Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Белов Ю.В.

РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН

Винокуров И.А.

ФГБУ "Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского" РАМН, Москва

Использование антикоагулянтов в практике сердечно-сосудистого хирурга

Авторы:

Белов Ю.В., Винокуров И.А.

Подробнее об авторах

Журнал: Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2013;(5): 45‑48

Просмотров: 720

Загрузок: 31

Как цитировать:

Белов Ю.В., Винокуров И.А. Использование антикоагулянтов в практике сердечно-сосудистого хирурга. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2013;(5):45‑48.
Belov IuV, Vinokurov IA. Anticoagulants in surgical practice. Pirogov Russian Journal of Surgery = Khirurgiya. Zurnal im. N.I. Pirogova. 2013;(5):45‑48. (In Russ.).

?>

Тромбоэмболии (ТЭ) являются одной из самых частых причин госпитальной летальности в хирургической практике. Возникновение ТЭ приводит к затруднению реабилитации, утяжелению основного заболевания и течения послеоперационного периода. ТЭ легочной артерии обнаруживают у 25-30% больных хирургического профиля после оперативного лечения. С учетом того, что в России ежегодно выполняют около 8 млн операций, ТЭ является серьезной угрозой для нашей страны [1].

В сердечно-сосудистой хирургии, кроме венозной ТЭ, дополнительную угрозу представляют послеоперационные клапанные тромбозы и эмболии. Имплантация механических клапанов во время операции требует пожизненного назначения антикоагулянтов [12, 16]. Общепринята методика использования в послеоперационном периоде непрямого антикоагулянта варфарина. Однако в связи с особенностью накопления и началом терапевтического эффекта данного препарата в раннем послеоперационном периоде следует назначать антикоагулянты прямого действия [13].

Доказано, что одним из наиболее эффективных и доступных методов профилактики ТЭ в госпитальной практике служит антикоагулянтная терапия с использованием низкомолекулярных гепаринов (НМГ) [1, 18].

Гепарины катализируют процессы связывания нескольких ферментов, участвующих в процессе свертывания крови, с естественным антикоагулянтом антитромбином (АТ). Они вызывают конформационные изменения молекулы АТ, в результате чего многократно увеличивается его способность взаимодействовать с факторами свертывания. Этот процесс в конечном итоге приводит к уменьшению числа молекул тромбина. Кроме того, молекула

гепарина выступает как каталитическая поверхность, на которой взаимодействуют АТ и некоторые активированные факторы свертывания крови: тромбин (IIа), Ха, IХа и ХIа. Необходимо отметить, что проявление антикоагулянтной активности гепарина возможно только при нормальном уровне АТIII. В случаях повышенного потребления АТIII, приводящего к снижению его концентрации в крови (ДВС-синдром, массивное тромбообразование), введение гепарина неэффективно без возмещения дефицита АТIII [2, 19]. Нефракционированный гепарин имеет одно важное отрицательное свойство - при его взаимодействии с тромбоцитарным фактором IV могут образовываться антитела с последующей активацией агрегации тромбоцитов и снижением их количества (менее 150 000) - гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ).

Последняя бывает двух видов: ранняя умеренная, которая развивается после инъекции гепарина с повышением агрегационной активности тромбоцитов, и поздняя иммунная, развивающаяся на 7-12-е сутки инъекций. Наиболее часто ГИТ развивается при использовании свиного гепарина [19]. Это может быть связано с повреждением эндотелиальных клеток и экспрессией тканевого фактора гепарин-индуцированными IgG-антителами, прямой активацией тромбоцитов гепарином, нейтрализацией гепарина освобождающимся из тромбоцитов FIV (антигепариновый фактор).

Фракционирование с помощью ферментативной или химической реакции гепарина привело к созданию нового класса антикоагулянтов. НМГ являются молекулами с более короткой полисахаридной цепью и соответственно с более низкой молекулярной массой.

Отличительной особенностью НМГ является их высокая специфичность к фактору Xa, они практически не оказывают ингибирующего действия на тромбин (фактор IIа). Инактивация одной молекулы фактора Xa может в дальнейшем предотвращать синтез 50 новых молекул фактора IIа. Кроме того, НМГ способны подавлять высвобождение факторов Виллебранда и ингибитора активатора плазминогена, тем самым расширяя комплексное антитромботическое действие [3, 15].

За счет более короткой цепочки НМГ имеют ряд преимуществ: 1) большая стабильность биологических свойств и биодоступность по анти-Ха-активности; 2) высокая антитромботическая активность при меньшем риске развития кровотечений; 3) отсутствие существенного влияния на уровень антитромбина III; 4) пролонгированное действие с возможностью введения 1-2 раза в сутки; 5) риск развития тромбоцитопении значительно меньше;

6) высокая эффективность применения в фиксированных дозах, что снижает необходимость подбора дозы по результатам лабораторных исследований и проведения лабораторного мониторинга.

