Общая смертность при остром коронарном синдроме (ОКС) в Российской Федерации в течение 30 дней, по данным регистра ОКС РЕКОРД (2009 г.), в среднем составляет 15%, а в ряде регионов достигает 30%, при этом 50% пациентов погибают в течение первых 120 мин после возникновения симптомов. Сохраняется высокая внутрибольничная летальность, составляющая 15—16%, с высоким уровнем в 1-е сутки после поступления в стационар (40,4%) [1].

В результате многочисленных рандомизированных клинических исследований (РКИ) было доказано преимущество первичного чрескожного коронарного вмешательства (ПЧКВ) перед медикаментозной терапией, однако на сегодняшний день трудно назвать ПЧКВ методом выбора в некоторых практических ситуациях. Учитывая географические особенности РФ, низкую плотность населения во многих отдаленных регионах, соблюдение временных критериев, проведение ПЧКВ становится задачей подчас неосуществимой. Некоторые исследования показали, что задержка во времени до реперфузии, в случаях, когда пациентов транспортировали для ПЧКВ, отражалась в увеличении 30-дневной летальности и выраженном расширении зоны повреждения миокарда. В своем исследовании H-J. Dieker и соавт. [2] показали увеличение зоны повреждения и большее количество осложнений течения инфаркта миокарда (ИМ) в группе пациентов, транспортированных для проведения ПЧКВ с прогнозируемым временем боль — госпитализация более 120 мин. В исследовании Gusto IIB [3] летальность была выше в группе пациентов с ПЧКВ в период 61—75 мин по сравнению с группой пациентов, где вмешательство проводили в течение 60 мин после возникновения симптомов.

Одной из наиболее существенных проблем организации помощи пациентам с ОКСспST во многих регионах РФ остается задержка во времени от поступления в стационар до начала проведения ПЧКВ (время дверь—баллон). Причин временных задержек остается множество, в том числе и неслаженность работы служб внутри самого стационара и системы догоспитальной помощи [4, 13, 14]. Исследования в этой области показали, что эффективным способом уменьшения времени дверь—баллон является тесная кооперация с врачами СМП и врачами стационаров, из которых переводят пациентов. За время транспортировки возможно провести все подготовительные манипуляции для приема пациента с ОКСспST [4, 15]. В настоящее время для более чем 90% пациентов, госпитализированных в специализированные центры без каких-либо клинических причин для временных задержек, время дверь—баллон составляет более 90 мин [4, 16].

В ситуации, когда наилучшее время от первого медицинского контакта (ПМК) до начала вмешательства и время дверь—баллон соблюдаются, преимущества ПЧКВ неоспоримы. В случае, если ожидаемое время ПМК—баллон составляет более 120 мин, существует возможность проведения тромболитической терапии (ТЛТ) на догоспитальном этапе с назначением антикоагулянтов и антиагрегантов и дальнейшим окончательным восстановлением кровотока в инфаркт-связанной артерии (ИСА) при помощи ЧКВ. Описанная тактика лечения получила название фармако-инвазивный подход (ФИП). В случае неэффективности ТЛТ, ЧКВ должно быть проведено незамедлительно («спасительное» ЧКВ), тогда как в случае эффективности ТЛТ, коронароангиографии (КАГ), ЧКВ может быть проведено через 3—24 ч после окончания ТЛТ.

Дискуссия о безопасности раннего рутинного проведения ЧКВ после ТЛТ продолжается. Многие исследователи склоняются к мнению, что причиной негативных результатов более ранних исследований (ASSENT-3 PLUS, ASSENT IV, FINESS) в первую очередь послужил высокий риск реокклюзии ИСА после стандартной баллонной ангиопластики, преимущественно использовавшейся до 2008 г. [5, 8]. Широкое применение стентирования ИСА, применение антагонистов IIb/IIIa-рецепторов и тиенопиридиновых производных существенно снизило риск реокклюзии после успешного ЧКВ. В то же время использование проводников и катетеров меньшего диаметра, раннее удаление интродьюсеров, рутинное использование радиального доступа и назначение меньших доз антикоагулянтов привело к существенному снижению частоты кровотечений после применения ФИП [6]. Минимальное безопасное время от проведения ТЛТ до ЧКВ получено в результате метаанализов данных РКИ, посвященных «подготовленному» ЧКВ и ФИПу, и составило 180 мин (3 ч).

