Влияние шовного материала на развитие послеоперационных осложнений в сосудистой хирургии и пути их профилактики

Хирургический шовный материал способен оказывать существенное влияние на исход операции, поэтому для конкретного хирургического вмешательства требуется определенный шовный материал [1]. Для сосудистой хирургии особенно сложно выбрать шовный материал, поскольку он должен обладать высокой прочностью при реконструкции артериальных сегментов [2], а также быть био- и гемосовместимым с компонентами крови и тканями [3].

Проблема послеоперационных осложнений актуальна и подтверждается клиническими исследованиями [4, 5]. К наиболее часто встречающимся и угрожающим жизни осложнениям после хирургических вмешательств на сосудистом русле можно отнести сосудистый тромбоз и гиперплазию неоинтимы [6, 7]. Частота гиперплазии неоинтимы, возникающей после сосудистых вмешательств, достигает 30% на артериях и 50% на венах [8, 9]. В неповрежденном кровеносном сосуде гепаринсульфат-гликозаминогликаны, присутствующие в стенке сосуда, помогают поддерживать сосудистые гладкомышечные клетки в непролиферативном состоянии. После травмы нарушается биохимический баланс, что приводит к миопролиферативному ответу [9]. Повреждение сосудистого эндотелия в месте анастомоза и шовный материал инициируют каскад коагуляции, вызывают провоспалительный ответ и активируют гладкие мышечные клетки, что в дальнейшем приводит к таким серьезным осложнениям, как прогрессирующий стеноз и тромбоз [10, 11]. Тромбоз, возникающий в раннем послеоперационном периоде, приводит к повторным операциям и нередко к летальному исходу [12—14]. Таким образом, существует потребность в разработке биоактивных шовных материалов, способных предупреждать тромбоз и клеточную гиперплазию в зоне сосудистого анастомоза [11].

Сосудистые осложнения в раннем послеоперационном периоде нередко обусловлены хирургическим шовным материалом [15—17]. Высокую частоту рестеноза регистрируют при использовании нитей на основе полипропилена, которые наиболее часто применяют в сосудистой хирургии [18]. Результаты исследований [19], посвященные оценке влияния шовных материалов на развитие рестеноза зоны анастомоза, показали, что хирургическая нить способна вызывать значительные изменения стенки кровеносных сосудов. Изменения, вызванные шовным материалом, приводят к интенсивному образованию грануляционной ткани, которая вызывает утолщение стенки кровеносных сосудов с последующим изменением их нормальной формы и диаметра.

Исследования, посвященные сравнительному анализу непроникающих зажимов и хирургического шовного материала с целью наложения анастомоза в сосудистой хирургии, подтверждают негативное влияние нити [20, 21]. Долгосрочные наблюдения продемонстрировали уменьшение частоты анастомотической неоинтимальной гиперплазии при использовании клипа относительно шовного материала, поскольку присутствие шовного материала внутри просвета сосуда способно вызывать агрегацию тромбоцитов и рестеноз с последующей непроходимостью зоны анастомоза [22]. Тем не менее значительное преимущество клипов перед хирургической нитью не позволяет использовать их рутинно. Это связано с тем, что у многих пациентов есть многочисленные атеросклеротические бляшки и атеромы, которые могут затруднять наложение клипа [15, 20].

Цель исследования — анализ механизмов влияния шовного материала на развитие тромбоза и гиперплазии неоинтимы в зоне сосудистого анастомоза, а также поиск путей возможной профилактики данных осложнений.

Несмотря на большое разнообразие причин, способных вызвать тромбоз зоны анастомоза, важным является объем повреждений стенки сосудов [23]. Наложение сосудистого анастомоза приводит к повреждению стенки сосуда. Здоровая неповрежденная сосудистая стенка имеет отрицательный заряд, который действует как отталкивающая сила для тромбоцитов, также имеющих отрицательный заряд [24, 25]. Повреждение сосуда приводит к изменению заряда (с отрицательного на положительный) клеток эндотелия, которые в свою очередь способствуют изменению ее физических и химических характеристик, нарушают трофику и метаболизм. Помимо этого, травма сосудистой стенки делает ее гидрофильной и приводит к высвобождению в кровь активного тромбопластина [24, 25]. Наличие шовного материала в просвете сосуда усиливает реакцию компонентов крови на травму стенки сосуда реакцией на инородное тело.

