Обоснование применения препарата цитофлавин в комплексном лечении больных c синдромом диабетической стопы с медиакальцинозом артерий

Очень частое и серьезное осложнение сахарного диабета (СД) - синдром диабетической стопы (СДС) [1, 4], который в половине случаев заканчивается ампутацией одной или обеих нижних конечностей, возникает у 80% больных СД через 15-20 лет после начала заболевания [2, 9]. Две трети таких больных умирают от гангрены нижних конечностей [4, 8]. Одним из ведущих факторов в формировании гангренозно-ишемической и смешанной форм СДС является диабетическая макроангиопатия нижних конечностей [1, 2, 8].

В формировании диабетической макроангиопатии, по современным научным данным, участвуют два патогенетических механизма: 1) атеросклероз крупных сосудов, который проявляется формированием атеросклеротических бляшек с сужением просвета сосудов; 2) кальцифицирующий склероз Менкеберга (СМ), или медиакальциноз артерий [1, 3, 10].

На сегодняшний день особенности атеросклероза при СД изучены достаточно тщательно. Что касается СМ, то о нем в литературе встречаются лишь единичные данные [2, 4]. Вместе с тем медиакальциноз (МК) привлекает к себе все большее и большее внимание клиницистов. Объясняется это несколькими обстоятельствами. Во-первых, установлено, что СМ является очень распространенным патологическим процессом, частота которого вполне сопоставима с атеросклерозом. Во-вторых, отложение солей кальция в сосудистую стенку не является безопасным, как считалось ранее, явлением: обызвествление артерий не только нарушает их функциональные свойства, но и оказывает существенное влияние как на местное кровообращение, так и на общую гемодинамику [1, 9, 12]. В результате СМ артерия превращается в ригидную трубку с фиксированным диаметром, что создает предпосылки для развития «функциональной» ишемии конечности, т.е. ишемии, возникающей на фоне состояний, требующих увеличения объемного кровотока и, в первую очередь, при физической нагрузке, а также при других состояниях (воспаление). Поэтому использование вазодилататоров для улучшения оксигенации тканей стопы неэффективно и приводит к развитию «синдрома обкрадывания», тем самым углубляя ишемию [3, 8, 11]. При СД в процесс вовлекаются и мелкие коллатеральные артерии, в которых обнаруживают явления МК, что препятствует развитию коллатерального кровообращения и усиливает явления гипоксии тканей [1, 4].

С учетом этого обызвествление артериальной стенки является важным предиктором тяжелых сосудистых событий, а следовательно, своевременное выявление у пациентов кальцификации артерий должно сигнализировать об опасности и способствовать проведению адекватного лечения [4, 13]. По современным научным данным, в патогенезе МК участвует дистальная полинейропатия, микроангиопатия (поражение vasa vasorum), а также оксидативный стресс. Арсенал современных лекарственных средств, обладающих широким спектром воздействия на развитие и течение синдрома диабетической стопы, в наше время весьма ограничен [5, 6]. На современном этапе развития медицины используются многокомпонентные препараты, в том числе с антигипоксическим и антиоксидантными свойствами. В этом плане интерес привлекает препарат цитофлавин, использование которого в клинической практике является весьма перспективным [7]. Современные представления о протекании патологического процесса при СДС дают основания для применения этого препарата при данной патологии [5].

Цель - оценить эффективность препарата цитофлавин в комплексном лечении СДС с МК артерий.

Обследованы 60 больных с СДС с тяжелой формой субкомпенсированного СД 2-го типа, среди которых 50 мужчин и 10 женщин. Диагноз СДС устанавливали согласно требованиям Международного соглашения по диабетической стопе [8].

У всех больных диагностирован МК артерий стопы и голени различной степени выраженности, которую оценивали по классификации В.А. Горелышева [4].

У всех больных диагностирована смешанная форма СДС. Средний возраст составлял 65,7±7,2 года. Больные находились на стационарном лечении в хирургическом отделении Ивано-Франковской центральной городской клинической больницы и имели поражения только периферического артериального сегмента.

Пациентам проводили рентгенографию пораженной стопы и голени в прямой и боковой проекциях для определения наличия и степени выраженности МК, который оценивали по классификации В.А. Горелышева (1989). Наличие диабетической полинейропатии устанавливали с помощью шкал НСС (нейропатический симптоматический счет) и НДС (нейропатический дисфункциональный счет). Для подсчета НСС заполняется опросник, на основании которого проводится анализ наличия и выраженности симптомов нейропатии; каждый симптом (боль, жжение, покалывание, гиперестезия, судороги, онемение) соответствует определенному баллу. Общая сумма баллов 4-6 трактуется как начальная степень выраженности дистальной полинейропатии, 7-12 баллов - умеренная степень, 13-18 - выраженная. Шкала НДС объединяет данные неврологического статуса. С этой целью исследовали сухожильные рефлексы на нижних конечностях. Уровень нарушения тактильной чувствительности определяли с применением монофиламента, болевой - с помощью специальной тупой иглы Neurotips, температурной - с помощью идентификатора Thiр-Therm. При изучении вибрационной чувствительности применяли 8-градуированный камертон (128 Гц). Сумма результатов НСС соответствует определенной степени дистальной нейропатии: 0-4 балла - отсутствует или начальная нейропатия, 5-13 - умеренная, 14-28 баллов - выраженная [8].

Определение ферментов антиоксидантной системы, а именно каталазы (К) и супероксиддисмутазы (СОД), проводили по стандартным методикам [6].

Для оценки микроангиопатии изучали показатель транскутанного напряжения кислорода (tcpO2) аппаратом ТСМ-2 Radiometer (Дания), который укомплектован нагревательным кислородным электродом типа «Clark». При этом измеряли как базальный уровень tcpO2, так и динамику изменений при проведении ортостатической пробы с опусканием ноги (tcpO2 ОН) [4].

В зависимости от метода лечения все больные были разделены на 2 группы методом стратифицированной рандомизации. 1-я группа получала базовую терапию при СДС. Общее лечение пациентов проводилось в соответствии с формой СДС, степенью микромакроангиопатии, нейропатии и выраженностью интоксикационного синдрома и включало инсулинотерапию, антибактериальные, дезинтоксикационные (в т.ч. гемосорбцию и пролонгированную нормоволемическую гемодилюцию), а также иммуномодулирующие средства, вазодилататоры, спазмолитики и простагландины, препараты липоевой кислоты, анальгетики, витамино- и магнитотерапию.

При гнойно-некротических ранах стопы проводили их радикальную хирургическую обработку, при очаговых некрозах кожи стопы, трофических язвах - некрэктомию, при флегмонах, абсцессах стопы и панарициях пальцев стопы - радикальную некрэктомию и дренирование раны, при остеомиелите костей стопы - секвестрэктомию или некрэктомию. В случае развития влажной гангрены пальца проводили его экзартикуляцию с резекцией ⅔ плюсневых костей, при влажной гангрене дистальных отделов стопы - трансметатарзальную ампутацию или ампутацию по Лисфранку всей стопы, с переходом процесса на голень - ампутацию нижней конечности на уровне верхней или средней трети бедра.

Послеоперационное местное консервативное лечение проводилось в зависимости от фазы раневого процесса (в І фазе при перевязках проводили химическую и ферментативную некрэктомию, накладывали повязки с гидрофильными мазями, антибиотиками широкого спектра действия, ингибиторами протеаз, антисептиками, а во ІІ - прикладывали повязки с нейтральными мазями).

2-я группа пациентов дополнительно к базовой терапии получала препарат цитофлавин по 10 мл на 200 мл раствора натрия хлорида 0,9% в течение 10 дней с последующим переходом на таблетированную форму цитофлавина по 2 таблетки 2 раза в сутки в течение 1 мес. Также больным 2-й группы отменили вазодилатационную и спазмолитическую терапию из-за нецелесообразности ее применения у больных с МК вследствие ригидности сосудистой стенки. Все больные были обследованы до начала лечения, на 10-й день и по завершении курса приема цитофлавина (40-й день).

Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием стандартного пакета программ Statistica 6.0 for Windows («StatSoft», США). Распределение каждой из исследуемых переменных было проверено «на нормальность» методом Шапиро-Уилкса. Для описания переменных с нормальным распределением использовали среднее арифметическое значение (М) и среднее квадратическое отклонение (σ). Описание переменных, распределение которых отличалось от нормального, осуществлено с помощью медианы (Ме) нижнего и верхнего квартилей (q¹ и q³). Оценка достоверности различий средних величин для выборок с нормальным распределением проведена с использованием t-критерия Стьюдента. При сравнении в двух независимых группах показателей, распределение которых не соответствовало закону нормальности, использовали критерий Манна-Уитни. Критический уровень значимости (р) при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимали равным 0,05.

Отмечена положительная динамика состояния больных, дополнительно к стандартной терапии получавших препарат цитофлавин, что проявлялось выраженными нейропротекторными, антигипоксантным и антиоксидантным эффектом данного препарата.

Как видно из табл. 1, положительная динамика отмечена в обеих группах больных, однако во 2-й и на 10-е, и на 40-е сутки показатели в баллах по шкалам НДС и НСС достоверно более низкие по сравнению с 1-й группой (р²<0,05, р³<0,05).

Как видно из табл. 2, у пациентов обеих групп выявлена субкомпенсированная степень нарушения микроциркуляции.

Изучение механизмов функционирования антиоксидантной системы (АОС) позволяет регулировать процессы перекисного окисления липидов и белков. АОС включает высокомолекулярные (СОД, глутатионпероксидаза и К, глутатионредуктаза и глутатионзависимой трансферазы) и низкомолекулярные антиоксиданты (восстановленный глутатион, витамины Е, С, А и каротиноиды и др.). СОД является внутриклеточным ферментом, который участвует в реакциях дисмутации супероксидного анион-радикала. К катализирует расщепление пероксида водорода, который образуется в результате действия СОД, и органических гидропероксидов липидов [7, 12].

Провели определение состояния АОС у больных СДС (табл. 3).

В ходе проведенного исследования мы отметили достоверно более высокие показатели К и СОД у больных, которые дополнительно к базовой терапии принимали препарат цитофлавин, как на 10-е, так и на 40-е сутки. В основе антиоксидантного эффекта цитофлавина лежит способность к повышению уровней клеточных антиоксидантов за счет активного компонента - янтарной кислоты. Также цитофлавин косвенно стимулирует синтез низкомолекулярных антиоксидантов (убихинон, α-токоферол) [6, 7].

Таким образом, терапевтический эффект цитофлавина проявляется в индуцирующем действии на активность ферментативного звена антиоксидантной защиты, блокирует образование свободных радикалов на мембранах клеток.

Препарат цитофлавин в комплексном хирургическом лечении больных со смешанной формой синдрома диабетической стопы способствует уменьшению выраженности дистальной полинейропатии, улучшению оксигенации тканей и восстановлению активности ферментов антиоксидантной системы, демонстрирует нейропротекторный, антигипоксический и антиоксидантный эффект, поэтому его применение обосновано при данной патологии.

Полученные результаты исследования позволяют продолжить изучение отдаленных последствий применения препарата цитофлавин (частота возникновения повторных язвенных дефектов на стопе и оперативных вмешательств у данной категории пациентов в течение года).