Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Кашталап В.В.

ФГБНУ «НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», Кемерово, Россия;
ФГБОУ ВО «Кемеровский государственный медицинский университет» Минздрава России, Кемерово, Россия

Барбараш О.Л.

Кемеровская областная клиническая больница

Коломыцева И.С.

ГУЗ "Кемеровский областной клинический госпиталь ветеранов войн"

Волыкова М.А.

ГУЗ "Кемеровский областной клинический госпиталь ветеранов войн"

Шибанова И.А.

ГУЗ "Кемеровский областной клинический госпиталь ветеранов войн"

Зыков М.В.

ФГБНУ «НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», Кемерово, Россия

Сизова И.Н.

УРАМН научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний СО РАМН, Кемерово

Прогрессирование мультифокального атеросклероза после инфаркта миокарда

Авторы:

Кашталап В.В., Барбараш О.Л., Коломыцева И.С., Волыкова М.А., Шибанова И.А., Зыков М.В., Сизова И.Н.

Подробнее об авторах

Журнал: Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2013;6(3): 23‑28

Просмотров: 520

Загрузок: 16

Как цитировать:

Кашталап В.В., Барбараш О.Л., Коломыцева И.С., Волыкова М.А., Шибанова И.А., Зыков М.В., Сизова И.Н. Прогрессирование мультифокального атеросклероза после инфаркта миокарда. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2013;6(3):23‑28.
Kashtalap VV, Barbarash OL, Kolomytseva IS, Volykova MA, Shibanova IA, Zykov MV, Sizova IN. Progression of multifocal atherosclerosis after myocardial infarction. Kardiologiya i Serdechno-Sosudistaya Khirurgiya. 2013;6(3):23‑28. (In Russ.).

?>

Атеросклеротическое поражение артерий — системный процесс, склонный к прогрессированию и распространению за пределы клинически манифестирующего бассейна. В литературе наличие атеросклеротических поражений 2 артериальных бассейнов и более, даже «гемодинамически незначимых», принято называть «мультифокальный атеросклероз» (МФА) [1, 3, 20].

Распространенность сочетанных поражений различных артериальных бассейнов у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) может достигать 25—90% [1, 2, 5, 16]. По данным скринингового ультразвукового исследования (УЗИ), нами ранее показана высокая (до 95%) распространенность сочетанного атеросклеротического поражения некоронарных артериальных бассейнов у больных инфарктом миокарда (ИМ) с подъемом сегмента ST [3].

Пациенты с МФА относятся к группе очень высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений как при острых, так и при хронических формах ИБС. Так, результаты международного многоцентрового регистра REACH показали почти трехкратное увеличение риска развития ИМ, инсульта или смерти у пациентов с сочетанными атеросклеротическими поражениями нескольких артериальных бассейнов [12].

Отсутствуют убедительные данные о динамике атеросклеротического поражения в некоронарных сосудистых бассейнах у пациентов после перенесенного ИМ. Однако объем и характер прогрессирования как коронарного, так и некоронарного атеросклероза может быть важным фактором, определяющим прогноз у пациентов после перенесенного ИМ.

Цель исследования — оценить исходную распространенность и степень прогрессирования некоронарного атеросклероза у пациентов через год после перенесенного ИМ с подъемом сегмента ST.

Материал и методы

В исследование включены 168 больных ИМ с подъемом сегмента ST, госпитализированных в МУЗ «Кемеровский кардиологический диспансер» в 2008 г. Все пациенты были мужского пола, средний возраст составил 59,5±6,5 года. Клинико-анамнестическая характеристика пациентов представлена в табл. 1.

Диагноз ИМ был подтвержден критериями, представленными в рекомендациях ВНОК (2007 г.). Всем пациентам проводили исследование кардиоспецифических ферментов (креатинфосфокиназа — КФК, ее фракция МВ, тропонин Т). Кроме того, при включении в исследование руководствовались следующими критериями: начало симптомов не более чем за 48 ч до госпитализации; наличие ангинозной боли ≥20 мин или ее эквивалента; подъем сегмента ST ≥1 мм в 2 смежных отведениях по электрокардиограмме или вновь возникшая полная блокада левой ножки пучка Гиса; формирование Q-образующего ИМ. Критериями исключения из исследования были наличие клинически значимой сопутствующей патологии (острая и хроническая почечная недостаточность, тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких, онкологические заболевания); возраст старше 75 лет (в связи с высокой распространенностью МФА и диффузного коронарного атеросклероза у больных старшей возрастной группы).