Возможность проведения ЧКВ через 3—24 ч после успешной ТЛТ позволяет нивелировать технические и организационные задержки в проведении ЧКВ и найти баланс между риском и эффективностью лечения. Основными преимуществами настоящего подхода являются: увеличение процента достижения ранней реперфузии; уменьшение процента реинфарктов у пациентов с положительным эффектом от ТЛТ после устранения резидуального стеноза, а также возможность проведения дополнительной стратификации риска на основании полученных данных о степени поражения коронарного кровотока [7].

Показательным в данной области является исследование STREAM, завершившееся в 2013 г. и показавшее, что эффективность и безопасность раннего фибринолиза с дальнейшим проведением КАГ и ЧКВ через 3—24 ч после успешной ТЛТ сопоставима с эффективностью ПЧКВ, проведенного не позднее 3 ч после начала заболевания, для пациентов с невозможностью первичного ЧКВ через 60 мин после первого контакта с медицинским персоналом [9—11].

В Москве на сегодняшний день функционирует 41 центр, выполняющий КАГ и ЧКВ, 22 из которых функционируют 24 ч в сутки, 7 дней в неделю. За 2013 г. выполнено всего 43 664 диагностические процедуры и 19 515 ЧКВ (стентирование — в 91,3% случаев). Таким образом, на сегодняшний день необходимость в дополнительных ЧКВ-центрах в Москве отсутствует, есть данные о недостаточной эффективности использования потенциала уже существующих. Основной проблемой остается отсутствие достаточного количества расходных материалов, некоторых лекарственных препаратов, а также особенности внегоспитальной и внутригоспитальной логистики пациентов [12].

Учитывая вышеизложенные особенности организации медицинской помощи пациентам с ОКСспST во многих регионах РФ, представляется важным сравнительное исследование эффективности и безопасности ПЧКВ и комбинированного ФИП в лечении ОКСспST в условиях системы городского здравоохранения, а также оценка возможных причин задержек до начала реперфузии в реальных условиях.

Цель исследования — выявление и оценка факторов, влияющих на внегоспитальную и внутригоспитальную логистику и клинические исходы при применении ФИП в лечении пациентов с ОКСспST при сравнении с использованием ПЧКВ.

Настоящее исследование является открытым моноцентровым и носит наблюдательный характер. Основой исследования является регистр пациентов с ОКС, включенных последовательно при госпитализации пациентов по каналу СМП. За период с 01.01.12 по 01.01.13 в регистр включены 405 пациентов с ОКС: 279 (68,89%) человек с ОКСспST, 126 (31,11%) — с ОКСбпST. В настоящее исследование вошли 259 пациентов с ОКСспST. Критерии включения в исследование: начало симптомов не более чем за 24 ч до госпитализации; изменения ЭКГ (элевация сегмента ST ≥2 мм в двух и более смежных грудных отведениях, элевация сегмента ST ≥1 мм в двух и более стандартных отведениях или предположительно остро возникшая блокада ЛНПГ). Критерии исключения: острый коронарный синдром, ассоциированный с ЧКВ или АКШ; беременность; известная хроническая почечная недостаточность (ХПН) (креатинин более 250 ммоль/л); другие заболевания с ожидаемой продолжительностью жизни менее 12 мес: психиатрическая патология (в том числе деменция, наркотическая и алкогольная зависимость). Первичное ЧКВ проведено у 91 (35,14%) пациента, ФИП — у 60 (23,17%), только ТЛТ — у 22 (8,49%), реперфузионную терапию не проводили в 86 (33,2%) случаях. Включение пациентов в регистр проводили в отделении реанимации и анестезиологии № 5 (ОАР № 5) на базе городской клинической больницы № 7 (ГБУЗ № 7 ДЗМ) в Москве. Все пациенты, включенные в исследование, получали антиагрегантную и антикоагулянтную терапию на догоспитальном этапе. Всем пациентам, получившим ТЛТ, была введена полная доза фибринолитика.

Базовые характеристики групп ПЧКВ и ФИП достоверно не различались (р≥0,01), следовательно, проведение сравнительного анализа этих двух групп правомерно.

Медиана времени от начала болевого приступа до госпитализации достоверно не различалась в двух группах и составила в группе ПЧКВ 152 (100; 261) мин (2,53 ч), в группе ФИП — 163,5 (107; 251,25) мин (2,72 ч); р=0,8. Медиана времени от ПМК до реперфузии (раздувание баллона при ЧКВ/успешная ТЛТ) достоверно не различалась в обеих группах и составила 146 (110; 180) мин (2,4 ч) в группе ПЧКВ и 116 (87; 177) мин (1,9 ч) в группе ФИП; р=0,12. Медиана времени задержки от начала симптомов до ЧКВ достоверно меньше в группе ПЧКВ и составила 227 (163; 325,25) мин (3,7 ч), в группе ФИП — 334 (253;515) мин (5,2  ч); р=0,0007. Медиана времени дверь—баллон была ожидаемо достоверно меньше в группе ПЧКВ: 61 (41,75; 90,75) мин (1,01 ч) против 117 (62,75; 232,5) мин соответственно; р=0,001 (рис. 1).

Медиана времени от ПМК до баллона в группе ПЧКВ составила 157 (91; 178) мин, тогда как медиана времени от ПМК до иглы в группе ФИП — 63 (58; 79) мин; р = 0,0001.

Медиана времени от окончания проведения ТЛТ до ЧКВ в группе ФИП составила 182 (122,5; 255) мин. Всего ТЛТ проведена у 60 пациентов, из которых 16 (26,6%) — на госпитальном этапе и 44 (73,4%) — на догоспитальном этапе. Из 60 случаев ТЛТ оказалась успешной у 35 (60%) пациентов, неэффективной — у 25 (40%). В подгруппе пациентов с успешной ТЛТ медиана времени от начала болевого синдрома до ЧКВ составила 310 (227; 712,5) мин. Медиана времени от окончания проведения ТЛТ до ЧКВ в этой подгруппе составила 190 (173; 320) мин. Медиана времени от ПМК до реперфузии в подгруппе успешной ТЛТ составила 102 (80; 120) мин (1,7 ч) против 146 (110; 180,75) мин (2,4 ч) в группе ПЧКВ; р=0,05. В подгруппе пациентов, поданных на «спасительное» ЧКВ, медиана времени от ТЛТ до ЧКВ составила 120 (93; 217) мин.

Проведение ТЛТ на госпитальном этапе в группе ФИП во всех 16 (26,7%) случаях вызвано так называемыми техническими причинами: занятость рентгенооперационной на момент поступления пациента в стационар — 6 (37,5%); техническая неисправность ангиографической установки на момент поступления пациента — 10 (62,5%) случаев. ТЛТ на госпитальном этапе оказалась успешной у 4 (25%), неэффективной — у 12 (75%) пациентов.

Осложнения острого инфаркта миокарда регистрировали у 59 (65%) пациентов группы ПЧКВ и у 41 (68%) — группы ФИП; р=0,9.

Кардиогенный шок осложнил течение ИМ у 6 (6,6%) пациентов группы ПЧКВ и у 7 (11,7%) группы ФИП; р=0,3.

