевания, в первую очередь при ВПМО 2-го типа, обусловили многочисленные классификации и рекомендации по тактике лечения этой опухоли. Начиная с 2004 г. на международном уровне опубликовано 13 клинических рекомендаций, посвященных ВПМО и затрагивающих проблемы диагностики, хирургического лечения, гистологической классификации [40]. Последними опубликованы рекомендации Американской ассоциации гастроэнтерологов 2015 г. (AGA2015), рекомендации Международной панкреатологической ассоциации 2017 г. (Фукуокские — IAP2017) и Европейские согласительные рекомендации 2018 г. (EURO2018) [37, 38, 41]. AGA2015 весьма лаконичны, что не может не вызвать настороженности в отношении их адекватности. В исследовании S. Lekkerkerker и соавт. [42] на основании анализа лечения 75 больных ВПМО приведен сравнительный анализ 3 клинических рекомендаций (AGA2015, IAP2012, EURO2013). По данным исследования 12% злокачественных опухолей было бы пропущено, если бы использовались AGA2015, этого удалось избежать, используя Фукуокские рекомендации 2012 г. и Европейские рекомендации 2013 г. A. Singhi и соавт. [43] проанализировали данные 225 пациентов, которым выполнили эндоУЗИ с пункционной биопсией по поводу кистозных образований ПЖ, и выяснили, что 45% злокачественных ВПМО было бы пропущено при использовании AGA2015.

IAP2017 и EURO2018 являются всеобъемлющими и рассматривают вопросы диагностики, тактики хирургического лечения, наблюдения в послеоперационном периоде и динамического наблюдения за неоперированными больными [37, 38]. Рекомендации IAP2017 — результат экспертных консенсусов. Рекомендации EURO2018 и AGA2015 изложены с позиции доказательной медицины с использованием системы GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation). В таблице

Тактика лечения ВПМО по рекомендациям Международной панкреатологической ассоциации (2017) и Европейским рекомендациям (2018)

В рекомендациях IAP2017 признаками высокого риска малигнизации являются механическая желтуха, обусловленная опухолью, наличие в пределах кисты солидного компонента 5 мм и менее, накапливающего контраст, расширение главного ПП до 10 мм и более. Это абсолютные показания к операции. «Тревожными признаками» служат размер кисты 3 см и более, наличие солидного компонента 5 мм и менее, накапливающего контраст, утолщение стенки или стенка, накапливающая контраст, диаметр ГПП 5—9 мм, резкое изменение диаметра главного ПП с атрофией дистально расположенной паренхимы ПЖ, лимфоаденопатия, повышение уровня сывороточного CA 19−9, увеличение диаметра кисты более чем на 5 мм за 2 года, панкреатит (является показанием к операции для устранения болевого синдрома). При наличии данных признаков рекомендовано эндоУЗИ. При наличии данных в пользу наличия интрамурального узла 5 мм и более, вовлеченности ПП или положительном цитологическом исследовании показано хирургическое лечение [37].

Формулировка абсолютных показаний к хирургическому лечению в рекомендациях EURO2018 строится на оценке результатов биопсийного исследования, в то время как в рекомендациях IAP2017 этот параметр не учитывается, при этом рентгенологическая оценка показаний идентична.

В рекомендациях AGA2015 показанием к операции служат положительные данные цитологического исследования, полученные при пункционной биопсии в ходе эндоУЗИ и расширение главного ПП до 5 мм и более с наличием солидного компонента. По данным AGA2015, эндоУЗИ следует выполнять при наличии 2 из 3 признаков высокого риска (размер кисты 3 см и более, расширенный главный ПП, наличие солидного компонента) [41].

Относительные показания в рекомендациях IAP2017 включают большее число параметров, нежели EURO2018, но не учитывают возникновение на фоне ВПМО сахарного диабета и приступов острого панкреатита [37, 38].

В EURO2018 при отсутствии отягощенного соматического статуса хирургическое лечение показано при одном относительном показании и более. Пациенты с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, имеющие 2 относительных показания и более, также подлежат хирургическому лечению. Больные с предполагаемым коротким периодом продолжительности жизни или тяжелыми сопутствующими заболеваниями при наличии одного относительного показания подлежат динамическому наблюдению [38].

Выполнение резекционных операций при ВПМО как по IAP2017, так и EURO2018 подразумевает строгое соблюдение онкологических принципов лечения. При наличии инвазивного компонента в зависимости от локализации и распространенности процесса показаны панкреатодуоденальная/дистальная резекции ПЖ или панкреатэктомия с лимфодиссекцией [37, 38]. Органосберегающие операции могут применяться при ВПМО 2-го типа лишь при отсутствии клинических, лучевых, цитопатологических или серологических признаков злокачественности опухоли [37]. Абляция кисты этанолом или паклитакселем под контролем эндоУЗИ недопустима [37].

Согласно IAP2017 и EURO2018 наличие в крае резекции инвазивного рака или дисплазии высокой степени требует увеличения объема резекции П.Ж. При наличии в срезе культи железы дисплазии низкой степени необходимости в дополнительной резекции нет [37, 38].

Показания к панкреатэктомии могут обсуждаться только при наличии морфологически верифицированного злокачественного перерождения ВПМО с поражением большей части ПП [37]. Считается, что эта операция оправдана у молодых пациентов, которые способны перенести тяжелые формы сахарного диабета и экзокринную недостаточность. Следует учитывать результаты, полученные в исследовании S. Crippa и соавт. [44], опубликованном в 2016 г., согласно которым избыточный объем резекции ПЖ при ВПМО был установлен в 19% случаев.

Адъюватной химиотерапии, по рекомендациям EURO 2018 [38], подлежат все больные с инвазивной ВПМО независимо от вовлечения лимфатических узлов. В отчете S. Caponi и соавт. [45] показано, что продолжительность жизни пациентов с ВПМО инвазивного типа, получавших адъювантную терапию, возрастала. В то же время по данным G. Marchegiani и соавт. [46], адъювантная терапия увеличивает продолжительность жизни только при тубулярном подтипе карциномы и вовлеченности лимфатических узлов. Для формирования окончательных выводов требуется дальнейшее изучение этого вопроса.

После хирургического лечения инвазивной ВПМО динамическое наблюдение с выполнением КТ или МРТ необходимо каждые 3—6 мес в течение первых 2 лет, а затем ежегодно [37, 38]. Наблюдение за неоперированными больными с ВПМО, исходя из IAP2017, определяется размером опухоли: <1 см — КТ/МРТ через 6 мес, затем каждые 2 года; 1—2 см — КТ/МРТ каждые 12 мес первый год, каждый год последующие 2 года, в дальнейшем интервал может быть увеличен до 1 раза в 2 года; 2—3 см — эндоУЗИ через 3—6 мес, затем эндоУЗИ/МРТ 1 раз в год; >3см — пристальное наблюдение с чередованием эндоУЗИ и МРТ каждые 2—6 мес. EURO2018 рекомендует выполнять МРТ или эндоУЗИ неоперированным больным каждые 6 мес в течение 1-го года наблюдения с учетом клинической оценки состояния пациента и уровня CА19−9 крови. Выполнение этих методов рекомендовано ежегодно, пока у пациента возможна операция [37, 38].

Следовательно, IAP2017 и EURO2018 на данный момент являются актуальными, отражают вопросы лечения и наблюдения как оперированных, так и неоперированных больных. Эти рекомендации наиболее эффективны в вопросах тактики лечения пациентов с ВПМО.

Таким образом, частота выявления ВПМО ПЖ за последние годы возросла. ВПМО обладает злокачественным потенциалом и повышает риск развития протоковой аденокарциномы. Международные клинические рекомендации последних лет определяют основные положения тактики лечения, однако остается ряд нерешенных вопросов — объем резекции при ВПМО 1-го типа, целесообразность выполнения превентивных операций у пациентов с высоким риском развития малигнизации, факторы риска, влияющие на прогрессию заболевания.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Пантелеев В.И. — e-mail: vpantel@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-1575-1267

Горин Д.С. — e-mail: davidc83@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-6452-4458

Калдаров А.Р. — e-mail: kaldarov@ixv.ru; https://orcid.org/0000-0002-4486-4594

Кригер А.Г. — e-mail: kriger@ixv.ru; https://orcid.org/0000-0003-4539-9943

Автор, ответственный за переписку: Пантелеев В.И. — e-mail: vpantel@mail.ru

Пантелеев В.И., Горин Д.С., Калдаров А.Р., Кригер А.Г. Внутрипротоковая папиллярная муцинозная опухоль поджелудочной железы. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2019;11:81-87. https://doi.org/10.17116/hirurgia2019111