Все пациенты участвовали в исследовании добровольно и были полностью информированы о его плане и целях. Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования одобрен Объединенным локальным этическим комитетом Кемеровского кардиологического диспансера и Научно-исследовательского института комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний СО РАМН. До включения в исследование от всех участников получено письменное информированное согласие.

При поступлении в стационар всем пациентам проводилась экстренная коронарография для оценки характера поражения коронарного русла и выявления инфарктзависимой артерии. Ангиографию выполняли по стандартной методике Джадкинса. Исследования проводили на ангиографических установках Coroscop и Innova-3100. Коронарный кровоток оценивали по классификации TIMI [15]. При выявлении инфарктзависимого поражения по результатам установочной коронарографии и наличии технической возможности выполнения коронарного вмешательства у 160 (95,2%) пациентов выполнена ангиопластика со стентированием инфарктзависимой артерии. Двум (1,2%) пациентам был проведен интракоронарный тромболизис стрептокиназой, 3 (3,6%) — чрескожные коронарные вмешательства не проводились в связи с выраженностью коронарного атеросклероза.

Для оценки наличия МФА всем пациентам с ИМ на госпитальном этапе и через 12 мес проводили скрининговое УЗИ (цветовое дуплексное сканирование) экстракраниальных артерий и артерий нижних конечностей (ультразвуковой диагностический комплекс Vivid 7 Dimension). Для обеспечения минимальной межэкспертной вариабельности измерений в работе принимали участие два специалиста функциональной и ультразвуковой диагностики высшей категории с опытом проведения более 3000 исследований, в исследование включали пациентов с хорошей визуализацией, 25% пациентов осмотрены независимо обоими специалистами. Допустимая ошибка экспертов при определении степени стенозов некоронарного русла составляла не более 5%.

Толщину комплекса интима—медия (ТИМ) измеряли согласно стандарту: в общей сонной артерии на 1—1,5 см проксимальнее бифуркации по задней ее стенке в области максимального утолщения [7]. Наличие атеросклероза магистральных артерий нижних конечностей оценивали путем исследования кровотока общей бедренной, подколенной и большеберцовых артерий. Основным ультразвуковым признаком, свидетельствующим в пользу наличия атеросклеротического поражения некоронарных магистральных артерий, считали ТИМ более 1,0 мм [7]. По степени выраженности стенозов пациенты были подразделены на группы на основе индексов стеноза NASCET и ECST, разработанные в ходе рандомизированных исследований в США и Европе в 1991 г.: отсутствие стенозов; стенозы менее 30% (малый стеноз); 30—49% (умеренный); 50—69% (выраженный); 70—99% (критический); окклюзия [7].

Общий холестерин (ОХС) и показатели липидограммы (липопротеиды низкой плотности — ЛПНП, липопротеиды высокой плотности — ЛПВП, триглицериды) определяли фотометрическим методом (фотометр КФК-3, реактивы OLVEX); кардиоспецифические ферменты — КФК и МВ-КФК определяли спектрофотометрическим методом (аппарат Cardiac Reader).

Наблюдение за пациентами осуществляли в течение госпитального периода ИМ и через 12 мес амбулаторного лечения. В госпитальном периоде оценивали наличие у пациентов осложнений острого периода ИМ, включая механические и аритмические осложнения (сердечная недостаточность, угрожающие жизни нарушения ритма, нестабильная стенокардия). Через 12 мес наблюдения оценивали наступление у пациента исходов: смерть (кардиальная и некардиальная); повторные госпитализации по поводу повторных ИМ, нестабильной стенокардии и угрожающих жизни нарушений ритма; сердечная недостаточность и стенокардия высоких функциональных классов (III—IV).

Все пациенты на госпитальном этапе получали стандартную коронароактивную и дезагрегантную терапию: аспирин — 168 (100%) больных; клопидогрел — 168 (100%) пациентов; β-адреноблокаторы (метопролол, карведилол) — 165 (98%) больных; ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (эналаприл, рамиприл) — 154 (92%) пациента, нефракционированный гепарин — 168 (100%) больных; диуретики (фуросемид, спиронолактон, гидрохлоротиазид) — 112 (66%) больных; блокаторы кальциевых каналов (дигидропиридины) — 120 (71,4%) пациентов; статины (симвастатин, аторвастатин, розувастатин) — 14 (8,3%).

На амбулаторном этапе в течение 12 мес пациенты принимали: аспирин — 113 (67,3%) больных; клопидогрел — 50 (29,7%) пациентов; β-адреноблокаторы (метопролол, карведилол, бисопролол) — 120 (71,4%) больных; ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (эналаприл, периндоприл, рамиприл) — 104 (61,9%) пациента; диуретики (фуросемид, спиронолактон, гидрохлоротиазид) — 24 (14,3%) больных; пролонгированные нитраты — 15 (8,9%) больных; блокаторы кальциевых каналов (дигидропиридины) — 58 (34,5%) пациентов; статины (аторвастатин, розувастатин) — 128 (76,2%) пациентов.

Прогрессирование степени некоронарных стенозов через 12 мес оценивалось как в брахиоцефальных артериях (БЦА), так и в бассейне магистральных артерий нижних конечностей (МАНК). По степени прогрессирования атеросклероза пациенты были разделены на 3 группы: отсутствие прогресса, умеренное и значимое прогрессирование. Умеренным прогрессированием атеросклеротического поражения считали: переход из одной градации стеноза в другую с более значимым процентом сужения, значимым — переход степени стеноза через группу. Сохранение прежней ультразвуковой картины принимали как отсутствие динамики.

Статистическую обработку результатов исследования осуществляли с помощью программы Statistica версии 8.0.360.0. Использовали непараметрические критерии сравнения неправильно распределенных сопряженных выборок (критерии знаков и Вилкоксона). Статистически значимыми считали различия при р<0,05.

Результаты

В госпитальном периоде заболевания только у 14 (8,3%) из 168 обследованных пациентов с ИМ по данным УЗИ выявлен изолированный атеросклероз коронарных артерий (КА) без стенозов и без признаков увеличения ТИМ некоронарных сосудистых бассейнов — БЦА и МАНК.

При оценке распространенности атеросклероза определено, что у 34 (20%) пациентов поражение КА сочеталось с атеросклерозом БЦА или МАНК, у 120 (72%) имелось атеросклеротическое поражение всех 3 исследуемых артериальных бассейнов (КА + БЦА + МАНК).

По результатам выполненного УЗИ в госпитальном периоде стенозы БЦА различной степени выраженности имелись у 60 (35,7%) пациентов, артерий нижних конечностей — у 90 (53,6%). Еще у 4 (2,4%) больных выявлено увеличение ТИМ в зоне БЦА. При наличии у больных ИМ сочетанных поражений в зонах БЦА и МАНК, распределение по группам (БЦА и МАНК) осуществляли по принципу локализации доминирующего стеноза.

При оценке степени стеноза некоронарных бассейнов определено, что у большинства обследованных атеросклеротические бляшки не вызывали гемодинамически значимого сужения некоронарных сосудов. Стенозы БЦА или МАНК менее 30% имелись у 36 (21,4%) и 60 (35,7%) пациентов; 30—49% — у 14 (8,3%) и 22 (13,1%) больных соответственно. Стенозы более 50% выявлены только у 10 (6%) пациентов в экстракраниальном бассейне и у 8 (4,8%) в артериях нижних конечностей: при этом стенотические поражения 51—69% выявлены у 4 (2,4%) и 2 (1,2%) больных соответственно; стенозы более 70% — только по БЦА у 4 (2,4%) больных. Окклюзии БЦА выявлены у 2 (1,2%) пациентов, окклюзии артерий нижних конечностей — у 6 (3,6%) больных ИМ.

