Летальность при перитоните и острой кишечной непроходимости (ОКН) в настоящее время остается довольно высокой, достигая, по данным разных авторов, 11,9—78% [1, 2]. В обоих случаях это связано с развитием декомпенсированной полиорганной недостаточности (ПОН) на фоне прогрессирующего токсикоза [3, 4]. Поскольку токсикоз при перитоните и ОКН имеет микробную этиологию, именно абдоминальный септический шок является основной причиной трагических исходов [5, 6]. Фатальной точкой, провоцирующей ПОН, принято считать энтеральную недостаточность с микробной транслокацией в систему воротной вены и, как следствие, токсическое повреждение клеток печени [7—9]. К сожалению, гепатоэнтеральному звену патогенеза ПОН в современной медицине уделяется недостаточно внимания [10, 11].
Таким образом, коррекция нарушений и поддержание нормального физиологичного состояния желудочно-кишечного тракта и печеночной паренхимы могут уменьшить риск развития абдоминального сепсиса и соответственно снизить летальность при острых абдоминальных заболеваниях.
Цель настоящего исследования — определение влияния на эффективность коррекции синдрома энтеральной недостаточности (СЭН) у пациентов с перитонитом и ОКН включения в схему комплексной терапии ремаксола.
Материал и методы
Проанализированы результаты комплексной терапии 227 пациентов (98 больных с распространенным перитонитом и 129 больных с острой кишечной непроходимостью), находившихся на лечении в ГБОУ Рязанской области «Городская клиническая больница» в 2012—2014 гг. Основную группу составили 128 пациентов (66 больных с механической ОКН и 62 человека с распространенным перитонитом), в схему терапии которых в послеоперационном периоде был включен препарат ремаксол (ООО НТФФ ПОЛИСАН, Санкт-Петербург), назначавшийся внутривенно капельно в суточной дозе 400 мл со скоростью 40 капель в минуту, курс 5 дней. В контрольную группу вошли 99 человек (67 пациентов с механической ОКН и 32 больных с распространенным перитонитом), в комплексном лечении которых гепатопротекторы не использовались.
Сравниваемые группы были статистически идентичны по половому признаку, длительности анамнеза, сопутствующим заболеваниям патологии и тяжести СЭН. Средний возраст пациентов основной группы составил 62,55±2,261 года, контрольной — 63,04±1,965 года (tСт= –0,166; р>0,05).
Критериями исключения являлись острое нарушение мезентериального кровообращения, панкреатогенный перитонит, раковая кахексия, ВИЧ-инфекция и вирусный гепатит.
Для оценки состояния пациентов использовали ряд индексов и шкал: выявление СЭН и определение его тяжести с помощью схемы Н.В. Завада о выраженности эндогенной интоксикации судили на основании гематологического показателя интоксикации (ГПИ) С.В. Васильева и В.И. Комара (1983 г.): ГПИ=ЛИИ·Кл·Кс, где Кл — поправочный коэффициент на количество лейкоцитов; Кс — поправочный коэффициент на СОЭ. Норма =0,62±0,09. Для определения функциональных возможностей печени при СЭН использовали шкалу MELD, позволяющую оценить степень тяжести состояния пациентов с заболеванием печени.
Из биохимических показателей определяли МНО, концентрацию билирубина и креатинина, уровень прокальцитонина в сыворотке (плазме), количество тромбоцитов крови, подсчитывая их в мазке крови, и концентрацию антитромбина III в плазме крови.
Статистическую обработку данных и построение графического изображения проводили на ПК с применением статистических пакетов Statistica v.9. Из статистических методов корреляционного анализа использовали линейную корреляцию Пирсона, ранговую корреляцию Спирмена. При сравнении исследуемых групп применяли коэффициент Стьюдента.
Результаты и обсуждение
Как показал анализ (табл. 1),
Аналогичный результат получен при сравнении среднего значения ГПИ при II стадии перитонита/ОКН и II степени СЭН (tСт=2,618, p>0,05), а также ГПИ при III стадии перитонита/ОКН и III степени СЭН (tСт= –1,571, p>0,05).
Анализ лабораторных показателей выявил, что динамика концентрации прокальцитонина происходила не линейно, но зависела от стадии основного заболевания и выраженности СЭН (рис. 1).
В I стадию перитонита/ОКН концентрация прокальцитонина в крови (8,3±2,175 нг/мл) была выше, чем при I степени СЭН (4,6±0,168 нг/мл) (tСт=0,557, p<0,05), характеризуя сравниваемые явления как последовательные процессы. Во II стадию перитонита/ОКН наблюдался резкий выброс прокальцитонина (в среднем 87,1±1,067 нг/мл). В то же время при II степени СЭН уровень прокальцитонина был еще выше — 139,4±2,052 нг/мл (tСт=1,372, p<0,05). Это отражает появление второй волны прорыва бактериального барьера и начало бактериальной транслокации во II стадию перитонита/ОКН. У пациентов с III стадией перитонита/ОКН зарегистрировано снижение уровня прокальцитонина в крови до 15,4±1,748 нг/мл, а при III степени СЭН этот показатель у больных была выше — 32,7±1,057 нг/мл (tСт=0,209, p<0,05).
Отмечено, что увеличение токсической агрессии и бактериальной транслокации у пациентов с СЭН ведет к развитию гепаторенального синдрома (r= –1,025, р<0,05). Так, у больных с I степенью СЭН по шкале MELD среднее значение было равно 7,4±1,048 балла, со II степенью СЭН — 14,8±0,839 балла, с III степенью СЭН — 17,2±1,521 балла, т. е. в пределах неблагоприятного прогноза (табл. 2).
Одним из ведущих маркеров активности синтетической функции печени является концентрация антитромбина III. В табл. 3 представлены
При I степени СЭН значения концентрации антитромбина III были в норме (в среднем 118,4±2,736%). При значении 10—19 баллов по шкале MELD концентрация антитромбина III снизилась до нижних границ (в среднем 84,5±1,317%), что может свидетельствовать о компенсаторных возможностях печени при ее легком реактивном воспалении. Наряду с этим при достижении СЭН III степени выявлено равнозначное снижение концентрации антитромбина III до значения 69,7±2,414% (tСт= –1,892, p<0,05). Вместе с тем на фоне развития СЭН снижение концентрации антитромбина III происходит корреляционно с увеличением тяжести по шкале MELD как в кровотоке поврежденной кишки (r=0,762, p<0,05), так и в локтевой вене (r=0,607, p<0,05).
Кроме того, было отмечено, что уровень тромбоцитов сильно колебался в зависимости от выраженности СЭН (см. табл. 2). У пациентов с СЭН I степени зарегистрирован нормальный уровень тромбоцитов — в среднем (255,6±3,318)·109/л. При II степени СЭН уровень тромбоцитов был на нижней границе нормы — в среднем (197,4±3,743)·109/л. Во время развития III степени СЭН в коагулограмме больных наблюдалась выраженная тромбоцитопения [в среднем (96,3±2,706)·109/л].
Таким образом, у пациентов с острым абдоминальным заболеванием увеличение тяжести СЭН из-за токсической агрессии и бактериальной транслокации может приводить к печеночной дисфункции. Этим усугубляются изменения в системе гемостаза, в крайних случаях развиваются ДВС-синдром и ПОН. Следовательно, проведение гепатопротекторной терапии является патогенетическим звеном в комплексном лечении ургентных больных. Фармакодинамика препарата ремаксол основана на ускорении перехода анаэробных процессов в аэробные, улучшении энергетического обеспечения и повышении устойчивости мембран клеток к перекисному окислению липидов и восстановлению активности ферментов антиоксидантной защиты.
Анализ результатов сравниваемых схем терапии показал, что динамика изучаемых параметров имела сходную картину, однако к концу 5-х суток наблюдения у пациентов, получивших ремаксол, средний уровень ГПИ был в 1,3 раза ниже, чем у пациентов контрольной группы (0,79±1,589 балла против 1,06±0,119 балла; tСт= –1,608, p<0,05). Нормальный уровень гематологического показателя интоксикации в основной группе был достигнут к 7-му дню и в среднем составил 0,62±0,534 балла. В контрольной группе этот показатель оставался выше нормы — 0,97±0,184 балла (tСт=1,167, p<0,05).
На 5-й день послеоперационного периода у пациентов основной группы тромбоциты в крови в среднем были на уровне (192,7±2,943)·109/л, у пациентов контрольной группы (182,3±1,906)·109/л (tСт=3,01, p<0,05) (рис. 2).
Уровень антитромбина III у пациентов, получивших ремаксол, к 5-м суткам терапии повысился до 113,2±0,804%, в то время как у пациентов контрольной группы — лишь до 101,5±1,628% (tСт=6,287, p<0,05) (см. рис. 2). В то же время через 7 дней лечения в обеих группах уровень антитромбина III был в пределах нормы, но в основной группе он оказался достоверно выше (116,1±1,931%), чем в контрольной, — 104,0±2,946% (tСт=3,378, p<0,05).
В нашем исследовании выявлено, что купирование гепаторенального синдрома в основной группе наступило раньше: среднее значение индекса MELD уже на 5-й день снизилось до 8,7±1,907 балла, в контрольной — лишь до 13,7±2,461 балла (tСт=0,558, p<0,05; рис. 3).
В основной группе к 5-му дню терапии резко уменьшилось число больных с уровнем прокальцитонина выше 10 нг/мл. Таких пациентов оказалось 9,1%. В контрольной группе их было 9, что составило 28,1% выборки. При этом в основной группе нормализовавшийся уровень прокальцитонина отмечен у 34,8% больных, в контрольной — лишь у 25%. Средняя концентрация прокальцитонина к 5-м суткам в основной группе составила 9,6±2,093 нг/мл, что было меньше, чем в контрольной, — 17,4±1,992 нг/мл (tСт=1,202, p<0,05).
На 7-й день исследования в основной группе содержание прокальцитонина было в пределах нормальных значений в 56% наблюдений, в контрольной группе — в 37,5% наблюдений со средним значением 2,8±0,334 и 8,1±1,011 нг/мл соответственно (tСт=0,675, p<0,05; рис. 4).
Необходимо отметить, что достоверная разница между исследуемыми группами по числу больных с купированным СЭН получена только на 7-е сутки лечения (tСт= –0,098, p<0,05). К этому сроку в основной группе больных с I степенью СЭН было 60,2%, в контрольной — 51,5%, со II степенью СЭН — 37,5 и 41,4% соответственно, с III степенью СЭН — 2,3 и 7,1% (табл. 4).
Более раннее купирование печеночной дисфункции и СЭН в основной группе позволило снизить частоту раневой инфекции, которая в основной группе отмечалась в 3,1%, в контрольной группе — в 9,1% наблюдений (tСт=1,053, p<0,05) (табл. 5).
Таким образом, в ходе настоящего исследования СЭН II—III степени был выявлен у 69% пациентов с ОКН, в то время как при распространенном перитоните — у большинства больных (78,6%).
У пациентов с ОКН и перитонитом при СЭН II степени выраженность гепаторенального синдрома по шкале MELD в среднем соответствовала 14,8±0,839 балла и сопровождалась пиковым значением прокальцитонина (139,4±2,052 нг/мл).
У пациентов с ОКН и перитонитом при СЭН III степени отмечено развитие тромбоцитопении [в среднем (96,3±2,706)·109/л] и снижение концентрация антитромбина III до 69,7±2,414%.
При этом включение гепатопротекторной терапии (ремаксола) в комплексное лечение больных с острым абдоминальным заболеванием позволяет купировать гепаторенальный синдром к 5-му дню, а СЭН — к 7-му дню, снизить летальность с 12,1 до 9,4% и сократить сроки стационарного лече-ния больных с 17,29±1,734 до 12,14±1,385 койко-дня.
Таким образом, в ходе исследования установлено, что у пациентов с острым абдоминальным заболеванием увеличение тяжести синдрома энтеральной недостаточности из-за токсической агрессии и бактериальной транслокации может приводить к печеночной дисфункции. Следовательно, проведение гепатопротекторной терапии является патогенетическим звеном в комплексном лечении ургентных хирургических больных.
Включение ремаксола в комплексную терапию таких больных позволяет купировать гепаторенальный синдром к 5-му дню, а синдром энтеральной недостаточности к 7-му дню. Более ран-нее купирование печеночной дисфункции и синдрома энтеральной недостаточности с помощью гепатопротекторной терапии дало возможность снизить частоту инфекционных осложнений до 9,7%, летальность до 9,4% и сократить сроки госпитализации с 17,29±1,734 до 12,14±1,385 койко-дня.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
*e-mail: muravievsu@mail.ru;
orcid: http://orcid.org/ 0000-0003-2311-6834
*e-mail: muravievsu@mail.ru; orcid: http://orcid.org/ 0000−0003−2311−6834