Первыми на шовный материал реагируют белки крови, которые осаждаются на его поверхность [26, 27]. Присутствие митогенов, хемоаттрактантов, цитокинов и других биологически активных агентов в адсорбированном слое белка обеспечивает богатую среду для активации тромбоцитов (схема 1). Поврежденный эндотелий также вырабатывает большое количество таких факторов, как фибронектин, тромбоксан А₂, тромбоспондин, коллаген, тканевой фактор и др. Сразу после повреждения сосуда тканевой фактор, который присутствует в клетках эндотелия, приводит к активации фактора VII (проконвертина). Далее в присутствии ионов Ca²⁺ протромбиназа превращает протромбин в тромбин. Под влиянием тромбина происходит превращение фибриногена в фибрин, тромбин приводит к активации фибриностабилизирующего фактора (фактор XIII). Фибриноген содержится в тромбоцитах, которые уже через 1—3 с появляются в большом количестве в зоне анастомоза. Тромбоциты адгезируются к стенке поврежденного сосуда и на поверхность шовного материала, что приводит к началу формирования тромба [26]. Такую быструю реакцию тромбоцитов обеспечивает наличие специальных рецепторов к коллагену, которые располагаются на их поверхности (гликопротеин Iа/IIа) [28, 29].

Немаловажную роль в процессе тромбообразования играет фактор Виллебранта, который не позволяет току крови смывать уже адгезированные тромбоциты. Он выделяется из поврежденных эндотелиальных клеток и фиксирует тромбоциты крови к коллагену эндотелия и шовному материалу при помощи гликопротеинового комплекса GPIb-V-IX, что приводит к увеличению размеров тромба. В результате связывания фактора Виллебранта и рецептора тромбоцитов GPIb происходит запуск фосфолипидного и кальциевого механизма, что приводит к повышению внутриклеточной концентрации ионов Ca²⁺ и активированному состоянию протеинкиназы. Далее под действием клеточных медиаторов, синтезированных клетками поврежденной сосудистой стенки, таких как адреналин, аденозиндифосфат, тромбопластин тромбоциты изменяют свою форму. Из дискообразных тромбоциты переходят в сферическую форму, которая характеризуется выраженной чувствительностью к адреналину. В результате влияния циклического аденозинмонофосфата, который образуется из-за активации адреналином аденилатциклазы, они распластываются и образуют псевдоподии. Наличие псевдоподий свидетельствует об активированном состоянии тромбоцитов [30]. Активированные тромбоциты также являются значимым источником биологически активных веществ, таких как аденозиндифосфорная кислота, Са²⁺, серотонин, адреналин, тромбоксан А₂, фибриноген, которые запускают процесс агрегации тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов может быть обратимой и необратимой. Разрушение рыхлых агрегатов возможно за счет оксида озота и простациклина, которые образуются в эндотелии сосудов и обладают дезагрегирующими свойствами [23]. Необратимая фаза агрегации обеспечивается выделением высоких концентраций ферментов (гликозилтрансферазы, фосфолипазы А₂) и факторов свертывания крови (аденозиндифосфат, серотонин, котромбопластин, фибринопластический фактор, мембранный фосфолипидный фактор, антифибринолитический и т. д.) в результате полного разрушения мембраны тромбоцитов. Весь этот сложный процесс, запущенный в результате повреждения стенки сосуда, и присутствие шовного материала как инородного тела способны вызвать тромбоз зоны анастомоза [31].

