Хирургическое вмешательство на открытом сердце в условиях искусственного кровообращения (ИК) приводит к развитию системного воспалительного ответа (СВО) различной степени тяжести. Тяжелыми осложнениями СВО является полиорганная недостаточность (ПОН), острый респираторный дистресс-синдром, шок. Диагностические критерии синдрома СВО, утвержденные в 1991 г. на согласительной конференции ACCP/SCCM в Чикаго, вызывают обоснованную критику за неспецифичность и низкую чувствительность. В настоящее время ведутся поиски новых диагностических критериев и прогностических маркеров СВО [1].

Важным патогенетическим звеном развития вторичного системного повреждения и формирования порочного круга при СВО является активации ранних воспалительных реакций. В результате в кровоток выбрасывается большое количество цитокинов, протеиназ, активных форм кислорода, основной синтез которых осуществляют моноциты, нейтрофилы, тканевые и сосудистые макрофаги [1].

Важным участником активации ранних воспалительных реакций и СВО признан триггерный рецептор, экспрессированный на миелоидных клетках-1 (TREM-1) [6]. Он впервые описан как активирующий рецептор воспалительного ответа в 2000 г. группой швейцарских ученых A. Bouchon, J. Dietrich и M. Colonna [10]. Отличительная особенность TREM-1, делающая его привлекательным для изучения в аспекте СВО, связана с его способностью к активации всех эффекторных функций врожденного иммунитета и многократному усилению продукции цитокинов при совместной стимуляции с главными рецепторами врожденного иммунитета (Toll-подобные рецепторы и Nod-подобные рецепторы). До недавнего времени он считался маркером сепсиса и инфекционного СВО. Однако за последние несколько лет появились научные исследования, указывающие на связь TREM-1 с СВО неинфекционного генеза [4, 7, 8]. Учитывая способность этого рецептора к амплификации воспалительного ответа и появившиеся немногочисленные доказательства участия этого рецептора в развитии неинфекционного СВО, мы считаем перспективным исследовать возможность использования растворимой формы TREM-1 как маркера выраженности СВО и его осложнений в периоперационном периоде прямой реваскуляризации миокарда в условиях ИК.

В исследование были включены 67 пациентов с ишемической болезнью сердца и стенокардией II—III функционального класса, с хронической сердечной недостаточностью I—IIА (функциональный класс по NYHА II—III) в возрасте от 50 до 70 лет. Критерии исключения: сочетанная патология коронарных сосудов и клапанов сердца, острая инфекция и обострение хронической инфекции, наличие злокачественных новообразований, хирургические осложнения в послеоперационном периоде, исходная фракция выброса левого желудочка менее 45%.

Всем пациентам была выполнена операция коронарного шунтирования при стандартизированном виде кардиоплегии и непульсирующем режиме ИК. Использовали внутривенную общую анестезию на основе фентанила и мидазолама. ИК осуществляли однотипным гипертоническим, гиперонкотическим перфузатом при одинаковом объеме первичного заполнения аппарата ИК. Использовали кровяную холодовую кардиоплегию, пассаж кардиоплегического раствора проводили антеградно. Длительность ИК составила 88 мин (75—105 мин), длительность пережатия аорты 57 мин (48—61 мин). Образцы крови из периферической вены забирали в пробирки с активатором свертывания до операции, через 18 ч и через 7 сут после операции.

Для динамической оценки тяжести органной недостаточности до операции и в 1-е сутки после операции использовали шкалу SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessments Score/Sequential Organ Failure Assessment). Суммарная оценка по шкале SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) складывается из оценок выраженности недостаточности различных систем (дыхательной, сердечно-сосудистой, нервной, коагуляционной, функции печени, почек).

Определение содержания растворимой формы TREM-1 (Human TREM-1), интерлейкина-6 (ИЛ-6) (Human IL-6), С-реактивного белка (СРБ) (Human CRP ELISA) в сыворотке крови проводили методом твердофазного иммуноферментного метода с использованием тест-систем фирмы «R&D» и «Bender MedSуstems» (США).

