Функциональное состояние эндотелия при различных типах течения атеросклероза артерий нижних конечностей

Облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей (ОААНК) — заболевание, течение которого является весьма индивидуальным у каждого пациента. Скорость прогрессирования симптомов и степени тяжести ишемии конечности значительно различаются у определенных когорт больных. По данным литературы, у 10—40% лиц с впервые установленным диагнозом ОААНК развивается критическая ишемия в течение 3—5 лет от начала заболевания, в то время как степень ишемии у остальных 60—90% за этот срок остается прежней [1].

Данные наблюдения, нашедшие свое подтверждение в литературе, наталкивают на формирование гипотезы о разных типах течения одного и того же заболевания и заставляют задуматься о поиске причин данного явления.

Сама критическая ишемия нижних конечностей (КИНК) является неблагоприятным предиктором с точки зрения прогноза жизни пациента. Согласно данным литературы, с увеличением степени тяжести заболеваний периферических артерий (ЗПА) повышается риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. По данным A. Hirsch и соавт. [2], риск смерти увеличивается в 5 раз у пациентов с асимптомным течением ЗПА, в то время как у лиц с тяжелым течением ЗПА — в 11 раз. Учитывая такую разницу в прогнозе жизни между здоровыми лицами, пациентами с асимптомными и симптомными ЗПА, актуальность поиска причин различного течения ОААНК не вызывает сомнений.

В 2011 г. А.В. Казанцев и Е.А. Корымасов [3], исследовав пациентов со II Б ст. ОААНК (по классификации А.В. Покровского — Fontaine), предложили разделять их на две группы — с прогрессирующим и непрогрессирующим течением процесса. Критериями разделения на группы служили следующие признаки: уменьшение дистанции безболевой ходьбы в течение года, длительность заболевания, сохранение эффекта от консервативной терапии.

По нашему мнению, основным критерием прогрессирующего течения ОААНК служит развитие КИНК. Безусловно, качество жизни пациентов даже с минимальными степенями хронической артериальной недостаточности снижено, но отсутствие критической ишемии способствует снижению риска потери конечности. Стоит выделять два основных типа течения ОААНК: условно благоприятный, при котором не наступает КИНК в срок до 5 лет от начала заболевания, и неблагоприятный, при котором КИНК развивается быстрее, чем за 5 лет.

Атеросклероз является многофакторным заболеванием. На течение заболевания может влиять огромное количество причин. Факторы риска заболеваний сердечно-сосудистой системы широко изучены, сформировано большое количество этиологических теорий, существует масса мнений в данном вопросе [4]. По данным большинства авторов, именно дисфункция эндотелия считается основным патогенетическим звеном, «пусковым механизмом» заболеваний атеросклеротического генеза [5]. Вероятно, ответ на вопрос о различном течении ОААНК может крыться именно в индивидуальных особенностях и состоянии артериального эндотелия [6].

В современном представлении эндотелий является активным эндокринным органом. Его основными функциями являются регуляция сосудистого тонуса, транспорт веществ в клетки стенки сосуда, участие в неоангиогенезе, контроль агрегации и адгезии тромбоцитов и различных метаболитов [7]. Выполняются данные функции за счет синтеза и выделения эндотелием собственных медиаторов [8], при изменении баланса между ними и развивается его дисфункция [9]. Результатом всех последующих процессов является формирование неправильного ответа на раздражители даже в физиологических условиях в сторону пролиферации и вазоконстрикции [10].

Таким образом, стоит предположить возможное влияние выраженности дисфункции эндотелия на течение ОААНК. Обоснованной задачей стоит исследование функционального состояния эндотелия у пациентов с различным типом течения ОААНК. Основными веществами, продуцируемыми эндотелием, являются оксид азота (NO), обладающий выраженным вазодилатирующим эффектом, и эндотелин-1, основным эффектом которого является вазоконстрикция [11]. Поэтому данные метаболиты могут служить маркерами течения патологического процесса.

Цель исследования — оценить функциональное состояние эндотелия у пациентов с различными типами течения ОААНК.

Исследование проводилось на клинических базах кафедры сердечно-сосудистой, рентгенэндоваскулярной, оперативной хирургии и топографической анатомии ФГБОУ ВО «РязГМУ» Минздрава России (в отделениях сосудистой хирургии ГБУ РО «ОККД» и ГБУ РО «ГКБ СМП»), а также в отделении областной консультативно-диспансерной поликлиники ГБУ РО «ОККД». Лабораторная часть исследования выполнена на базе ЦНИЛ ФГБОУ ВО «РязГМУ» Минздрава России.

В исследование было включено 106 человек. 1-ю группу (n=48) составили пациенты с неблагоприятным типом течения ОААНК, у которых критическая ишемия конечности наступила быстрее, чем за 5 лет от начала заболевания. Во 2-ю группу были включены пациенты, страдающие относительно благоприятным типом течения ОААНК на протяжении длительного времени (более 5 лет), но при этом степень хронической ишемии не прогрессировала, а КИНК не наступала (n=48). Контрольную группу (n=10) составили сопоставимые по возрасту здоровые добровольцы, не имевшие признаков атеросклероза во всех сосудистых бассейнах. Характеристика пациентов и сопутствующих заболеваний представлена в табл. 1.

Таблица 1. Характеристика пациентов исследуемых групп

Примечание. ЛПИ — лодыжечно-плечевой индекс, БЦА — брахиоцефальные артерии, ПИКС — постинфарктный кардиосклероз.

