Уже несколько десятилетий не остывает интерес врачей к применению препаратов и медицинских изделий, содержащих коллаген, как для коррекции возрастных изменений кожи, так и для стимуляции заживления хронических ран. Коллаген является самым распространенным белком в организме млекопитающих, основным строительным материалом внеклеточного матрикса. Составляя 25—35% от всей белковой массы, он обеспечивает эластичность и прочность кожи, сухожилий, хрящей, костей, сосудов и других тканей [1]. Не менее важной является функция образования стромы паренхиматозных органов — «органической сети», в которой клетки располагаются в правильные геометрические ряды, что помогает им нормально функционировать и выполнять те физиологические обязанности, благодаря которым поддерживается наша жизнь. Кроме того, коллаген выполняет важную восстановительную функцию, выступая в качестве провизорного матрикса при осуществлении процессов репаративной регенерации соединительных тканей.

Массовая доля коллагена в тканях, в зависимости от выполняемой ими функции, варьирует от 10 до 80%, при этом наибольшее количество его в коже, которая у взрослого человека в основном содержит коллаген I типа (75—85%), гораздо меньше приходится на коллаген III типа (5—10%) и до 10% на коллагены V, VI, VII, XII, XIV и других малоизученных типов [2—4].

Как и любой белок, тем более испытывающий постоянные механические нагрузки, коллаген постоянно синтезируется и катаболизируется. В абсолютном большинстве случаев появление ран служит сигналом к дополнительной выработке биологически активных веществ для скорейшего закрытия поврежденных тканей. Для синтеза любого вещества, а тем более столь сложно устроенного, как белок коллаген, требуется большое количество энергии, которая в виде молекул аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) вырабатывается в митохондриях. Однако для эффективного синтеза АТФ в цикле трикарбоновых кислот требуется достаточное количество кислорода. Поэтому любое нарушение доставки кислорода к клеткам в результате поражения артериальной стенки (атеросклероз, сахарный диабет (СД)), нестабильное артериальное давление (нарушения ритма сердца, снижение сердечного выброса), газообмена (ХОБЛ, бронхиальная астма), гиперкапнии (варикозная болезнь, посттромбофлебитический синдром) неминуемо переключают гликолиз с аэробного на анаэробный, что ведет к снижению синтеза АТФ в несколько раз, и, соответственно, коллагена. Это и есть основной патофизиологический механизм образования трофических язв и хронических ран [5, 6]. Именно поэтому наряду с основными методами лечения к важным вспомогательным способам лечения по праву можно отнести применение коллагена у пациентов с различными хроническими ранами, затраты на лечение которых неуклонно растут и, согласно подсчетам, только в США они превышают 50 млрд долларов в год [7].

По степени сохранности морфологической структуры изделия коллагена дифференцируются на нативные и фракционные. При изготовлении препаратов/материалов нативного коллагена полностью сохраняется естественная структура укладки пучков его волокон, при этом удаляются клеточные элементы, а также участки кровеносных сосудов и волосяные фолликулы. Нативный коллаген является своеобразным «шаблоном» для миграции и дифференцировки клеток и, как следствие, для формирования собственной ткани, что является его исключительным преимуществом перед выпускаемыми в настоящее время изделиями на основе выделенного или фракционного (расщепленного) коллагена [8, 9]. Для производства современных раневых покрытий используют нативный коллаген в виде децеллюляризованного волокнистого матрикса соединительных тканей или же химически выделенный и очищенный различными способами белок.

Одним из таких средств является биоматериал коллост. Это нативный нереконструированный коллаген, полученный из дермы крупного рогатого скота, схожей по структуре с дермой человека. Уникальная технология обработки позволяет получить высокоочищенный коллагеновый матрикс с сохраненной структурой укладки фибриллярных волокон, предназначенный для репарации поврежденных или патологически измененных соединительных тканей [10, 11]. По данным российской электронной библиотеки elibrary.ru, за период 2003—2017 гг. опубликовано 98 научных работ, имеющих в названии или в аннотации слово «коллост», треть из них посвящены оценке результатов лечения ран различной этиологии с использованием медицинского изделия коллост. Настоящий обзор литературы посвящен этому биопрепарату, используемому при разных патологиях, в том числе при часто встречающихся в клинической практике хронических ранах/язвах (синдром диабетической стопы (СДС), пролежни, хроническая венозная недостаточность).

Первой опубликованной работой, показавшей перспективность применения коллагенового биоматериала коллост, стало исследование А.В. Ильина и соавт., в котором прослежен опыт применения коллоста при лечении 7 детей 10—14 лет с нейрогенными травмами и пролежнями разных зон [12]. Спустя 2 года авторы опубликовали результаты применения мембраны и геля коллост для лечения ран у 24 детей того же возраста с нарушенной центральной нейрорегуляцией различного генеза (пролежни и трофические язвы длительностью от 3 нед до 1,5 лет, площадью 6—64 см² и глубиной от 0,5 см) [13, 14]. У всех пациентов полное закрытие пролежней произошло через 28—62 дня, при этом осложнений или нежелательных явлений от применения коллагенового биоматериала зарегистрировано не было. Полученные данные легли в основу учебно-методического пособия для врачей [15].

Влияние коллоста на заживление пролежней IV степени изучали Д.В. Селиверстов и соавт. [16], 26 больным был назначен этот биоматериал, 27 пациентов составили группу сравнения. Окончательное закрытие раневого дефекта в обеих группах осуществлялось посредством наложения вторичных швов, полнослойного перемещения кожно-мышечного лоскута либо путем аутодермопластики. Результаты исследования показали, что применение биоматериала коллост в комплексном хирургическом лечении пациентов с пролежнями IV степени в 1,75 раза позволяет сократить сроки предоперационной подготовки раны для ее полного закрытия за счет активизации матрично-направленного образования грануляционной ткани, эпителизации и системных процессов активации регенеративных процессов. Кроме того, в группе «коллост» в течение 2 лет рецидивов пролежней не было, в то время как в группе сравнения рецидивы были зарегистрированы в 5 (31,3%) случаях в течение 1-го года и в 3 (18,8%) в течение 2-го года наблюдения.

Наиболее крупным сравнительным исследованием эффективности и безопасности применения биоматериала коллост стала работа А.Н. Комарова и соавт. [17], в которую были включены 100 пациентов с пролежнями в возрасте 46,0±12,1 года. Ранее перенесли травму позвоночника и спинного мозга 46 пациентов, 54 — инсульт, при этом в 42% случаев установлена II степень, у 56% — III и у 2% — IV степень пролежня. Длительность наблюдения составила 28 суток. Включение 37 пациентам нативного коллагена в комплексную терапию пролежней показало эффективность и безопасность коллоста (63 пациента составили группу сравнения). В основной группе установлены ускорение и улучшение качества заживления ран, сокращение сроков эпителизации, уменьшение площади и глубины тканевого дефекта. Динамика заживления пролежней II степени к 28-м суткам составила в среднем 81,7% в группе «коллост» и 69,5% в группе сравнения, пролежней III степени — 32,3 и 22,5% соответственно. Помимо этого, в группе нативного коллагена авторы отметили уменьшение интенсивности и длительности болевого синдрома, улучшение субъективной оценки качества лечения пролежней как со стороны лечащего врача, так и со стороны пациента.

Ряд исследователей применяли коллост для лечения не только пролежней, но и других хронических ран.

В.Н. Оболенский и Д.А. Ермолова [18] до 55 сут наблюдали 38 пациентов с хроническими ранами различной этиологии (пролежни, СДС, хронические венозные язвы), 24 из них дополнительно назначали разработанную авторами методику с использованием богатой тромбоцитами плазмы (БоТП) местно, 5 — коллост, 9 — комбинацию БоТП и коллост. Результаты исследования показали, что в период до 55 сут полное заживление раны в группе БоТП было у 66,7% (безуспешность — у 16,7%), коллост — 100% (однако на 10 сут дольше, чем в группе БоТП), в группе комбинированной терапии лечение оказалось успешным у 77,8%.