Гиперплазия интимы в 15—50% случаев является причиной тромбоза 1-го года после операции, за исключением ранних тромбозов, которые, как правило, вызваны техническими ошибками при наложении анастомоза [4, 32, 33]. В основе развития гиперплазии лежит тканевая реакция на травму сосудистой стенки и хирургическую нить [34]. Неконтролируемая пролиферация и миграция клеток гладких мышц в просвет сосуда, возникающая после наложения анастомоза, приводят к гиперплазии интимы. Объективный механизм неоинтимальной гиперплазии включает активацию сигнальных путей и матриксных металлопротеиназ (ММП), которые участвуют в пролиферации и миграции клеток [35, 36]. ММП синтезируют различные клетки организма — фибробласты, нейтрофилы, моноциты, макрофаги, эндотелиальные клетки и др. Их синтез в большинстве случаев индуцируют цитокины и факторы роста, которые присутствуют в большом количестве при травме сосудистой стенки и наличии шовного материала (схема 2).

На пролиферацию клеток существенное влияние оказывает митоген-активируемая протеинкиназа (МАПК). МАПК — это сборная группа белков, включающая 3 небольших семейства протеинкиназ — p38, JNK/SAPK (с-Jun N-terminal kinase/Stress activated protein kinase) и ERK (Exracellular signal-regulated kinase). Активация протеинкиназ семейства ЕRK происходит после митогенного воздействия цитокинов, спровоцированного травмой сосудистой стенки и шовным материалом. МАПК участвуют во внутриклеточном каскаде реакций фосфорилирования, что приводит к усиленной пролиферации гладкомышечных клеток [36].

Несмотря на то что данные процессы являются физиологическими, присутствие инородного тела и гиперактивная реакция организма на него приводят к патологическому течению и развитию гиперплазии неоинтимы, что в дальнейшем может закончиться несостоятельностью зоны анастомоза [37]. При этом на интенсивность разрастания неоинтимы сосуда также влияют физические свойства и химический состав используемого шовного материала [15].

Для того чтобы уменьшить количество послеоперационных осложнений, связанных с хирургическим шовным материалом, существуют различные способы модификации хирургических нитей, улучшающие их исходные свойства. Модифицированный шовный материал можно использовать как способ локальной доставки биологически активных веществ [11, 38]. Наиболее часто встречаются модификации с антибактериальной направленностью [39, 40]. Антибактериальный шовный материал позволяет уменьшить местную воспалительную реакцию на шовный материал, а также снизить количество послеоперационных осложнений, связанных с инфекцией. Существуют шовные материалы с силиконовым и полиэфирным покрытием, которые имеют высокую прочность на растяжение и обладают хорошими манипуляционными свойствами [41]. Анализ данных литературы [38] подтверждает возможность создания шовного материала, способного ускорять васкуляризацию и заживление раны. Для этого ученые наносят на шовный материал сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), стволовые клетки и другие биологически активные компоненты. Новые стратегии расширяют универсальность использования шовных материалов не только для фиксации тканей, но и как части лечебного процесса [11, 42]. Несмотря на большое разнообразие модифицированных хирургических нитей, наибольший интерес представляют модификации с использованием антикоагулянтов и дезагрегантов. Это обусловлено тем, что основным угрожающим жизни осложнением в сосудистой хирургии является тромбоз [10—14].

Системное применение антикоагулянтов и антиагрегантов для предотвращения тромбообразования в сосудистой хирургии не способно решить проблему в полной мере [5, 43]. Например, для пациентов с длинными аортальными шунтами системный антикоагулянт или дезагрегант сами по себе обеспечивают недостаточную антитромботическую защиту. Эти пациенты подвержены высокому риску тромбоза шунта и смертности, поэтому их режим профилактики должен включать дополнительные антитромбоцитарные препараты [5, 10, 14]. Например, для профилактики послеоперационного тромбоза некоторые авторы [11, 44] предлагают использовать в комплексе с гепарином и аспирином тирофибан, но при этом многие фармацевтические средства дают неприемлемые системные побочные эффекты, поэтому необходим альтернативный подход к доставке этих препаратов непосредственно в зону анастомоза.

