Обширные хирургические вмешательства, включая кардиохирургические, служат фактором, обусловливающим крайне высокий риск тромбообразования. Поэтому профилактика прежде всего тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии является обязательным компонентом терапии у подобных больных [4].

Для кардиохирургических больных данная проблема еще более актуальна в связи с опасностью тромбообразования в сформированных сосудистых анастомозах, зонах постановки искусственных клапанов сердца и т.д. [9]. Именно этим объясняется все более широкое применение низкомолекулярных гепаринов (НМГ) в сердечно-сосудистой хирургии. Тем не менее сравнительно высокая частота тромботических осложнений, достигающая, по данным разных авторов 3—6%, сохраняет актуальность исследований в этой области.

Появление или усугубление тромбоцитопении в процессе применения нефракционированного гепарина (НФГ) или НМГ обусловливает необходимость немедленного прекращения введения этих препаратов. Однако решение вопроса о противотромботической терапии у больных данной категории еще остается предметом дискуссий.

Общепризнанно, что первый и наиболее важный шаг в реабилитации больных с гепарининдуцированной тромбоцитопенией (ГИТ) — немедленное и безоговорочное прекращение введения больному любого гепарина [1]. При этом необходимо исключить использование сосудистых катетеров с гепариновым покрытием, а также «промывание» катетеров растворами, содержащими даже небольшое количество НФГ.

Вторым по важности методом лечения является проведение дискретного плазмафереза, впервые широко апробированного при данном синдроме Н.Л. Тарасовой и соавт. в 1995 г. [25]. При этом у больных с ГИТ дискретный плазмаферез, при котором еженедельно удаляется около 2 л плазмы, затормаживает на начальном этапе прогрессирование ГИТ, в том числе резкое снижение количества тромбоцитов в крови, ускоряет ликвидацию тромбоцитопении, что, по-видимому, связано с удалением из крови больного в процессе проведения плазмафереза антител к комплексу гепарин—тромбоцитарный фактор 4 (Г-ТФ4), так и самого этого комплекса. Нельзя исключить и стимулирующего действия плазмафереза на тромбоцитопоэз. R. Kramera и соавт. [17] приводят описание случая лечения пациента с ГИТ, осложненной множественными тромбозами, у которого после первого сеанса плазмафереза число тромбоцитов увеличилось с 25·10⁹/л до 38·10⁹/л, а после третьего сеанса — до 200·10⁹/л.

Об эффективности раннего применения плазмафереза при ГИТ свидетельствуют и другие исследования [22, 23]. Этот метод экстракорпоральной детоксикации может использоваться для неотложной терапии у рефрактерных к обычному лечению пациентов с ГИТ в качестве «моста» для фармакологической иммуносупрессии. M. Kajitani и соавт. [16] считают, что наблюдаемое при плазмаферезе снижение уровня антител к гепарину способствует снижению риска развития тромботических осложнений. При замещении 1,5 объема циркулирующей плазмы за счет перемещения антител из внеклеточного пространства их содержание уменьшается на 78%, после 5 таких процедур — на 90%.

У пациентов с наличием антител к комплексу Г-ТФ4, у которых предполагается использовать гепарин во время хирургического вмешательства, возможно интраоперационное проведение плазмафереза. Об эффективности такого подхода сообщают I. Welsby и соавт. [34]. Ни у одного из обследованных пациентов, несмотря на выраженную тромбоцитопению в раннем послеоперационном периоде, не было тромботических осложнений. Не менее эффективно и проведение плазмозамещения до операции. E. Jaben и соавт. [15] приводят описание двух таких наблюдений, особо отмечая отсутствие у больных как лабораторных, так и клинических проявлений ГИТ после кардиохирургических вмешательств в условиях искусственного кровообращения.

Аналогичная тактика с успехом применена и нами у больной Ш., 63 лет, у которой применение гепарина в анамнезе сопровождалось появлением в крови антител к Г-ТФ4 и нерезко выраженной тромбоцитопенией. По тестам функциональной активности тромбоцитов выявлено предрасположение их к гиперагрегации, что расценено как высокий риск развития ГИТ II типа. С целью удаления антител в предоперационном периоде пациентке выполнено 3 сеанса плазмафереза. Кардиохирургическое вмешательство в условиях искусственного кровообращения и послеоперационный период прошли без тромботических осложнений.