Ранняя постинфарктная стенокардия отмечалась у 13 (14,3%) пациентов группы ПЧКВ и у 11 (18,3%) группы ПЧКВ; р=0,5.

Развитие рецидива ИМ в течение первых 18 ч расценивалось как проявление прогрессирующей ишемии миокарда, за исключением ситуаций возникновения новых подъемов сегмента ST в 2 и более отведениях, сохраняющихся более 30 мин. По данным нашего исследования, рецидив ИМ диагностирован у 7 (7,7%) пациентов группы ПЧКВ и у 2 (3,3%) группы ФИП; р=0,2. Всем пациентам проведена повторная КАГ и ЧКВ при развитии рецидива ИМ.

При сравнении частоты кровотечений в 2 группах выявлены достоверные различия: общее количество кровотечений как в результате инвазивных вмешательств, так и вне зависимости от инвазивных вмешательств было достоверно выше в группе ФИП — 13 (21,6%) против 5 (5,5%), р=0,02 (рис. 2). При разделении всех случаев кровотечений на связанные и не связанные с инвазивными вмешательствами (связанные с инвазивными вмешательствами кровотечения — кровотечения из места пункции) различия в обеих группах также оказались достоверными. Так, в группе ПЧКВ число случаев кровотечений из места пункции составило 4 (4,4%) против 8 (13,3%) в группе ФИП; р=0,05. При сравнении количества кровотечений, не связанных с проведением инвазивных процедур, в группе ПЧКВ зарегистрирован 1 (1,1%) случай желудочно-кишечного кровотечения (ЖКК), в группе ФИП — 5 (8,3%); р=0,012. При этом в данный расчет вошли кровотечения, расцененные как осложнения проведенной ТЛТ. В соответствии с критериями GUSTO отмечали одно кровотечение тяжелой степени (внутримозговое кровоизлияние) в группе ФИП. Кровотечения средней степени тяжести отмечали у 3 пациентов (2 — из группы ФИП, 1 — из группы ПЧКВ), в остальных 14 случаях отмечали кровотечения легкой степени тяжести. Гемотрансфузия потребовалась 2 пациентам группы ФИП: 1 (1,6%) — в связи с развитием гематомы забрюшинного пространства после ЧКВ и 1 (1,6%) — в связи с развитием ЖКК. При сравнении частоты кровотечений в группе ПЧКВ с подгруппой пациентов, у которых ТЛТ оказалась успешной, достоверных различий получено не было; р=0,8.

Частота развития острых тромбозов стентов (не позже 24 ч после проведения ЧКВ) была достоверно выше в группе ФИП: 1 (1,1%) против 5 (8,3%) пациентов; р=0,04 (точный метод Фишера). В подгруппе пациентов с успешной ТЛТ острых тромбозов стента не было. Ранних (до 30 дней после ЧКВ) тромбозов стента не отмечалось в обеих группах.

По частоте развития ишемических инфарктов головного мозга обе группы достоверно не различались.

При оценке коронарного кровотока по шкале TIMI до ЧКВ отсутствие кровотока (TIMI 0) или «просачивание» контрастного вещества через окклюзированный участок артерии (TIMI 1) отмечался у 81 (89%) пациента в группе ПЧКВ, тогда как в группе ФИП кровоток в инфаркт-ответственной артерии TIMI 0—1 имел место у 28 (46,7%). Кровоток по шкале TIMI 2—3 в группе ПЧКВ выявлен у 10 (11%) пациентов, в группе ФИП у 32 (53,4%); р=0,006 (рис. 3). Радиальный доступ для проведения КАГ и ЧКВ использован у 31 (34%) пациента из группы ПЧКВ и у 30 (50%) группы ФИП; р=0,12.

В качестве комбинированной первичной конечной точки оценивалась суммарная частота смерти, рецидива инфаркта миокарда, ишемического инфаркта головного мозга, возобновление стенокардии в течение 30 дней после коронарного события и кардиогенного шока в период госпитализации. Достоверных различий в частоте достижения первичных конечных точек между двумя группами выявлено не было (р=0,59; точный метод Фишера).

Смертность в группе ПЧКВ составила 4 (4,4%) пациента, а в группе ФИП — 4 (6,9%); р=0,52.

В качестве комбинированной вторичной конечной точки использовали суммарную частоту смерти, рецидивов инфаркта миокарда, инсульта и кровотечений в каждой группе. Достоверных различий в частоте достижения вторичных конечных точек между двумя группами выявлено не было; р=0,15.

В группе ФИП отмечали большее число «прерванных» ИМ (3 (5%) против 0 в группе ПЧКВ), однако различия недостоверны; р=0,06 (точный метод Фишера).

В результате полученных данных ближайшие исходы у пациентов с ОКСспST, в лечении которых использовали первичное ЧКВ и ФИП, достоверно не различались.

Наиболее благоприятными для проведения ТЛТ считаются первые 3 ч от начала симптомов ОКС. Сравнительно низкий (60%) процент успешных ТЛТ объясняется поздним обращением пациентов за медицинской помощью (время боль—вызов СМП в группе ФИП составило 1,6 ч) и задержкой во времени начала ТЛТ в связи с необходимостью вызова дополнительной реанимационной бригады СМП (время ПМК—догоспитальная ТЛТ составило 1,06 ч). Полученные данные свидетельствуют о том, что немногие пациенты попадают в рекомендованные для проведения ТЛТ на догоспитальном этапе временные сроки.

Использование ФИП позволяет уменьшить время от ПМК до реперфузии и увеличить время дверь—баллон для пациентов с успешной ТЛТ. При сопоставлении данных КАГ перед ЧКВ у 100% пациентов эффективной ТЛ отмечено восстановление коронарного кровотока до TIMI 2—3.

Основным критерием безопасности применения ФИП является время ТЛТ—ЧКВ. Исследования, посвященные «подготовленному» ЧКВ, имели негативные результаты в первую очередь по причине короткого времени от проведения ТЛТ до ЧКВ. В нашем исследовании время ТЛТ—ЧКВ в подгруппе успешной ТЛТ составило 3,1 ч, среднее время ТЛТ—ЧКВ в общей группе ФИП составило 3 ч. Время от ТЛТ до ЧКВ в данном исследовании сопоставимо с исследованиями TRANSFER-AMI и STREAM, в которых среднее время от ТЛТ до ЧКВ составило 3,9 и 2,3 ч соответственно и может считаться оптимальным.

В подгруппе успешной ТЛТ не отмечено ни одного случая острого тромбоза стента, а количество кровотечений достоверно не различалось при сравнении с группой ПЧКВ; p=0,7. Пациенты, у которых ТЛТ оказалась эффективной, достигали реперфузии достоверно быстрее, чем пациенты группы ПЧКВ, однако достоверных различий в исходах и влиянии на краткосрочный прогноз выявлено не было. Комбинированная первичная конечная точка достоверно не различалась в двух группах (р=0,59). Среднее время от ТЛТ до ЧКВ в подгруппе пациентов с неэффективной ТЛТ и проведением «спасительного» ЧКВ составило 2 ч. В результате многочисленных исследований выявлено минимальное безопасное время для проведения ТЛТ после ЧКВ, составившее 180 мин (3 ч). Интересно сопоставить данное наблюдение с исследованием ASSENT-4 PCI (Assessment of the Safety and Efficacy of a New Treatment Strategy), в котором проводили сравнение эффективности и безопасности «подготовленной» ТЛТ с первичным ЧКВ. Исследование было преждевременно прекращено в связи с повышенной частотой инсультов и ранних тромботических осложнений при проведении рутинного подготовленного ЧКВ после ТЛТ в ранние сроки (через 1—3 ч) в независимости от оценки эффективности от ТЛТ. Также раннее проведение ЧКВ после ТЛТ было ассоциировано с более частым развитием рецидива ИМ.

Укорочение времени от ТЛТ до ЧКВ в группе спасительного ЧКВ отчасти объясняет высокий процент массивных и немассивных кровотечений, а также высокий процент случаев острого тромбоза стента в этой подгруппе, что негативно сказывается на общих исходах в группе ФИП, учитывая низкий процент эффективности ТЛТ. Экспериментально доказано, что проведение ТЛТ, с одной стороны, связано с высоким риском прокоагуляции, а следовательно, с развитием ранних тромбозов стентов, с другой — с повышенным риском кровотечений. Настоящий аспект вносит немало трудностей в алгоритм назначения антиагрегантов и антикоагулянтов у данной категории пациентов. В настоящий момент в арсенале у кардиологов находится немного комбинаций, доказавших свою безопасность и эффективность при применении ФИП.

При подробном анализе пациентов подгруппы «спасительного» ЧКВ выявлены следующие факторы, способствовавшие развитию острого тромбоза стента и кровотечений.

1. Нарушение протокола назначения антиагрегантной и антикоагулянтной терапии у пациентов после ТЛТ. Из 5 случаев развития острого тромбоза стента антагонисты IIb/IIIa-рецепторов применяли у 1 (20%) пациента. Среди пациентов группы ФИП, у 23 (38,3%) человек использована нагрузочная доза клопидогреля в 600 мг вместо 300 мг. У 14 (23,3%) пациентов с неосложненным течением ИМ длительность назначения эноксопарина составила в среднем 3 сут.

2. Технические сложности при проведении ЧКВ после ТЛТ. У 2 пациентов развитие острого тромбоза стента было связано с недовершенным ЧКВ (остаточная диссекция интимы после имплантации стента). Следует также отметить частую нехватку расходных материалов, в том числе более эластичных проводников для проведения КАГ и ЧКВ, что в случае применения ФИП существенно влияет на частоту развития тромбозов стента.

3. Низкий процент использования радиального доступа при применении ФИП (в группе ФИП — лишь 50% (30 пациентов).

Таким образом, негативные результаты настоящего наблюдения связаны, в первую очередь, с частым нарушением протокола ведения данной группы пациентов и техническими особенностями реальной практики.

Современный подход к ведению и лечению пациентов с ОКСспST предполагает необходимость принятия целого ряда связанных со временем принятия решений, начиная с вопроса о целесообразности транспортировки пациента для проведения ПЧКВ или проведения ТЛТ на догоспитальном этапе с дальнейшей госпитализацией в инвазивный или неинвазивный стационар. Даже в лечении пациентов, подходящих для проведения ПЧКВ и госпитализированных вовремя в инвазивный стационар, врача поджидает множество проблем выбора: какой тиенопиридиновый препарат предпочесть? Какой парентеральный антикоагулянт лучше? Есть ли показания для назначения IIb/IIIa-ингибиторов? Добавьте к этому вопросы дозировок, времени и длительности назначения лекарственных препаратов, время для оценки рисков пациента (риски кровотечения, инсультов, смерти), и получится значительная дополнительная задержка во времени до реперфузии. Несмотря на то что первичное ЧКВ считается предпочтительным методом реперфузионной терапии, реальные географические и логистические причины могут ограничивать возможности данного метода. В условиях, когда проведение ПЧКВ в рекомендованные сроки невозможно, предпочтение может быть отдано ФИП, позволяющему выиграть время до проведения ЧКВ. Однако применение данного подхода оправдано лишь при строгом соблюдении алгоритмов назначения антиагрегантной и антикоагулянтной терапии, соблюдении сроков и высокого качества проведения ЧКВ, в том числе наличии необходимых расходных материалов (эластические проводники), высокого профессионализма рентгенваскулярных хирургов, широкого применения радиального доступа и раннего удаления интродьюсеров.