На российском рынке на сегодня представлены следующие НМГ: дельтепарин, эноксапарин, надропарин и бемипарин (представленный на российском рынке препаратом Цибор, Берлин-Хеми/Менарини), последний препарат является НМГ второго поколения. Сравнительная характеристика представлена в табл. 1.

Бемипарин натрия (далее бемипарин) - это наиболее удобный и совершенный на сегодняшний день препарат для профилактики ТЭ. Он имеет наибольшее соотношение анти-Ха/анти-IIa-факторной активности - 1:8 [7]. Фармакокинетика бемипарина зависит от доз после подкожного введения. Максимальный эффект наступает через 2-3 ч после введения 2500-3500 МЕ. Анти-IIa-активность при введении этих доз не обнаруживается. Как и у других гепаринов, анти-Ха-активность бемипарина нейтрализуется введением протамина сульфата. У 12 здоровых добровольцев протамина сульфат снижал анти-Ха-активность подкожно введенного бемипарина на 30% через 4 ч после введения в дозе 1,4 мг на каждые 100 МЕ анти-Ха [4]. В исследовании не было отмечено увеличения тромбинового времени или времени кровотечения при этой дозе.

Бемипарин быстро всасывается после подкожной инъекции. Биодоступность препарата 96%. Максимальная плазменная концентрация, оцениваемая по анти-Ха-активности, достигается через 2-4 ч после подкожной инъекции бемипарина. Низкий объем распределения - 5,1 л [10] свидетельствует о том, что бемипарин распределяется преимущественно в пределах сосудистого русла.

НМГ наиболее удобны для профилактики венозных тромбов и ТЭ за счет низкой кратности введения и отсутствия необходимости лабораторного контроля. Тяжелая хроническая сердечная недостаточность, мерцательная аритмия, инсульты являются факторами высокого риска тромбозов и ТЭ [5, 20].

Проспективное рандомизированное исследование у больных с хронической сердечной недостаточностью, в лечении которых применяли ­бемипарин в дозе 3500 МЕ, показало статистически значимое снижение уровня D-димера (–13,8 нг/мл; р=0,01) и протромбинового фрагмента 1 и 2 (–0,11 нг/мл; р=0,01) через 24 ч после введения по сравнению с контрольной группой [9].

Послеоперационная гиподинамия и имплантация механических клапанов в сердце требуют назначения прямых антикоагулянтов в первые часы после хирургического лечения. Продолжительность лечения - до полной активизации больных после операции с низким риском развития ТЭ и как минимум 7-10 сут для пациентов со средним и высоким рисками. Критерии рисков ТЭ после операции представлены в табл. 2.

Длительность подбора дозы варфарина после имплантации механических клапанов также составляет около 7-10 сут, что требует введения прямых антикоагулянтов в течение этого времени.

Эффективность и высокий профиль безопасности применения бемипарина доказаны в проспективном исследовании (n=203): бемипарин назначали в дозах 2500-3500 МЕ (в зависимости от степени риска) больным после операций на брюшной полости [11]. Авторы наблюдали только два эпизода ТЭ в группе с применением бемипарина, оба нефатальные. Осложнений тромбопрофилактики не было в 77,8% случаев. В остальных наблюдениях осложнения расценивали как незначительные: гематома в области послеоперационного шва (6,9%), экхимозы в области инъекции препарата (9,9%). Из серьезных осложнений только у 2 (1%) больных наблюдали кровотечение и у 4 (2%) - интраоперационные кровотечения.

Экономическая выгода послеоперационного введения бемипарина была продемонстрирована в другом ретроспективном исследовании, проведенном у больных раком кишечника [6]. За счет меньшей продолжительности введения препарата и меньшего числа осложнений послеоперационное назначение бемипарина предпочтительно по сравнению с дооперационным и позволяет экономить в среднем 909 евро на пациента.

Частота некоагуляционных осложнений также ниже у пациентов, получавших бемипарин. Такое осложнение, как повышение уровня трансаминаз, является хорошо известным эффектом гепаринотерапии. Оно происходит от прямого гепатоцеллюлярного повреждения [8]. Однако наличие повышенного уровня трансаминаз требует исключения других заболеваний (гепатит, печеночная недостаточность, инфаркт миокарда и др.). В сравнительном исследовании у больных, получавших бемипарин, частота повышения уровня трансаминаз была достоверно ниже (р=0,05), чем у получавших эноксапарин.

Таким образом, бемипарин является низкомолекулярным гепарином второго поколения и имеет самую низкую молекулярную массу - 3600 дальтон, а также самый длинный период полувыведения, что позволяет применять его 1 раз в день. В дозе 2500-3500 МЕ препарат эффективно снижает свертываемость крови, тем самым уменьшая частоту после­операционных тромбоэмболий. Представленные исследования демонстрируют низкую частоту осложнений, связанную с применением бемипарина как по его антикоагулянтному действию, так и по токсическому повреждению печени. Применение бемипарина после операции на сердце и сосудах позволяет снизить риски тромбозов при гиподинамии и во время подбора дозы варфарина у пациентов с имплантированным механическим клапаном.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail