Возможности адаптола в лечении больных стенокардией I-III функционального класса

Дневной анксиолитик адаптол (tetramethyltetraaza­bicy­clooctandione) в связи с отсутствием у него снотвор­ного, миорелаксирующего, нарушающего координацию движений действия и взаимодействий с другими лекарственными средствами может широко применяться в клинической практике не только при психических заболеваниях, но и при часто сопровождающих соматическую патологию тревоге и страхе [1-6]. В то же время в литературе [7] существуют данные о возможном наличии у адаптола антиангинального эффекта, не обусловленного его транквилизирующим действием.

Так, по данным ранее проведенных экспериментальных исследований, в отличие от бензодиазепинов, адаптол усиливает сократительную функцию мио­карда, повышает систолический и сердечный выброс, ускоряет кровоток в аорте. Кардиостимулирующий эффект препарата проявляется также на изолированном сердце и в условиях блокады β-адренорецепторов миокарда. Адаптол увеличивает объемную скорость коронарного кровотока. Одновременно увеличивается поглощение сердцем кислорода, но в значительно меньшей степени, поэтому содержание оксигемоглобина в венозной крови увеличивается. Опыты на различных моделях острой коронарной недостаточности (перевязка нисходящей ветви левой коронарной артерии, дозированное сужение коронарной артерии с одновременным вызыванием высокого ритма сокращений сердца) показали положительное действие адаптола на ишемизированный миокард: уменьшался подъем сегмента ST на электрокардиограмме, нормализовалось соотношение лактат/пируват в крови, оттекающей от зоны ишемии [6].

По данным клинических исследований, хороший и удовлетворительный антиангинальный эффект отмечался примерно у 70% больных. У них улучшалось настроение, в 2-4 раза уменьшалось количество ангинозных приступов и суточное потребление нитроглицерина. Толерантность больных стенокардией II функционального класса (ФК) к дозированной физической нагрузке повышалась. Авторы [6] считают, что при стенокардии І и ІІ ФК адаптол можно рассматривать как самостоятельное антиангинальное средство, а при более тяжелой стенокардии его рекомендуют применять в комбинации с нитратами и β-адреноблокаторами.

Применение адаптола в период реабилитации больных, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), способствовало улучшению коронарного кровотока, расширению диапазона физических нагрузок, уменьшению страха перед ними [5, 8].

У больных с постинфарктным кардиосклерозом и психосоматической патологией (высокий уровень личностной тревоги, тревожно-астеническое, тревожно-фобическое состояние), кроме стандартной терапии нитратами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), β-адреноблокаторами, антагонистами альдостерона, дезагрегантами, статинами, триметазидином, в 1-й группе назначали анксиолитик адаптол по 500 мг 2 раза в сутки, во 2-й группе - плацебо адаптола. Длительность наблюдения составила 1 мес. Оценка качества жизни показала, что включение адаптола в схему лечения способствовало повышению психической устойчивости к стрессовым ситуациям и улучшению психологической адаптации больных, перенесших ИМ. Показатели социального функционирования практически не изменялись в обеих группах. Положительный антиангинальный эффект адаптола выражался в уменьшении частоты приступов стенокардии, возникавших после психоэмоциональных нагрузок, при стенокардии физического напряжения, различий между группами не было. В обеих группах проведен анализ качества жизни лиц с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) І-IIА стадии. У больных, принимавших адаптол, улучшение качества жизни происходило в значительно большем проценте случаев за счет физической и эмоциональной сферы, у лиц, получавших только стандартную терапию, - в основном за счет улучшения физических показателей.

Цель исследования - уточнение наличия антиангинального эффекта адаптола при стенокардии I-III ФК в зависимости от наличия или отсутствия у больных тревожных расстройств.

В исследование были включены 104 больных ишемической болезнью сердца (ИБС), стенокардией напряжения I-III ФК в возрасте от 34 лет до 71 года, которые были разделены на три группы. В 1-ю группу включили 42 больных ИБС, стенокардией напряжения I-III ФК с тревожными расстройствами, в ряде случаев в сочетании с депрессией, которым проводилось лечение адаптолом по 500 мг 2 раза в день (суточная доза 1 г) в течение 2 мес.

Во 2-ю группу были включены 43 пациента с ИБС, стенокардией напряжения I-III ФК без тревожных расстройств, которым также проводилась терапия адаптолом по 500 мг 2 раза в день (суточная доза 1 г) в течение 2 мес. Контрольную (3-ю) группу составили 19 больных ИБС, стенокардией напряжения I-III ФК без тревожных расстройств, которым лечение адаптолом не проводилось.

Условием исследования было постоянство проводимой терапии на момент включения в исследование в течение всего периода наблюдения. В исследование включали больных, находившихся на амбулаторном и стационарном лечении в терапевтическом отделении МСЧ №60 СЗАО Москвы.

При включении больных в исследование диагноз устанавливали на основании клинической картины заболевания (частота приступов стенокардии, наличие и характер нарушений ритма сердца). В исследование не включали больных с ХСН 2-3-й стадии, сахарным диабетом, перенесших нарушение мозгового кровообращения, с нарушениями функций щитовидной железы и с другой патологией, требующей активной медикаментозной терапии, а также больных с другими заболеваниями, при которых требуется применение противосудорожных средств, нейролептиков, транквилизаторов и антидепрессантов.

При включении в исследование больным помимо оценки клинического состояния проводили контроль электрофизиологических показателей: ЭКГ в 12 отведениях, холтеровское мониторирование (ХМ) ЭКГ, велоэргометрия (ВЭМ); определение лабораторных показателей: липидного состава крови, билирубина, трансаминаз крови, креатинфосфокиназы, фибриногена, К, Na, Cl. Для оценки психического статуса пациентов, выявления тревоги и депрессии использовали следующие опросники: HADS, Ces-D, Бека. Контроль перечисленных функциональных и лабораторных показателей и психического статуса больных проводили до исследования, через 1, 2 и 3 мес после его начала.

Для ХМ ЭКГ использовали отечественную систему ИКАР. ВЭМ проводили в положении сидя на велоэргометре CORIVAL голландской фирмы «Lode BV». Применялась методика непрерывно ступенчато возрастающей физической нагрузки. Первоначальная нагрузка составляла 25 Вт. Каждые 3 мин мощность нагрузки увеличивалась на 25 Вт. Пробу прекращали по общепринятым критериям.

Анализ результатов проводили с использованием современных методов вариационной статистики (критерий Стьюдента t, критерий &khgr;²). Все расчеты проводили по алгоритмам, предложенным С. Гланцем (1999).

Из 42 больных в возрасте от 39 лет до 71 года (средний возраст 52 года), включенных в 1-ю группу, было 9 (21,43%) женщин и 33 (78,57%) мужчины. При этом I ФК отмечен у 20 больных, которые не пользовались нитроглицерином и нитратами пролонгированного действия.

У 19 больных диагностирован II ФК стенокардии, 17 из них однократно в сутки получали нитраты пролонгированного действия, 13 из которых постоянно принимали кардиоселективные β-адреноблокаторы и 9 - ингибиторы АПФ, 2 больных стенокардией II ФК не получали нитраты, однако им проводилась постоянная терапия β-адрено­блокаторами в сочетании с ингибиторами АПФ. Больные с данным классом стенокардии пользовались нитроглицерином не более 1 раза в неделю. Лишь у 3 больных имелась стенокардия III ФК и им проводилась постоянная терапия β-адреноблокаторами, нитратами пролонгированного действия, ингибиторами АПФ. Данные больные также редко пользовались нитроглицерином.

Следует подчеркнуть, что практически все больные в исследовании получали аспиринкардио или тромбо-АСС в дозе 100 мг/сут.

Из 43 больных 2-й группы в возрасте от 45 до 69 лет (средний возраст 53,4 года) было 11 (25,58%) женщин и 32 (74,42%) мужчины. Стенокардия напряжения I ФК отмечена у 22 больных, II ФК - у 17, III ФК - у 4. Среди больных этой группы с I ФК стенокардии приступы отмечались лишь при большой физической нагрузке, потребности в приеме нитроглицерина и нитратов пролонгированного действия не было. Что касается 17 больных со стабильной стенокардией II ФК в данной группе, то все они получали однократно в утренние часы нитраты пролонгированного действия, кардиоселективные β-адрено­­бло­каторы, ингибиторы АПФ в малых дозах. Больные со II ФК пользовались нитроглицерином не чаще 1-2 раза в неделю. Все 4 больных с III ФК принимали нитраты пролонгированного действия 1 раз в сутки, β-адрено­блокаторы, ингибиторы АПФ. Приступы стенокардии у данных больных на фоне лечения возникали не чаще 1-2 раза в сутки и не требовали приема нитроглицерина чаще нескольких раз в неделю.

В III контрольную группу были включены 19 больных в возрасте от 34 до 68 лет (средний возраст 56,3 года), из них 7 (36,84%) женщин и 12 (63,16%) мужчин. Стенокардия I ФК наблюдалась у 5 больных, у остальных 14 была стенокардия II ФК. В данной группе среди 5 больных, имевших стенокардию I ФК, 3 получали терапию малыми дозами β-адреноблокаторов. У всех больных с данным классом приступы стенокардии купировались прекращением нагрузки, таким образом нитраты не получал не один из них. Среди 14 больных стенокардией II ФК все получали β-адреноблокаторы, 5 - нитраты пролонгированного действия не более 1 раза в сутки.

Пациенты всех трех групп не имели статистически значимых различий по возрасту, полу, сопутствующим заболеваниям. II ФК стенокардии в 3-й группе встречался достоверно чаще, чем в 1-й и во 2-й группах, в то время как по частоте I ФК группы не различались между собой. Статистически значимых различий по частоте ФК стенокардии между 2-й и 3-й группами не было. Больным 2-й группы чаще, чем в 1-й, назначались ингибиторы АПФ, однако данное различие не было достоверным (р=0,09). Пациенты 3-й группы достоверно чаще, чем больные 1-й и 2-й групп, принимали β-адреноблокаторы. Процент больных, нуждавшихся в дополнительном приеме нитроглицерина, не различался во всех трех группах. В табл. 1 представлены жалобы больных всех трех групп при включении в исследование.

Наиболее частыми жалобами больных всех трех групп были утомляемость, снижение работоспособности. Число больных со сниженной работоспособностью в 1-й группе было достоверно больше, чем во 2-й, и не отличалось от контрольной. Достоверных различий между 2-й и контрольной группами не было. Парестезии достоверно чаще, чем в двух других, наблюдались в 1-й группе. Эмоциональная лабильность встречалась достоверно реже во 2-й группе, чем в 1-й и в контрольной. В то же время чувство тревоги, внутреннего напряжения, подавленное настроение встречалось достоверно чаще в 1-й группе, чем во 2-й и контрольной группах, хотя достоверных различий в подавленном настроении между 1-й и контрольной группами не было (р=0,12).

Разделение больных по группам проводилось по данным опросников. В связи этим, видимо, больные достаточно субъективно оценивают такое состояние, как эмоциональная лабильность, чувство тревоги, страха, внутреннего напряжения, так как наличие перечисленных жалоб не совпадало с результатами опросников. Данные, полученные по результатам опросников, представлены в табл. 2.

Оценка депрессии по шкале HADS в 1-й группе не превышала 7 баллов, однако была достоверно выше, чем во 2-й и контрольной группах. Это свидетельствует о том, что в 1-й группе симптомы депрессии встречались чаще, чем в двух других группах, но не достигали уровня, достаточного для постановки диагноза депрессии. Таким образом, именно тревога была клинически значимым критерием у большинства больных при отборе в 1-ю группу. Полученные по шкале HADS оценки несколько отличались от полученных по шкале Ces-D в 1-й группе, так как, несмотря на то что средняя оценка по данной шкале в 1-й группе приближалась к клинически значимой депрессии и равнялась 18,76±0,98 балла, число больных с клинически значимой депрессией по данной шкале составляло 26; это более чем на 16% превышало число таковых по шкале HADS, что свидетельствует о более высокой чувствительности данного опросника по сравнению с опросником HADS.

Еще более высокую чувствительность и больший процент депрессии среди больных 1-й группы продемонстрировал опросник Бека. Число больных с депрессией составляло 30, т.е. 71,43%. Вероятнее всего, такая чувствительность обусловлена тем, что данный опросник позволяет выявить больных с субдепрессией, которых в 1-й группе оказалось 18, в то время как умеренная и выраженная депрессии наблюдались у 12 больных. В связи с небольшим числом больных с умеренной и выраженной депрессией анализ формы депрессии не проводился.

Полученные данные указывают на возможность скринингового использования шкалы HADS для выявления клинически значимой депрессии, однако для более достоверного исключения легких форм депрессии требуется использование опросников Ces-D и Бека. Следует подчеркнуть, что ни во 2-й, ни в контрольной группе не было больных с клинически значимой тревогой и депрессией.

Представляло интерес влияние применения адаптола как на клинические проявления ИБС, так и на субъективные жалобы больных, электрокардиографические параметры и объективные показатели опросников.

Динамика клинических проявлений и жалоб больных в процессе исследования представлена в табл. 3.

Достоверной динамики ЭКГ не наблюдалось ни в одной из групп. Учитывая, что число больных с нарушениями процессов реполяризации, регистрировавшимися при однократной записи ЭКГ, изначально не превышало 36,84%, а срок наблюдения составлял лишь 3 мес, рассчитывать на существенную динамику параметров ЭКГ в процессе лечения не представлялось возможным, и наибольшее внимание уделялось динамике параметров ХМ ЭКГ.

В процессе лечения больных 1-й группы отмечалось достоверное урежение средней максимальной частоты сердечных сокращений (ЧСС) через 1 мес после начала терапии с 122,4±3,69 до 113,2±2,85 уд/мин (р=0,04), а через 1 мес после ее прекращения ЧСС возвращалась к исходной. Экстрасистолия продолжала наблюдаться у всех 100% больных на протяжении всего исследования, и хотя процент больных с наджелудочковой экстрасистолией несколько уменьшался в процессе лечения, данная динамика не была достоверной. Число больных с желудочковой экстрасистолией не претерпевало изменений на протяжении всего исследования. Анализ количества экстрасистол за сутки также не выявил существенной динамики как наджелудочковых, так и желудочковых экстрасистол. Существенной динамики у больных 2-й и контрольной групп ни по одному из перечисленных параметров не наблюдалось.

Что касается нарушения процессов реполяризации, то во время наблюдения число больных с данными изменениями не претерпевало достоверных изменений ни в одной из групп. Исходя из изложенного можно заключить, что терапия адаптолом не оказывала существенного влияния на процессы реполяризации по данным ХМ ЭКГ у больных ИБС со стенокардией I-III ФК даже при наличии тревожных расстройств.

Исходно толерантность к физической нагрузке в группе с тревожными расстройствами была ниже, чем у больных 2-й и контрольной групп. Динамика показателей ВЭМ в процессе исследования больных представлена в табл. 4.

Что касается ЧСС до нагрузки, то она через 1 мес после начала лечения достоверно уменьшалась, а через 2 мес вновь достоверно повышалась и сохранялась примерно на том же уровне после отмены препарата. В то же время все перечисленные показатели колебались от 80 до 73 уд/мин, что в целом следует считать вариантом нормы. Анализ ЧСС на высоте нагрузки не дал никакой достоверной динамики. Причины остановки пробы в 1-й группе не претерпевали существенных изменений. Из всего изложенного следует, что на фоне лечения адаптолом толерантность к физической нагрузке и время нагрузки достоверно повышалось в процессе лечения и, несмотря на это, не приводило к изменению причин прекращения пробы, т.е. субмаксимальной ЧСС не достигало значимо большее число больных и депрессия ST не наблюдалась достоверно чаще. Основной причиной прекращения пробы продолжала оставаться усталость. Что касается восстановительного периода ЧСС, АД и ЭКГ, то он не претерпевал достоверных изменений в процессе всего исследования.

Несмотря на прием адаптола, во 2-й и контрольной группах не наблюдалось достоверных изменений ни одного из показателей ВЭМ.

Анализ динамики тревожных расстройств по шкале HADS у больных 1-й группы выявил достоверное снижение средней оценки тревоги через 1 и 2 мес после начала приема адаптола, как это следует из данных, приведенных в табл. 5.

Что касается депрессии, то ее средняя оценка по шкале HADS не превышала клинически значимого уровня на протяжении всего периода наблюдения и достоверно не менялась. В то же время число больных с клинически значимой депрессией через 1 и 2 мес уменьшалось и сохранялось через 1 мес после прекращения лечения, однако данная динамика не была статистически значимой.

Больший интерес представляло влияние препарата на течение депрессии по шкалам Ces-D и Бека потому, что по полученным исходно данным два указанных опросника оказались более чувствительными в диагностике депрессивных расстройств. Средняя оценка депрессивных расстройств по шкале Ces-D достоверно снижалась через 1, 2 и 3 мес по сравнению с исходным. Анализ числа больных с клинически значимой депрессией выявил недостоверное его снижение уже через 1 мес после начала терапии, что сохранялось и через 2 и 3 мес наблюдения. Таким образом, шкала Ces-D показала снижение выраженности депрессии без статистически значимых различий по числу больных, имеющих клинически значимые депрессивные расстройства.

Средняя оценка депрессии по шкале Бека снижалась достоверно уже через 1 мес после начала лечения и продолжала достоверно снижаться через 2 мес. Через 1 мес после прекращения лечения она достоверно повышалась по сравнению с максимальным эффектом от терапии и не отличалась от таковой через 1 мес после начала лечения.

В то же время число больных с депрессивными расстройствами статистически значимо не менялось на протяжении всего периода наблюдения. Число больных с субдепрессией, умеренной и выраженной депрессией также статистически значимо не менялось. Таким образом, шкала Бека выявила снижение степени депрессивных расстройств у больных практически со всеми степенями выраженности депрессии, без существенного влияния на число больных с той или иной степенью депрессии.

У больных 2-й и контрольной групп статистически значимой динамики ни по одной из шкал не было.

В отсутствие тревожных расстройств адаптол не проявляет антиангинального эффекта у больных стенокардией I-III ФК, а достоверно снижает утомляемость больных данной категории.

Дневной анксиолитик адаптол у больных стенокардией I-III ФК с тревожными расстройствами не только оказывает выраженный анксиолитический эффект, но и уменьшает потребность в приеме нитроглицерина, повышает толерантность к физическим нагрузкам, приводит к регрессу тревоги, степени депрессивных расстройств и других эмоциональных проявлений, снижает их утомляемость и повышает работоспособность.