Всем пациентам были проведены следующие обследования: ультразвуковая допплерография с определением лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ), ультразвуковое дуплексное сканирование артерий нижних конечностей, ангиография (по показаниям). Пациенты получали лечение согласно национальным рекомендациям по диагностике и лечению заболеваний артерий нижних конечностей (2019 г.). В качестве консервативной терапии все пациенты принимали ацетилсалициловую кислоту 100 мг 1 р/сут и аторвастатин под контролем уровня печеночных трансаминаз и липидограммы.

Функциональное состояние эндотелия оценивалось путем исследования уровня оксида азота (NO) и эндотелина-1 в сыворотке крови.

Количественный уровень эндотелина-1 в сыворотке крови был определен методом ИФА с помощью тест-системы «R&D Systems». Уровень стабильных метаболитов оксида азота (нитратов и нитритов) определялся с помощью тест-системы R&D Systems. Статистический анализ данных проводился с помощью программы Statistica 13.0. Учитывая нормальность распределения выборки, для оценки статистических различий между двумя независимыми группами использовался t-критерий Стьюдента. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Пациенты группы неблагоприятного течения ОААНК оказались достоверно моложе (p=0,0046) (табл. 1), из чего стоит сделать вывод, что более раннее начало заболевания может быть предвестником его злокачественного течения. Также оказался ниже средний ЛПИ у пациентов с неблагоприятным течением ОААНК (p<0,0001) (табл. 1).

Примечательно, что большое число пациентов с ОААНК курили, чуть больше в группе с неблагоприятным течением атеросклероза. Статистически значимое различие наблюдалось в интенсивности курения, выражающейся в индексе «пачка-лет» у пациентов с неблагоприятным течением ОААНК (p<0,0001), что может являться мощным провоцирующим фактором атеросклероза.

Значимые сердечно-сосудистые заболевания чаще встречались у пациентов с неблагоприятным течением ОААНК. Инсульты в анамнезе встречались у 16,6% пациентов 1-й группы и 4,1% больных 2-й группы. Постинфарктный кардиосклероз (ПИКС) в анамнезе имели 33,3% пациентов 1-й группы, а во 2-й группе инфаркт миокарда перенесли 8,3% больных.

Полученные результаты свидетельствуют о значимых сердечно-сосудистых заболеваниях как о предикторах неблагоприятного течения ОААНК и злокачественном течении атеросклероза во всех сосудистых бассейнах у определенной когорты пациентов.

У пациентов обеих исследуемых групп с ОААНК уровень оксида азота был достоверно ниже, чем у здоровых добровольцев (p<0,0001 при сравнении с 1-й группой; p=0,0277 при сравнении со 2-й группой) (табл. 2, рис. 1).

Таблица 2. Уровень стабильных метаболитов оксида азота и эндотелина-1 в сыворотке крови исследуемых пациентов

Рис. 1. Уровень стабильных метаболитов NO.

Стоит понимать, что снижение уровня оксида азота является пусковым механизмом эндотелиальной дисфункции [12]. При снижении уровня оксида азота страдает не только вазодилатирующая способность эндотелия, но и теряются его атромбогенные свойства [13]. Имеются данные о положительном влиянии оксида азота, которое может отражаться на течении заболевания. Помимо основных и известных вазодилатирующего, противовоспалительного и атромбогенного эффектов оксида азота [14] в литературе описано его участие в неоангиогенезе — одном из основных адаптационных процессов в условиях ишемии [15, 16]. Под действием оксида азота повышается проницаемость эндотелия, формируются благоприятные условия для миграции эндотелиоцитов [17, 18]. Учитывая, что данные механизмы способствуют развитию коллатералей, это неминуемо сказывается на компенсации кровообращения в конечности и течении заболевания [19].

Согласно полученным данным (табл. 2, рис. 1), у пациентов 1-й группы было отмечено значимое снижение уровня оксида азота по сравнению со 2-й группой (p<0,0001). Данные результаты подтверждают гипотезу о разной выраженности дисфункции сосудистого эндотелия у пациентов с различным течением ОААНК.

В 2012 г. нами было введено и охарактеризовано понятие «эндотелиальный резерв» как возможность адекватного ответа эндотелия на стимулирующие факторы путем выработки оксида азота. Именно наличие адекватного эндотелиального резерва у пациентов с благоприятным течением ОААНК способствует компенсации кровообращения в конечности, позитивному ответу на консервативную терапию и, как следствие, благоприятному прогнозу течения заболевания [20].

Уровень эндотелина-1 у пациентов обеих групп с ОААНК оказался достоверно выше, чем у здоровых добровольцев (p<0,0001 при сравнении с 1-й группой; p=0,0026 при сравнении со 2-й группой) (табл. 2, рис. 2). Повышенный уровень эндотелина-1 свидетельствует о выраженности вазоконстрикторного эффекта у лиц с ОААНК.

Рис. 2. Уровень эндотелина-1.

Статистически значимо отличался уровень эндотелина-1 при сравнении 1-й и 2-й групп (p<0,0001). Более низкий уровень эндотелина был отмечен во 2-й группе, что, в свою очередь, говорит о менее выраженном повреждении эндотелия у лиц с условно благоприятным течением ОААНК [21]. Под воздействием эндотелина-1 формируется стойкий локальный спазм, повышается тонус сосудистой стенки [22, 23]. Данные процессы приводят к гиперплазии интимы, что, в свою очередь, способствует прогрессированию атеросклероза [24].

1. У пациентов с неблагоприятным течением ОААНК отмечается значимое изменение уровня исследуемых показателей, что ведет к выраженной дисфункции эндотелия.

2. Значительное снижение уровня метаболитов оксида азота с одновременным повышением уровня эндотелина-1 может использоваться как прогностический маркер неблагоприятного течения ОААНК.

3. Курение является мощным предрасполагающим фактором злокачественного течения атеросклероза периферических артерий.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.