Принятые сокращения

NT-proBNP — N-терминального фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида

СКФ — скорость клубочковой фильтрации

ХБП — хроническая болезнь почек

ХСН — хроническая сердечная недостаточность

ХСН СФВ — хроническая сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса

ФВ — фракция выброса

ФК — функциональный класс

ЧСС — частота сердечных сокращений

ЭхоКГ — эхокардиография

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одной из наиболее актуальных проблем современной кардиологии. Несмотря на общее совершенствование методов лечения сердечно-сосудистых заболеваний, ХСН по-прежнему сопряжена с высокой смертностью и необходимостью повторных госпитализаций. Распространенность ХСН в США и Европе составляет 1—2% от общей популяции [1]. В России, по данным исследований ЭПОХА—ХСН и ЭПОХА–О–ХСН, распространенность ХСН I—IV функциональных классов (ФК) составляет 7% от всех пациентов, которые обращаются в медицинские учреждения. Более того, имеется тенденция к увеличению количества пациентов c ХСН, что связано в первую очередь со старением населения [2].

Кроме роста заболеваемости ХСН, в течение последних десятилетий также изменился профиль нарушения внутрисердечной гемодинамики у этих пациентов. Значительно увеличивается количество больных с синдромом сердечной недостаточности при сохраненной фракции выброса левого желудочка (ХСН СФВ). Доля таких пациентов в структуре больных ХСН составляет от 24 до 50% [3]. По данным отечественного регистра ЭПОХА—О—ХСН, сохраненная ФВ выявлена у 56,8% [4].

Патогенез ХСН СФВ окончательно не раскрыт. Наиболее вероятно, что имеет место сочетание ряда механизмов: нарушение собственно диастолы левого желудочка, изменение желудочково-артериального сопряжения и хронотропной недостаточности. К настоящему моменту не разработано ни одного эффективного метода лечения этого варианта ХСН. Если в случае ХСН с низкой ФВ современное лечение может значительно улучшить прогноз больных, то при ХСН СФВ ни один класс лекарственных препаратов не продемонстрировал эффективности в отношении снижения смертности [5].

Наконец, в арсенале кардиологов до настоящего времени не существует надежного способа ранжирования рисков неблагоприятного прогноза при ХСН СФВ. Практически все пациенты имеют сходные жалобы (одышка, отеки) и достаточно идентичные стандартные показатели эхокардиографии (гипертрофия левого желудочка, дилатация левого предсердия). В связи с чем все большее значение приобретает определение биомаркеров с прогностической целью у этих пациентов [6]. Среди большого количества биомаркеров, которые изменяются при развитии сердечной недостаточности, наиболее изучены натрийуретические пептиды, маркеры фиброза миокарда, а также биохимические маркеры поражения почек (нарушения функции и ишемического повреждения). Целью представленного исследования является выявление прогностически неблагоприятного профиля биомаркеров в крови у пациентов с первой госпитализацией в связи с декомпенсацией ХСН СФВ.

В исследование были включены 117 пациентов, госпитализированных в ГКБ № 7 (ГКБ им. С.С. Юдина) Департамента здравоохранения Москвы в связи с дебютом декомпенсации ХСН и сохраненной фракцией выброса левого желудочка по данным эхокардиографии в период с января 2012 г. по декабрь 2014 г. Включенные пациенты изучали и подписывали добровольное согласие на участие в исследовании. Проведение исследования было одобрено локальным комитетом по этике. Критерием включения в исследование являлось наличие хронической сердечной недостаточности при сохраненной фракции выброса левого желудочка (>45%) согласно критериям Европейского общества кардиологов у пациентов старше 18 лет [7] и явлений декомпенсации: III—IV ФК по NYHA при наличии признаков перегрузки жидкостью (нарастание отечного синдрома, приступы сердечной астмы, хрипы в легких). Критериями исключения являлись наличие острого коронарного синдрома, цирроза печени, паренхиматозных заболеваний почек, терминальной почечной недостаточности, онкогематологических заболеваний, солидных опухолей с метастазированием, психиатрических заболеваний, беременность и послеродовой период, а также отказ от подписания согласия на проведение исследования.