Статистическую обработку данных выполняли с помощью программы Statistica 6.0. Данные представлены как медиана и 25-й процентиль; 75-й процентиль. Значимость различий оценивали по непараметрическому U-критерию Вилкоксона—Манна—Уитни и W-критерию Вилкоксона. Сравнение групп проводили методом дисперсионного анализа (ANOVA). Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

У всех пациентов в 1-е сутки после операции развился СВО различной степени тяжести (от 1 до 3 критериев, принятых на согласительной конференции). Оценка по шкале SOFA, характеризующей выраженность ПОН, в этот период в среднем составила 2,5 балла (от 1 до 6 баллов).

В 1-е сутки после операции по сравнению с дооперационным периодом содержание ИЛ-6 и СРБ в сыворотке крови повышалось в 4 раза и более чем в 16 раз соответственно (табл. 1).

Динамика концентрации растворимой формы TREM-1 (sTREM-1) в сыворотке крови отличалась от предыдущих показателей. После статистически значимого повышения в 1-е сутки после операции она продолжала увеличиваться к 7-м суткам.

В зависимости от течения послеоперационного периода все пациенты были разделены на три группы: 1-я группа — 57 пациентов с минимальными проявлениями СВО на 1-е сутки после операции (1—2 признака СВО) и с оценкой по шкале SOFA 1—3 балла, 2-я группа — 5 пациентов с тяжелым течением СВО, осложнившимся ПОН (SOFA в 1-е сутки послеоперационного периода 6,2 балла (4—8 баллов), 3-я группа — 5 пациентов с нарушением функции почек, развившимся в 1—3-и сутки послеоперационного периода: снижение скорости клубочковой фильтрации, гиперазотемия. По данным дисперсионного анализа (ANOVA), группы пациентов не различались по исходному содержанию sTREM-1 в крови (табл. 2).

Через 18 ч после операции во всех группах наблюдалось повышение уровня sTREM-1. У пациентов с развившимся в дальнейшем осложненным СВО показатель был статистически значимо выше, чем в других группах (р=0,028).

На 7-е сутки послеоперационного периода не было статистически значимых различий в группах по содержанию sTREM-1, однако имелась тенденция к более высокому ее уровню у пациентов с осложнениями.

В процессе анализа показателей выяснилось, что абсолютные значения sTREM-1 плохо отражают реальную динамику в силу значительных различий в исходном уровне. Для устранения этого недостатка предложено оценивать коэффициент прироста концентрации sTREM-1, который рассчитывали по формуле: К=концентрация в момент исследования/концентрация исходная (до операции).

Нами проведены расчет коэффициента и его сравнение в различных группах методом дисперсионного анализа. Обнаружено, что в 1-е сутки после операции у пациентов с развившимся в дальнейшем осложненным СВО имелся статистически значимо более высокий коэффициент — 1,68 (1,56—2,47) по сравнению с таковым в группах с гладким течением послеоперационного периода — 1,19 (0,98—1,36; р<0,001) и нарушениями функции почек — 1,31 (1,18—1,98; р=0,049; см. рисунок).

На 7-е сутки послеоперационного периода коэффициент был статистически значимо выше у пациентов с осложненным течением СВО — 1,76 (1,72—3,76) и с нарушениями функции почек — 2,38 (2,24—2,70; р<0,001) по сравнению с группой без осложнений — 1,29 (1,03—1,46; р<0,001) соответственно.

Таким образом, в случае неосложненного течения послеоперационного периода, на 1-е и на 7-е сутки коэффициент оставался относительно стабильным (1,19—1,29), соответственно прирост концентрации был незначителен. Через 18 ч после операции коэффициент повышался более чем в 1,5 раза у пациентов с развившимися в дальнейшем осложнениями, связанными с СВО. В группе пациентов с нарушениями функции почек повышение коэффициента до 2,38 отмечено к 7-м суткам.