Похожий эффект был достигнут в исследовании М.С. Богомолова [19], который оценивал результаты использования нативного коллагена при лечении 24 взрослых пациентов с непролежневыми хроническими язвами (у 17 больных язвы развились на фоне хронической венозной недостаточности, у 7 — на фоне СД 2-го типа). Полное заживление было зарегистрировано у 22 (91,7%) пациентов через 1,5—6 мес. Эта работа продолжилась, и через год были опубликованы результаты комплексной терапии хронических ран и трофических язв нижних конечностей с использованием на этапе формирования грануляций коллагенового биоматериала коллост у 36 пациентов (22 больных с хронической венозной недостаточностью, 8 с синдромом диабетической стопы, 6 с облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей без СД) [20]. Длительность существования ран составила 2—36 мес, площадь — 1—25 см², глубина 0,3—1 см. Используемая методика позволила добиться заживления ран различной этиологии, резистентных к традиционному лечению, причем у 32 (88,8%) больных при динамическом наблюдении рецидивов в течение 12 мес зарегистрировано не было.

Таким образом, методика применения нативного коллагена при хронических ранах показала себя перспективным направлением.

Учитывая нарастающее количество больных с тяжелым течением СД, низкую эффективность у них стандартных методов лечения, многими хирургами и эндокринологами были сделаны попытки оценить эффективность коллоста у пациентов с СДС.

Впервые Б.С. Брискин и соавт. [8] доложили о перспективности применения биопластического материала коллост в комплексном лечении осложненных форм СДС в 2008 г. Из 15 пролеченных коллостом удалось добиться полного заживления ран в 12 (80%) случаях, в том числе у 2 больных с остеомиелитом фаланг пальцев. Биоматериал применяли в фазе репарации при обсемененности ран 10⁶—10⁸ КОЕ.

В 2011 г. К.А. Корейба и соавт. [21] доложили на конференции о своих результатах внедрения в клиническую практику биопластического материала 36 больным с СДС. После кюретажа раны производилась аппликация коллостом (мембрана, порошок, жгут, шарики). Через 14—20 дней авторы выявляли гранулирующие раны без признаков воспаления или отторжения пластического материала. На основании этого были сделаны предварительные выводы о том, что применение коллоста позволяет ускорить процесс заживления ран, не прибегая к аутодермопластике, сократив при этом материальные расходы на лечение.

Через 3 года казанские исследователи К.А. Корейба и А.Р. Минабутдинов провели анализ результатов лечения 70 больных с СДС в возрасте 56,4±15,6 года (Wagner I—III, площадь дефекта 38,5±26,3 см²) [22]. Было указано на такие преимущества применения коллоста, как возможность стимулирования регенерации ткани без дополнительной аутодермопластики. Препарат успешно применялся как в условиях стационара, так и амбулаторно, сократив при этом сроки лечения.

В дальнейшем количество пациентов увеличивалось и в 2016 г. был опубликован анализ результатов лечения 1195 пациентов с нейропатической формой СДС (в том числе Wagner II — 526, Wagner III — 116), в котором была показана целесообразность внедрения в клиническую практику разработанной и запатентованной методики лечения СДС [23]. Методика включает три основных этапа: 1) комплексная консервативная терапия (производные тиоктовой кислоты, витамины В1 и В6, габапентин, сулодексид; курс лечения до 2-х месяцев); 2) с 3—5-х суток от начала лечения присоединяется ультразвуковая гидрохирургическая обработка и, при необходимости, механическая некрэктомия с применением имплантации биоматериала коллост; 3) медикаментозная терапия с использованием интерактивных повязок, иммобилизации нижней конечности и, в дальнейшем, ортопедической обуви. При использовании вышеуказанной методики начало островковой эпителизации раневого дефекта было на 10,3±2,8 сутки. Авторы подчеркнули, что внедрение методики позволило уменьшить количество органоуносящих операций и осложнений на 15—33%, сроки пребывания пациентов в стационаре сократились на 20%, количество повторных обращений в специализированные хирургические стационары — на 13,4—18,5%.

С.Я. Ивануса и Б.В. Рисман в 2015 г. доложили о своем опыте применения коллоста в лечении гнойно-некротических осложнений СДС у 28 пациентов (Wagner I—IV) после операции во 2-й и 3-й фазах раневого процесса [24]. Такое лечение приводило к регрессу бактериальной обсемененности к 12-м суткам (менее 10⁵ КОЕ/г) и смене дегенеративно-воспалительных процессов на регенераторные к 15—18-м суткам, что выражалось в уменьшении количества нейтрофилов, увеличении количества макрофагов и появлении фибробластов.

В пилотном исследовании А.Г. Сонис и соавт. (2015) проанализированы результаты применения геля и мембраны коллост при лечении трофических язв у 27 пациентов с нейропатической формой СДС (Wagner II—III) [25]. К 15-м суткам закрытие дефекта отмечалось у 55,5% пациентов с язвами до 2 см в диаметре. В 29,6% случаев при дефектах размером 3—5 см понадобилось повторное наложение мембраны и эпителизация отмечалась к 30-м суткам. В 14,8% случаев наблюдалась лишь слабая краевая эпителизация язвы или отсутствие положительного эффекта лечения. Исходя из полученных результатов, авторы сделали вывод о том, что коллост значительно улучшает результаты лечения язвенных поражений стоп у пациентов с СДС.

К сожалению, эти исследования не имели группу сравнения, однако тенденция к ускорению процессов заживления была отмечена всеми упомянутыми авторами.

Впервые сравнительная оценка эффективности применения стандартной комбинированной терапии и дополнительного использования биоматериала коллост при лечении СДС была представлена на I Международном конгрессе «Раны и раневые инфекции» в Москве в 2012 г. [26]. М.Д. Дибиров и соавт. доложили результаты исследования 32 пациентов с СД 2-го типа и СДС II—III степени по классификации Wagner. В исследование включались 15 пациентов основной группы, которым на 6—7-е сутки после хирургической обработки (со 2-й фазы заживления при бактериальной обсемененности ран не выше 10⁷ КОЕ) раневой дефект закрывался материалом коллост в различных модификациях, и 17 пациентов контрольной группы, в которой использовались водорастворимые мази. Через 8 дней после назначения коллоста уровень обсемененности составил в среднем 10² КОЕ/г, в контрольной группе — 10⁵ КОЕ/г. Скорость очищения ран от некроза в основной группе в сравнении с контрольной была выше и составляла 0,14±0,02 см²/сут и 0,07±0,03 см²/сут соответственно (р<0,05).

Последующие исследования данного коллектива авторов вылились в цикл работ [27, 28], посвященных оценке эффективности последовательного местного применения ультразвуковой кавитации (УЗК) и коллоста у 133 пациентов с нейропатической и нейроишемической формами СДС (Wagner II—IV), 65 пациентов основной и 68 контрольной группы. Частота локальных осложнений была ниже в группе УЗК и коллоста. Вторичные некрозы были выявлены в основной группе у 5,41% пациентов, в контрольной у 38%, гнойные затеки у 8,11 и 48% соответственно. Авторы показали, что частота повторных операций в основной группе была в 13,8 раза меньше, чем в основной. В основной группе обсемененность на 4-е сутки лечения достигала 10⁵ КОЕ л/г (такой же результат в группе контроля был лишь на 14-е сутки), на 7-е сутки роста микрофлоры выявлено не было. В группе коллоста скорость появления грануляций была в 2 раза выше, причем молодая грануляционная ткань образовывалась уже на 7-е сутки лечения, а продолжительность курса антибактериальной терапии сократилась в 2 раза. Это сопровождалось уменьшением продолжительности госпитализации в 1,5—2 раза. По мнению авторов, данная методика способствует раннему созреванию и стратификации грануляционной ткани, поскольку применение коллоста привело к улучшению цитологической картины: снижению количества нейтрофилов на 3—4-е сутки лечения, увеличению площади молодой грануляционной ткани с множеством сосудов и активированных фибробластов уже на 7-е сутки лечения на фоне смены лейкоцитарной инфильтрации грануляционной ткани лимфогистиоцитарной. Следовательно, коллост способствует нормализации развития второй фазы раневого процесса и скорейшему заживлению.

В 2012 г. И.Л. Савон провел исследование, в которое были включены 40 пациентов в возрасте 65,4±3,2 года с осложненным СДС, средняя продолжительность заболевания СД составила 12,4±2,7 года [29]. Во ІІ фазе раневого процесса у 21 пациента дополнительно применялись мембраны коллост, смачиваемые раствором антисептика, а у 19 — мази (стрептонитол, метилурациловая с мирамистином, тиотриазолиновая). Площадь раневого дефекта в послеоперационном периоде составила 64±18,3 см², при этом у большинства пациентов (86 и 84%) наблюдалась дегенеративно-воспалительная цитологическая картина в первые сутки лечения. На 4-е сутки у 76% пациентов группы коллоста отмечалась цитологическая картина, характерная для регенераторных процессов (против 63% в контрольной группе). На 8-е сутки лечения в основной группе дегенеративно-воспалительных цитограмм выявлено не было. На 15-е сутки у 100% пациентов основной группы наблюдалось появление фибробластов, в группе сравнения лишь у 79%. Зарегистрировано снижение интенсивности болевого синдрома. К сожалению, статистические различия в этом исследовании не вычислялись. Полученные результаты позволили авторам сделать вывод об эффективности применения мембран коллоста у больных осложненной формой СДС.

Д.В. Селиверстов и соавт. [30] провели обследование и лечение 57 пациентов с гнойно-некротическими формами СДС, у 26 пациентов для временного закрытия раневых дефектов перед наложением вторичных швов или аутодермопластикой использовали фиксированные швы к ране повязки с коллостом, пропитанные жидкостью с подобранным по результатам бактериологического исследования антибиотиком (группу сравнения составил 31 человек). Показано, что в основной группе быстрее активизировались процессы образования грануляционной ткани и краевая эпителизация. Применение коллоста в 1,8 раза сократило сроки подготовки раны к наложению вторичных швов или аутодермопластике. Длительность подготовки раны к дерматопластике составила 32,0±4,6 сут в основной группе и 56,8±8,7 сут в группе сравнения.

В 2016 г. М.Д. Дибировым и соавт. было проведено сравнительное исследование применения мембраны коллост и препарата на основе эпидермального фактора роста эберпрот-п [31]. Исследование включало 44 пациента с СДС (Wagner II—V), комплексное лечение 28 из них дополнительно к стандартной терапии включало гель и мембраны коллост, 16 — эберпрот-п. Результаты показали преимущества нативного коллагенового биоматериала, в группе которого полная эпителизация или положительная динамика в течение 6 мес зарегистрирована в 89% случаев (в группе эберпрот-п — 19%), а также не было ампутаций (в группе эберпрот-п — 32%). Индивидуальная непереносимость препарата на основе эберпрот-п составила 19%, коллагена — 0%.

Недавно было проведено рандомизированное проспективное многоцентровое исследование по оценке эффективности материала коллост при СДС [32], в которое был включен 71 пациент (средний возраст 58,96±8,11 года) с трофической язвой (медиана площади 13 см²), беспокоящей 1,5—48 мес (70,4% Wagner II, 29,6% Wagner III). Протокол исследования предусматривал 4 визита, длительность наблюдения составила 28 сут. Пациентам группы сравнения (35 человек) проводилась стандартная терапия, пациентам основной группы (36 человек) дополнительно назначался коллост (гель, мембрана, шарики). Результаты исследования показали, что применение коллоста способствовало сокращению размера хронической раны, ускорению и улучшению качества заживления. К 28-м суткам в группе коллоста площадь раны уменьшилась в 6,4 раза (с 13,5 до 2,1 см²), в группе сравнения — в 1,8 раза (с 12,6 до 7,0 см²; р<0,05). В среднем площадь раны (язвы) сократилась в группе сравнения на 39%, а в основной группе — на 67% (p<0,05). Полная эпителизация раны к 28-м суткам была зарегистрирована в 8 (22,2%) случаях в группе коллост и у 3 (8,6%) пациентов группы сравнения.

По результатам многоцентрового рандомизированного исследования [32] в 2017 г. была произведена оценка экономической эффективности применения коллоста в лечении пациентов с СДС [33]. Проведена оценка прямых медицинских затрат, связанных с применением стандартной терапии и стандартной терапии в сочетании с коллостом. Результаты расчетов показали, что стандартная тактика лечения СДС в комплексе с применением биоматериала коллост является экономически эффективным подходом, особенно при лечении язвенных дефектов II степени (по Wagner) площадью более 10 см² у пациентов с СДС. Наименьшим коэффициентом «затраты/эффективность» обладает методика, включающая применение коллоста. Расходы, рассчитываемые на гипотетическую когорту пациентов численностью 100 тыс. человек, с учетом нормативов финансовых затрат на 1 законченный случай лечения пациента с СДС по тарифам ОМС в Москве на 2017 г. (42,5 тыс. руб.) и стоимости курса лечения биоматериалом (14,0 тыс. руб.), на лекарственные препараты и перевязочные средства при использовании только стандартной тактики ведения пациентов составили 1,32 млн руб.; в случае использования коллоста — 2,72 млн руб. При этом затраты на одного эффективно пролеченного пациента (полная эпителизация) составили 166,2 тыс. руб. в группе стандартной терапии и 123,8 тыс. руб. в группе коллоста. Инкрементный анализ показал, что сумма дополнительных затрат, необходимая для излечения одного пациента с язвенным дефектом II ст. по Wagner и площадью более 10 см², составляет 99,6 тыс. руб.

Следовательно, применение коллоста при СДС целесообразно не только с точки зрения клинической эффективности, но и с точки зрения экономии финансовых средств.

В таблице приведены основные исследования, посвященные сравнительной оценке эффективности биоматериала коллост для лечения хронических ран различного генеза.

Важно отметить, что все исследователи указывают на безопасность биоматериала коллост, побочных эффектов зарегистрировано не было.

Увеличение числа больных с хроническими ранами, особенно с осложненным течением СД 2-го типа и неудовлетворительной эффективностью проводимой комбинированной терапии поставила перед практикующими хирургами задачу поиска более совершенных и эффективных методов лечения этих пациентов. Длительная и постоянная терапия, частый переход к ампутациям формируют «армию инвалидов», выключенных из продуктивной социальной жизни и накладывают дополнительные расходы на бюджеты всех уровней.

Анализ литературных источников в свободном доступе, посвященных результатам применения нативного коллагена (биоматериала коллост) у пациентов с хроническими ранами различной этиологии показал наибольшую эффективность этой методики не только в сравнении со стандартной терапией, но и с методиками лечения, включающими применение препарата эпидермального фактора роста, а также богатой тромбоцитами плазмы. Оценка клинико-экономической эффективности также подчеркивает преимущества данной методики.

Однако необходимо отметить, что не все опубликованные результаты исследований отвечают современным требованиям и принципам доказательной медицины. Для улучшения уже достигнутых результатов лечения было бы целесообразно провести развернутое исследование со сроками динамического наблюдения за больными не менее одного года. Это могло бы позволить уточнить вопросы тактики своевременного перехода на хирургические органосохраняющие методы лечения или склониться к ампутациям. Любая, основанная на объективных показателях тактика ведения этих больных, несомненно, даст ощутимый медико-экономический эффект и позволит оптимизировать финансовое обеспечение пациентов с хроническими ранами.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.