Антитромботической модификации шовного материала посвящены работы по иммобилизации гепарина на положительно заряженные нановолоконные нити [11]. Работа по модификации полипропиленовой нити раствором биополимера и гепарина доказывает возможность снижения воспалительной реакции, адгезии и агрегации тромбоцитов крови в зоне сосудистого анастомоза [45].

Гепарин является антикоагулянтом широкого спектра действия. К его основным свойствам можно отнести угнетение активности тромбина. Создавая комплекс с антитромбином III, гепарин повышает его ингибирующее действие по отношению к тромбину [10, 46]. Это происходит потому, что связывание гепарина с антитромбином III вызывает конформационные изменения, способствующие взаимодействию антитромбина с сериновыми протеазами (ферментами, которые катализируют протеолиз белков на составляющие их молекулы α-аминокислот посредством гидролиза пептидной связи). Гепарин связывается с катионными участками антитромбина III, в результате чего антитромбин III активируется и инактивирует факторы свертывания (II, IX, X, XI, XII), калликреин и другие сериновые протеазы [47—49].

Гепарин, находящийся на поверхности инородного тела, способствует селективной адгезии белков плазмы при контакте с кровью [50]. Было доказано, что материалы, покрытые гепарином, уменьшают адгезию и агрегацию тромбоцитов крови [51]. Возможно, это происходит потому, что гепарин обладает высоким отрицательным зарядом, обусловленным остатками IdUA, фермента, необходимого для распада крупных молекул глюкозы, называемых гликозаминогликанами, и сульфата. Покрытие с высоким отрицательным зарядом способно отталкивать клетки крови, которые также имеют отрицательный заряд [24, 25].

Помимо перечисленного, гепарин способен уменьшать воспалительную реакцию и снижать пролиферацию клеток гладкой мускулатуры сосудов, которые вызваны повреждением сосудистой стенки и шовным материалом, препятствуя тем самым возникновению гиперплазии интимы [9, 52]. Исследования, посвященные оценке влияния гепарина на пролиферацию гладкомышечных клеток стенки сосуда, доказали, что гепарин способен снижать продуцирование матрикс-разрушающих протеаз, важных для миграции и пролиферации клеток. Известно 2 семейства протеаз внеклеточного матрикса: ММП и ADAM (дезинтегрин и металлопротеиназа). Хотя представители обоих семейств разрушают белки внеклеточного матрикса, протеазы ADAM также участвуют в адгезии и миграции клеток [35, 36, 53]. Кроме того, гепарин приводит к ингибированию МАПК [9]. МАПК отвечают на внеклеточные стимулы (митогены) и регулируют многие клеточные процессы, такие как экспрессия генов, деление и дифференцировка клеток. Доставку гепарина на участок сосудистого повреждения возможно использовать для предотвращения миопролиферативного ответа, избегая при этом потенциальных осложнений от системного введения антикоагулянтов.

Таким образом, анализ данных литературы доказал влияние шовного материала на развитие послеоперационных осложнений в сосудистой хирургии. Хирургическая нить способна усиливать пролиферацию клеток и приводить к тромбообразованию в зоне сосудистого анастомоза. Системное применение антикоагулянтов, сопровождающееся значительными побочными эффектами, не способно устранить полностью эту проблему. Возможно, более перспективным решением в области профилактики послеоперационных сосудистых осложнений может стать модификация нитей гепарином. Доставка лекарственного вещества непосредственно в зону анастомоза позволит оказывать локальное терапевтическое действие в отсутствие системных побочных эффектов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Акентьева Т.Н. — https://orcid.org/0000-0002-0033-9376

Овчаренко Е.А. — https://orcid.org/0000-0001-7477-3979

Кудрявцева Ю.А. — https://orcid.org/0000-0002-6134-7468

Автор, ответственный за переписку: Акентьева Т.Н. — e-mail: t.akentyeva@mail.ru

Акентьева Т.Н., Овчаренко Е.А., Кудрявцева Ю.А. Влияние шовного материала на развитие послеоперационных осложнений в сосудистой хирургии и пути их профилактики. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2019;10:75-81. https://doi.org/10.17116/hirurgia2019101