Исследование представляло собой проспективное наблюдение в течение 2 лет после включения каждого пациента. Для последующего анализа учитывались демографические данные, выраженность декомпенсации, генез ХСН, артериальное давление и ЧСС при поступлении, наличие фибрилляции предсердий при поступлении, значения креатинина сыворотки в динамике. В первые сутки госпитализации всем пациентам проводилось эхокардиографическое исследование по стандартному протоколу. В первые сутки госпитализации у всех включенных пациентов забирали пробы сывороток крови для определения биомаркеров: N-терминального фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), цистатина С и C-реактивного белка. В связи с большим количеством пациентов пожилого и старческого возраста в выборках скорость клубочковой фильтрации рассчитывали по формуле CKD-EPI креатинина, а также по комбинированной формуле с включением значений креатинина и цистатина С [8, 9].

Образцы крови обследуемых больных были отцентрифугированы и заморожены при температуре –30˚С. Концентрацию фрагмента натрийуретического пептида «мозгового» типа определяли в плазме крови иммуноферментным методом на тест-системе BIOMEDICA (Словакия). Концентрацию цистатина С определяли в сыворотке крови иммуноферментным методом при помощи тест-системы производства «BioVendor».

Комбинированная конечная точка включала летальный исход и повторную госпитализацию в течение двух лет наблюдения.

Сплошные переменные представлены как средние (со стандартным отклонением) или как медианы (с 25 и 75 квартилями). Дискретные переменные представлены как частоты (с процентами). Нормальность распределения проверяли с помощью теста Колмогорова—Смирнова. Для сплошных переменных различие между группами определяли при помощи t-теста Стьюдента при нормальном распределении, при помощи метода суммы рангов Уилкоксона и теста Манна—Уитни для ненормального распределения, а также методом χ²-квадрат и точным методом Фишера для дискретных переменных. Для определения влияния факторов на наступление анализируемых исходов использовалась модель пропорциональных рисков Кокса. Статистическая обработка ретроспективной части выполнена на программном обеспечении SPSS версии 11.5 (Биостат). Различия считали статистически значимыми при р<0.05.

Демографическая и клиническая характеристика обследованных больных представлена в табл. 1.

Исходы двухлетнего наблюдения представлены в табл. 4.

Необходимо отметить, что с неблагоприятным исходом были ассоциированы более низкие значения рСКФ, согласно формуле CKD-EPI, с учетом креатинина и цистатина С крови. При этом значения рСКФ, согласно формуле CKD-EPI, с учетом одного креатинина крови достоверно не различались между группами пациентов.

Для определения наиболее мощного предиктора неблагоприятного исхода у обследованных пациентов был выполнен многофакторный логистический регрессионный анализ. При анализе клинических и лабораторных показателей, влияющих на вероятность повторной госпитализации, независимыми переменными оказались наличие гипонатриемии при поступлении (ОШ 5,25 [1, 15]) и, в меньшей степени, наличие сердечной астмы при первой госпитализации. Последнее значение не достигло достоверности в связи с недостаточным размером выборки. При анализе факторов, влияющих на наступление летального исхода, не удалось выявить один, наиболее мощный независимый предиктор. Независимым фактором, ассоциированным с достижением комбинированной конечной точки, оказалась гипонатриемия при первой госпитализации (ОШ 5,25 [1,15]).

Несмотря на прогрессивное увеличение количества пациентов с синдромом хронической сердечной недостаточности при сохраненной фракции выброса левого желудочка, к настоящему моменту это состояние остается своеобразной terra incognita современной кардиологии: окончательно не раскрыты механизмы развития, практически отсутствует эффективная терапия, нет инструмента стратификации риска неблагоприятного исхода. Целью представленного исследования являлось определение факторов неблагоприятного течения ХСН СФВ в течение двух лет наблюдения после первой декомпенсации, требующей госпитализации. Характеристики включенных пациентов соответствуют традиционному представлению о ХСН СФВ: пожилые пациенты (преимущественно женщины) с длительным анамнезом артериальной гипертензии и фибрилляцией предсердий [10]. Гемодинамические нарушения преимущественно были представлены умеренным отечным синдромом, при этом у каждого пятого пациента при поступлении отмечалась сердечная астма. Выраженная гиперволемия, достигшая степени анасарки, отмечалась лишь у 6% пациентов. Низкая встречаемость анемии и значительное снижение рСКФ у обследованных пациентов также указывают на начальные стадии континуума сердечной недостаточности и ее системных проявлений. Несмотря на включение пациентов с дебютом преимущественно нетяжелой сердечной недостаточности, неблагоприятные исходы наблюдались у 45% обследованных. При этом летальный исход развился у 12%, что соответствует зарубежным данным. Так, по данным международных регистров, ежегодная смертность у пациентов с ХСН СФВ составляет от 10 до 30% [11].

Как и ожидалось, с неблагоприятным течением заболевания были ассоциированы более выраженные клинические проявления нарушений гемодинамики при первой госпитализации: сердечная астма, несколько большая встречаемость отечного синдрома. Артериальное давление при поступлении, частота сердечных сокращений и вариант наджелудочковых нарушений ритма (постоянная или пароксизмальная форма фибрилляции предсердий) не влияли на прогноз у обследованных пациентов.

Исследуемые эхокардиографические показатели практически не различались между группами пациентов, достигших конечных точек, за исключением тенденции к несколько большим размерам правого желудочка. Дисфункция правого желудочка является известным неблагоприятным прогностическим признаком как при ХСН со сниженной ФВ, так и при ХСН СФВ [12].

Значения натрийуретического пептида «мозгового» типа (NT-proBNP) были достоверно выше у пациентов, достигших конечных точек за период наблюдения. При этом значения этого биомаркера были значительно ниже известных при ХСН со сниженной Ф.В. Так, повышенное значение биомаркера было выявлено лишь у 13,7% обследованных пациентов. Роль NT-proBNP при ХСН СФВ вызывает ряд вопросов, так как его значения могут быть в нормальных пределах у многих пациентов [13]. Тем не менее его повышенный уровень ассоциирован с неблагоприятным исходом при ХСН СФВ, согласно ряду опубликованных исследований, что подтверждают и представленные результаты [14,15].

Гипонатриемия является мощным известным неблагоприятным прогностическим признаком при сердечной недостаточности, ассоциированным с тяжелыми нарушениями гемодинамики [16]. Неожиданностью оказалась ее высокая встречаемость (18,8%) у пациентов с первой декомпенсацией ХСН СФВ. Гипонатриемия была ассоциирована с неблагоприятным исходом.

Значения креатинина крови и СКФ, рассчитанной с использования формулы CKD-EPI по креатинину крови, не различались между группами. Однако у пациентов, достигших конечных точек исследования, отмечались исходно более высокие значения цистатина С крови и соответственно, более низкие значения СКФ, рассчитанной с использованием формулы CKD-EPI по креатинину крови и цистатину. Цистатин С является ингибитором цистеиновых протеаз, вырабатываемыми практически всеми клетками организма со 100% почечной экскрецией, что позволяет использовать этот показатель для более точной оценки скорости клубочковой фильтрации [17]. Данные последних лет предполагают также и прямую связь между уровнем цистатина С и изменениями миокарда, прежде всего фиброзом. Вероятно, по этой причине цистатин С является самым мощным «почечным» биомаркером в континууме сердечной недостаточности как со сниженной ФВ, так и при ХСН СФВ [18]. Наши данные подтверждают высокую прогностическую значимость повышенного уровня цистатина С у пациентов с ХСН СФВ.

При проведении многофакторного анализа наиболее значимым фактором, ассоциированным с наступлением неблагоприятного исхода, оказалась гипонатриемия. Также выявлена тенденция к ухудшению прогноза в случае наличия сердечной астмы при первой декомпенсации, однако последняя не достигла статистической значимости.

Представленное исследование подтверждает сложность прогнозирования неблагоприятных исходов у пациентов с ХСН СФВ. Отчасти это связано с гетерогенностью синдрома ХСН СФВ. Складывается впечатление о большем значении «системных» проявлений сердечной недостаточности (нарушения функции почек, электролитные расстройства) для стратификации рисков в этой группе больных. Для создания удобной прогностической модели необходимо проведение крупных многоцентровых проспективных исследований.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: dr.houssem@hotmail.com