В раннем послеоперационном периоде у пациентов, перенесших операцию на сердце в условиях ИК, формируется СВО различной степени выраженности c сопутствующей этому процессу гиперцитокинемией. В качестве показателей, указывающих на развитие СВО, нами выбраны ИЛ-6 и СРБ. BK-6 относится к категории ранних медиаторов и имеет более длительный период полувыведения, чем α-фактор некроза опухоли (α-ФНО) и ИЛ-1β, что является важной особенностью, определяющей возможность его использования в качестве маркера сепсиса и системного воспалительного ответа [2, 12, 11]. Провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, α-ФНО) индуцируют синтез СРБ в печени, который характеризует активность воспалительного процесса. В нашем исследовании СВО у пациентов в послеоперационном периоде подтверждался наличием утвержденных критериев и многократным повышение уровней ИЛ-6 и СРБ.

TREM-1 участвует в активации эффекторных функций врожденного иммунитета и индукции адаптивного иммунного ответа [5, 6]. Ранее показано, что уровень sTREM-1 в плазме коррелирует с тяжестью септического процесса и является высокочувствительным (96%) и специфичным (89%) маркером септических процессов [5, 9]. Однако результаты выполненных в последние годы клинических исследований свидетельствуют, что уровень sTREM-1 повышается у пациентов с неспецифической активацией воспалительного ответа, включая операции с ИК, кровопотерей и гемотрансфузией, кардиоплегией, а также у лиц, подвергшихся реанимационным мероприятиям [3]. Увеличение экспрессии поверхностной формы TREM-1 на моноцитах, а также содержания sTREM-1 в плазме обнаружено у пациентов после хирургических операций с доклинической стадией СВО без септического процесса [4], у больных острым панкреатитом [8], контузионными повреждениями легких [4]. При этих состояниях тяжесть процесса коррелирует с уровнем экспрессии TREM-1 на моноцитах. Следовательно, у больных этой категории TREM-1 не может быть использован в качестве маркера инфекционных осложнений, но может служить показателем тяжести воспалительного процесса.

Установлено, что в организме растворимая форма TREM-1 образуется в результате протеолитического отщепления («шеддинга») мембранной части TREM-1 с поверхности миелоидных клеток матриксными металлопротеиназами [9]. Поэтому повышение уровня sTREM-1 в крови в ранней фазе воспаления косвенно отражает увеличение экспрессии мембранной формы TREM-1.

Зарегистрированное нами повышение содержания sTREM-1 в плазме пациентов, перенесших операцию на сердце с применением ИК и кардиоплегии, согласуется с предположением М. Adib-Conquy [3] о том, что увеличение концентрации TREM-1 в большей степени отражает системное воспаление, чем инфекционный процесс. Обследованные нами пациенты не имели септических осложнений в послеоперационном периоде, но у всех больных имелись различной степени проявления СВО.

Анализ результатов нашего исследования и данных, приведенных в литературе, показал, что содержание sTREM-1 в крови пациентов очень индивидуально. Применение коэффициента прироста sTREM-1 позволяет проследить динамику показателя в различные сроки послеоперационного периода по отношению к исходному уровню. Установлено, что уже через 18 ч после операции имеется статистически значимое отличие в группе пациентов с развившимися позднее осложнениями, связанными с СВО. Это указывает на патогенетическую значимость участия sTREM-1 в развитии СВО и его осложненных форм.

В литературе отсутствуют указания на механизмы и пути элиминации sTREM-1. Обнаруженное нами повышение содержания sTREM-1 в крови пациентов с нарушениями функции почек позволяет предположить участие почек в элиминации sTREM-1 из организма.

Таким образом, увеличение содержания sTREM-1 в 1-е сутки послеоперационного периода более чем в 1,5 раза может свидетельствовать о выраженности СВО и возможных будущих осложнениях, связанных с ним. Высокие значения коэффициента в более поздний срок сопровождают осложненный СВО и, кроме того, коррелируют с нарушением функции почек.

В раннем послеоперационном периоде sTREM-1 демонстрирует свою потенциальную прогностическую и диагностическую значимость в отношении осложнений, связанных с СВО.