Необходимость продолжения антитромботической терапии обусловливает необходимость назначения других видов лечения взамен гепарина. В ряде случаев это удается сделать путем перевода больных с НФГ на НМГ [2, 13]. Однако результаты такого перевода непредсказуемы, поскольку сами НМГ могут вызывать ГИТ. Необходимо отметить, что почти все публикации об успешном продолжении лечения больных с ГИТ с помощью НМГ основаны на применении с этой целью фраксипарина [2, 18]. Некоторые другие НМГ сами провоцируют ГИТ не намного реже, чем НФГ [29].

Неоправдан перевод больных с ГИТ на лечение антикоагулянтами непрямого действия. При такой замене получены крайне тяжелые осложнения — усиление тромботического процесса вплоть до развития гангрен конечностей, потребовавших их ампутации [30]. Эти трагические исходы связаны с тем, что антагонисты витамина К ингибируют образование не только факторов свертывания VII, X, IX, II, но и важнейших физиологических антикоагулянтов — белков С и S, что обусловливает увеличение у больных с ГИТ риска развития тромбозов, некрозов и гангрен.

Альтернативными препаратами могут являться прямые ингибиторы тромбина (лепирудин, аргатробан, дезирудин) или ингибиторы его образования (данапароид, фондапаринукс) [14, 27].

Антитромботическое действие прямых ингибиторов тромбина, прототипом которых послужил нативный гирудин, не зависит от наличия в плазме крови антитромбина III; ТФ4 и гепариназа печени не изменяют их активности; они эффективно инактивируют тромбин, связанный с фибрином, т.е. оказывают более избирательное действие на тромбообразование.

Гирудин представляет собой полипептид, содержащий 65 или 66 аминокислотных остатков, с молекулярной массой около 7000 Д. Он является самым сильным и специфическим ингибитором тромбина, с которым быстро соединяется, образуя стабильный комплекс. Препарат предотвращает не только превращение фибриногена в фибрин, но и активацию факторов V, VIII и XIII. В отличие от гепарина он тормозит индуцированную тромбином агрегацию тромбоцитов. Гирудин — селективный индуктор тромбина; в противоположность гликозаминогликанам он не подавляет активности других сериновых протеаз.

Рекомбинантный гирудин отличается от природного тем, что в его молекуле в позиции Tyr-63 отсутствует сульфатная группа, поэтому его называют десульфатогирудином или дезирудином. Период полувыведения дезирудина составляет 50—65 мин и увеличивается с возрастом пациента, а также у больных с атеросклерозом и почечной недостаточностью. Специфического антидота у гирудина нет. Оптимальным тестом для лабораторного контроля лечения рекомбинантным гирудином в терапевтических и профилактических дозах является определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). Для поддержания АЧТВ на уровне в 1,5—2 раза выше нормы при внутривенном введении гирудина скорость его инфузии должна составлять 0,02—0,05 мг/кг массы тела в 1 ч [35].

В литературе имеется большое число сообщений об успешном применении при ГИТ рекомбинантного гирудина и синтетических низкомолекулярных антитромбинов [10, 24]. Однако у нас есть лишь единичный случай использования гирудина при ГИТ [3].

Больному Л., 51 года, с диагнозом дилатационной кардиомиопатии было имплантировано искусственное сердце. После операции обнаружены антитела к гепарину в разведении 1:4 со снижением числа тромбоцитов до 45·10⁹/л. Начата терапия гирудином болюсно и инфузионно. Уже со следующего дня количество тромбоцитов стало увеличиваться и через 10 дней достигло 112·10⁹/л. Однако на фоне применения гирудина были отмечены геморрагические осложнения.

Гируген — синтетический аналог гирудина, являющийся по химической структуре додекапептидом. Исследования in vivo показали, что по антитромботической активности гируген значительно уступает гирудину и гирулогу, поэтому от его клинического применения отказались.

Гирулог представляет собой группу пептидов, которые, как и гирудин, обладают свойствами прямого ингибитора тромбина, но способны связывать меньшее число активных центров тромбина. Установлено, что гирулог (бивалирудин) может быть полезным при лечении нестабильной стенокардии, после коронарной ангиопластики и у ортопедических больных с высоким риском развития тромбоэмболических осложнений. При ГИТ оптимальный режим дозирования бивалирудина составляет 0,15—0,20 мг/кг массы тела в 1 ч, адекватность терапии оценивают по АЧТВ, которое должно увеличиться в 1,5—2,5 раза от исходного. У пациентов с сопутствующими нарушениями функции почек доза препарата должна быть снижена [26].

В последние годы синтезировано большое число олигопептидов со свойствами прямого ингибитора тромбина. По химической структуре их можно разделить на три группы:

а) производные аргинина (РРАСК, аргатробан, новастан и др.);

б) производные бензамидина (тромстоп);

в) производные лизина.

Существуют определенные различия в механизме антитромбинового действия этих олигопептидов. Так, РРАСК является необратимым ингибитором тромбина, тогда как аргатробан — обратимый конкурентный его ингибитор.

У больных с ГИТ, осложненной или неосложненной тромбозами, аргатробан рекомендуется использовать в дозе 2 мг/кг массы тела в 1 мин в виде постоянного внутривенного введения [5]. Лабораторный контроль эффективности препарата осуществляют по тесту АЧТВ, который выполняют через 2 ч после начала инфузии и при корректировке дозы аргатробана. Антикоагулянтная терапия считается адекватной при значениях АЧТВ в 1,5—3 раза превышающих исходные. У пациентов с полиорганной (особенно с печеночной) дисфункцией, сердечной недостаточностью, выраженными отеками доза аргатробана может быть снижена до 0,5—1,2 мг/кг массы тела в 1 мин [6]. По данным B. Lewis и соавт. [19], терапия аргатробаном статистически значимо снижает частоту развития тромбофилии у больных с ГИТ и число летальных исходов в случаях ГИТ, осложненной тромбозами.

Антитромботическая активность фондапаринукса является результатом селективного угнетения фактора Xa. При применении в дозе 2,5 мг препарат не увеличивает АЧТВ и международное нормализованное отношение (МНО), время кровотечения и фибринолитическую активность. При хирургических вмешательствах у больных старше 75 лет, и/или с массой тела менее 50 кг, и/или с умеренно нарушенной функцией почек фондапаринукс начинают вводить не ранее чем через 6 ч после операции. Курс лечения должен продолжаться 5—9 дней. Эффективность и безопасность применения фондапаринукса на протяжении более 9 дней не установлены. При необходимости длительной терапии антикоагулянтами пациента следует перевести на препараты, для которых имеется опыт длительного применения.

Применение фондапаринукса у пациентов с ГИТ основано на том, что препарат не вызывает образования специфических антител к тромбоцитам. Вместе с тем T. Warkentin и соавт. [31] приводят данные об одинаковой частоте появления антител к гепарину при профилактическом использовании фондапаринукса и НМГ фраксипарина у больных после ортопедических операций. Несмотря на идентичную иммуногенность обоих препаратов, комплекс ТФ4—фондапаринукс в меньшей степени вызывает развитие антител, что делает риск развития ГИТ очень низким. Тем не менее M. Burch и B. Cooper [7] сообщают о 2 случаях ГИТ на фоне применения фондапаринукса. Указанный факт делает необходимым контроль числа тромбоцитов в процессе терапии этим препаратом. Следует иметь в виду, что терапия фондапаринуксом на фоне существующих в плазме антител к гепарину может усиливать ГИТ. Недавно опубликовано сообщение R. Pistulli и соавт. [21] о перекрестной реакции препарата с антителами к гепарину, которая сопровождалась усилением тромбоцитопении у пациента с ГИТ. После отмены фондапаринукса количество тромбоцитов быстро восстановилось. Хотя в настоящее время описано небольшое количество случаев ГИТ, вызванных этим лекарственным средством, имеющееся разобщение между иммуногенностью и перекрестными реакциями фондапаринукса подтверждает его эффективность в терапии ГИТ.

Приводим клинический пример из нашей практики [3]. Больная Ч., 53 лет, до операции хирургической коррекции приобретенного порока сердца получала НМГ клексан. В послеоперационном периоде для профилактики тромбозов был назначен НФГ. На 6-е сутки после операции при ультразвуковом исследовании выявлены тромбы в перикарде. После хирургического удаления тромбов и продолжающейся гепаринотерапии число тромбоцитов снизилось до 40·10⁹/л с выявлением антител к Г-ТФ4 в разведении 1:4. Гепарин был отменен, назначен фондапаринукс. Уже на следующий день число тромбоцитов увеличилось до 72·10⁹/л, а через 10 дней — до 140·10⁹/л.

После подкожного введения абсолютная биодоступность фондапаринукса составляет 100%. Препарат практически не связывается с белками плазмы, за исключением антитромбина III. Примерно 64—77% фондапаринукса выводятся почками в неизмененном виде, поэтому возможно замедление выведения фондапаринукса у лиц пожилого возраста.

В связи с отсутствием данных по совместимости препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

При необходимости поддерживающей терапии антагонистами витамина К одновременное введение фондапаринукса следует продолжать до достижения целевого МНО.

Другой более мощный парентеральный ингибитор фактора Ха — идрапаринукс — имеет большой период полувыведения, что позволяет вводить препарат 1 раз в неделю в дозе 2,5 мг. Данная особенность делает его перспективным в клинической практике, так как позволяет значительно упростить лечение больных. Идрапаринукс можно использовать независимо от возраста, массы тела, но необходимо снижать дозу у больных с выраженными нарушениями функции почек.

Особенно перспективным представляется использование для лечения ГИТ глюкозаминогликанов благодаря следующим факторам:

1) богатые гепарансульфатами данапароид (оргаран, ломопаран) и вессел-Дуэ-Ф (сулодексид) практически не обладают сродством к антигепариновому фактору тромбоцитов, не взаимодействуют с соответствующими антителами в силу чего не провоцируют развитие ГИТ;

2) глюкозоаминогликаны оказывают умеренное антикоагулянтное действие, обладают способностью активировать фибринолиз и дают слабый антиагрегационный эффект. Они улучшают микроциркуляцию, оказывают защитное влияние на стенки микрососудов [12].

В ряде исследований [8, 20, 28, 33] показано, что глюкозоаминогликаны не только не провоцируют развитие ГИТ, но могут быть использованы для продолжения антитромботической терапии при развитии этого синдрома, причем такое лечение может проводиться как парентерально (внутримышечно), так и при приеме препаратов внутрь в виде капсул.

Данапароид (оргаран, ломопаран) — НМГ, представляющий собой смесь различных гликозаминогликанов, которую по оригинальной технологии выделяют из слизистой оболочки свиньи. Основным компонентом данапароида является гепарана сульфат (около 80%); кроме того, в препарате содержатся дерматан, хондроитин и некоторые низкомолекулярные фракции гепарина.

Средняя молекулярная масса данапароида 6500 Д. Несмотря на то что данапароид содержит гепарин, он не обладает антитромбиновой активностью. Его специфическая активность в отношении фактора Ха приблизительно в 10 раз ниже, чем у НМГ, зато эта активность является намного более избирательной. В то время как у НМГ соотношение активности против фактора Ха и против фактора IIа колеблется от 1,5:1 до 8:1, у данапароида это соотношение равно 20:1. Важным достоинством препарата является его продолжительный период полувыведения, составляющий около 14 ч. Биодоступность препарата после подкожного введения достигает 100%.

При сравнении эффективности терапевтических доз данапароида и гирудина лепирудина у больных с ГИТ B. Farner и соавт. [11] показали, что использование последнего сопровождалось бо`льшим числом кровотечений.

У пациентов с подозрением или подтвержденным диагнозом ГИТ и не зависимо от наличия тромботических осложнений American College of Chest Physicians в качестве антикоагулянтов рекомендует использовать аргатробан (класс доказательности 1С), данапароид (класс доказательности 1В), лепирудин (класс доказательности 1С), фондапаринукс (класс доказательности 2С) или бивалирудин (класс доказательности 2С) [32].

Авторитетный исследователь в области ГИТ T. Warkentin [30] на основании многолетнего опыта сформулировал основные положения ведения больных с этим грозным осложнением:

А. Что делать:

1) отменить гепарин;

2) начать использовать альтернативные, негепариновые антикоагулянты, как правило, в терапевтических дозах.

Б. Что не делать:

1) избегать или отсрочить использование непрямых пероральных антикоагулянтов, по крайней мере, до момента восстановления числа тромбоцитов (если эти антикоагулянты уже назначены, то начать внутривенное введение витамина К, который может снизить риск развития кумарининдуцированных микротромбозов и опасность неадекватного дозирования ингибиторов тромбина, так как кумарины пролонгируют АЧТВ);

2) избегать трансфузии тромбоцитов.

Принципы диагностики:

1) определение антител к гепарину;

2) проведение ультразвукового дуплексного сканирования вен нижних конечностей с целью выявления тромбоза глубоких вен.

Тактика снижения коагуляции при проведении плановых и экстренных сердечно-сосудистых хирургических вмешательств у пациентов с ГИТ будут подробно рассмотрены во II части обзора.