Выявлена связь между ТИМ сосудов бассейна БЦА и тяжестью атеросклеротического поражения КА. Так, у пациентов с однососудистым поражением коронарного бассейна средняя ТИМ составила 1,20 мм (1,18; 1,23), а у больных с двухсосудистым поражением — 1,25 мм (1,23; 1,29), трехсосудистым поражением — 1,31 мм (1,28; 1,33) (p=0,01).

У большинства пациентов через год после перенесенного ИМ, по результатам динамической ультразвуковой оценки некоронарных стенозов выявлены распространение и значительное прогрессирование атеросклероза в виде появления стенозов в интактных артериях или увеличения максимальной степени существующих стенозов БЦА и МАНК.

Изолированный атеросклероз КА без признаков поражения БЦА или МАНК не выявлялся через год после ИМ ни у одного из пациентов.

У 12 (7,1%) пациентов через 12 мес наблюдения поражение КА сочеталось только с атеросклерозом БЦА, у 156 (92,9%) пациентов присутствовало атеросклеротическое поражение всех 3 исследуемых артериальных бассейнов (КА + БЦА + МАНК). Таким образом, у 36 (21,4%) больных в течение 12 мес амбулаторного наблюдения произошло распространение атеросклероза на интактный артериальный бассейн. Все 168 обследованных через год после ИМ пациентов характеризовались одновременным поражением не менее 2 сосудистых бассейнов, т.е. 100% наличием тех или иных признаков МФА.

В категорию значимого прогрессирования по БЦА вошли 32 (19%) пациента и по МАНК — 42 (25%), значимые изменения сразу в двух бассейнах выявлены у 20 (12%) пациентов. Категорию незначимого прогрессирования по БЦА составили 96 (57,2%) и по МАНК — 104 (62%). Не выявлено увеличения степени стенозов по БЦА только у 40 (23,8%) больных, а по МАНК — у 22 (13%). Большинство больных через 1 год после ИМ, не имея значимого прогрессирования в одном бассейне, характеризовались наличием значимого прогрессирования в другом. Только в 8 (4,7%) случаях не выявлено прогрессирования атеросклероза ни по БЦА, ни по МАНК. Ни у одного пациента не обнаружено регресса атеросклеротического процесса.

Таким образом, через 12 мес после ИМ некоронарный атеросклероз различной степени прогрессирования выявлен у 128 (76%) больных в зоне БЦА и у 146 (87%) — в зоне МАНК. К концу годового наблюдения число пациентов, имеющих любые стенозы в зонах БЦА и МАНК, увеличилось с 150 (89%) до 168 (100%).

При разделении больных в зависимости от степени прогрессирования некоронарного атеросклероза через 12 мес наблюдения выявлено, что пациенты этих групп не различались по основным исходным клинико-анатомическим характеристикам, однако средний возраст больных со значимым прогрессированием отличался от возраста пациентов без таковой: 64,3±9,1 и 54,3±6,7 года (р=0,0049).

При исследовании на госпитальном ИМ этапе липидного состава крови у пациентов (табл. 2)

не выявлено значимых различий его показателей в группах больных с различной степенью прогрессирования атеросклероза через 12 мес. В группе с отсутствием прогрессирования атеросклероза уровень ОХС и ЛПНП в госпитальном периоде ИМ не отличался от таковых в группе со значимым прогрессированием. При оценке показателей липидограммы через 12 мес наблюдения в группе со значимым прогрессированием атеросклероза в зоне БЦА были отмечены статистически значимо более высокие значения ОХС и ЛПНП. При этом в группах с разной степенью прогрессирования атеросклероза доля пациентов, принимающих статины, была недостаточной как до развития ИМ, так и в течение 12 мес наблюдения.

При оценке частоты развития неблагоприятных исходов по итогам 12 мес наблюдения выявлено, что развитием осложнений заболевания характеризовались 22 (13%) пациента. При этом нестабильная стенокардия в течение 12 мес наблюдения явилась поводом для повторной госпитализации у 8 (4,8%) больных, повторный ИМ — у 8 (4,8%), острые нарушения мозгового кровообращения развились у 6 (3,6%). Смертельных исходов и декомпенсации хронической сердечной недостаточности не было.

Плановые процедуры реваскуляризации миокарда в течение 12 мес выполнены у 58 (34,5%) больных, из них чрескожные коронарные вмешательства — у 26 (15,5%), коронарное шунтирование — у 32 (19%).

Большинство угрожающих жизни сосудистых осложнений развилось у пациентов с прогрессированием атеросклероза в зоне БЦА. Только в группах прогрессирования в зоне БЦА зафиксированы случаи развития острого нарушения мозгового кровообращения в течение 12 мес наблюдения (табл. 3).

Обсуждение

В литературе описаны различные факторы риска возникновения и прогрессирования атеросклероза: пол, возраст, курение, избыток массы тела, нарушение липидного обмена, артериальная гипертония, наличие фоновых заболеваний (сахарный диабет) [4, 5]. Сочетание этих факторов значительно повышает риск развития и распространения атеросклероза и наличия сочетанных поражений БЦА и МАНК. Доказано влияние наличия и прогрессирования МФА на выживаемость пациентов с сердечно-сосудистой патологией [10].

В настоящем исследовании выявлена высокая распространенность МФА (91,7%). Это связано прежде всего с выбором категории пациентов — с ИМ, а также с использованием ультразвукового скринингового метода оценки поражения некоронарных сосудистых бассейнов. Представленные в настоящем исследовании данные соответствуют результатам, приведенным в работе G. Romano [20], в которой выявлена высокая распространенность некоронарного атеросклероза (по результатам УЗИ) у больных ИБС (n=104), подвергнутых чрескожным коронарным вмешательствам. Так, у 90% пациентов выявлялось поражение БЦА в виде увеличения ТИМ (40%) и бессимптомных бляшек (50%), у 72% пациентов регистрировались поражения бедренных артерий в виде увеличения ТИМ (41%) или бессимптомных бляшек (21%). По данным Л.В. Дадовой [9], 81% пациентов с сахарным диабетом 2-го типа пожилого возраста характеризуются наличием МФА: одновременным поражением 3 сосудистых бассейнов.

Главным итогом настоящего исследования явилась констатация крайне высокой частоты прогрессирования атеросклероза в течение 12 мес после перенесенного ИМ.

У большинства (87% — по МАНК и 76% — по БЦА) пациентов через 1 год после ИМ выявлено прогрессирование существующих атеросклеротических стенозов некоронарных артериальных бассейнов. Наличие тех или иных признаков МФА выявлено у 100% пациентов после перенесенного ИМ.

Представленный факт описан и другими исследователями у других групп пациентов. Так, по данным Л.В. Дадовой [5], за 5 лет клинически значимое прогрессирование атеросклероза и клинической картины хронической ишемии нижних конечностей отмечено у 32% курящих и у 8% некурящих пациентов, а также у 26% пациентов с гипертонической болезнью I или II стадии и у 43% больных с гипертонической болезнью III стадии, у 20% пациентов без ИБС и у 36% с симптомами ИБС.

Прогрессирование атеросклеротического поражения по результатам настоящего исследования ассоциировалось с развитием сосудистых осложнений: у пациентов со значимым прогрессированием доля таких эпизодов в течение 1 года составила 4,8%, у пациентов с умеренным прогрессированием — 8,4%, в то время как у пациентов без прогрессирования — только 2,4%. При этом острые нарушения мозгового кровообращения развились только в группах прогрессирования атеросклероза по БЦА.

Анализ клинико-анамнестических характеристик больных после ИМ в зависимости от прогрессирования атеросклероза позволил определить, что больные со значимым прогрессированием отличаются от пациентов без прогрессирования атеросклероза более старшим возрастом и высоким уровнем ОХС и холестерина ЛПНП.

Более 75% пациентов в постинфарктном периоде принимали статины. При этом в анализируемых группах не выявлено различий по частоте их использования. Известно, однако, что атеросклероз на фоне эффективной терапии холестеринснижающими препаратами может принять как прогрессирующее, так и регрессирующее течение [4, 6, 8]. Обратное развитие атеросклеротического поражения коронарного русла при проведении повторных коронарографий отметил Ю.И. Седлецкий [13]. В исследовании В.С. Рафеенковой [11] у пациентов с перенесенным ИМ через год наблюдалось увеличение ТИМ, а также отсутствие увеличения степени стеноза периферических артерий.

Однако в работе Н.С. Носенко [10] у 36% больных ИБС за 5 лет наблюдения отмечено прогрессирование стенозов МАНК, несмотря на прием холестеринснижающей терапии. В исследовании ICARAS у 1268 пациентов с хронической формой ИБС и в отсутствие острых коронарных синдромов в течение 7,5 мес наблюдения оценивалось прогрессирование атеросклероза в зоне БЦА. Прогрессирование каротидного атеросклероза выявлено у 103 (8,1%) пациентов на фоне приема статинов [21].

По сообщению ряда исследователей, именно у больных МФА высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений не всегда «устраняется» эффективной терапией статинами даже при достижении целевых уровней липидограммы, что определяет актуальность применения у этих пациентов экспериментальных «противовоспалительных» средств дополнительно к холестеринснижающим для устранения остаточного риска развития сердечно-сосудистых осложнений [12, 14, 22]. Под остаточным риском у больных с МФА подразумевается высокая частота повторных эпизодов атеротромбоза за счет прогрессирования МФА и появления новых нестабильных атеросклеротических бляшек [14, 18].

Вопрос о зависимости между уровнем гиперлипидемии и прогрессированием атеросклероза не решен. В исследовании D. Nash [19] у 54 (50,9%) из 106 больных с прогрессированием коронарного атеросклероза через 12 мес наблюдения, по данным ангиографии, уровень холестерина в крови был повышенным — более 5,69 ммоль/л, несмотря на прием статинов.

Согласно рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов, целевые уровни ОХС и ЛПНП для вторичной профилактики осложнений атеросклероза составляют менее 4,5 и 2,6 ммоль/л соответственно [6]. При этом, согласно критериям Американской национальной образовательной программы по снижению холестерина (NCEP ATP III) [14] и Европейского общества кардиологов (ESC; 2011) [17], рекомендованный целевой уровень ЛПНП для вторичной профилактики осложнений атеросклероза еще ниже — 1,8 ммоль/л (70 мг/дл).

По результатам проведенного исследования определено, что статины в стационаре принимали не более 8% пациентов, при этом целевые уровни липидограммы на этом этапе лечения ИМ закономерно не достигались. Однако и в течение 12 мес после перенесенного ИМ, несмотря на применение статинов 75% пациентов, достижения рекомендованных уровней липидограммы, согласно рекомендациям NCEP ATP III и ESC, не происходило. Пациенты со значимым прогрессированием атеросклероза отличались от больных без прогрессирования более высокими уровнями ОХС и ЛПНП. Именно этим, а также большим возрастом пациентов, выявленным в группе значимого прогрессирования, может объясняться крайне высокий уровень прогрессирования некоронарного атеросклероза по результатам настоящего исследования. Можно предполагать, что и коронарный атеросклероз также не остается интактным у пациентов с прогрессированием, поскольку по результатам нашего исследования определена взаимосвязь коронарного атеросклероза и ТИМ экстракраниальных артерий. Именно поэтому невозможно утверждать, что в целом терапия статинами у данной группы больных эффективна.

Изучение зависимости отдаленного прогноза у пациентов с ИМ от степени прогрессирования МФА актуально в связи с возможностью оптимизации лечебно-диагностических подходов для профилактики неблагоприятного течения атеросклероза за счет применения «агрессивной» терапии статинами, достижения целевых уровней липидограммы, согласно современным рекомендациям ВНОК, и еще лучше — NCEP ATP III и ESC. Вероятно, эффективная терапия холестеринснижающими препаратами у пациентов после ИМ позволит избежать значимого прогрессирования и дальнейшего распространения МФА с развитием повторных сосудистых катастроф.

Таким образом, прогрессирование МФА (исходно выявляемого почти у 92% пациентов) определяется более чем у 70% больных ИМ через 12 мес после ИМ на фоне отсутствия эффективной терапии статинами, что повышает вероятность неблагоприятного отдаленного прогноза у этих пациентов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail