Новый фенотип пациента с сердечной недостаточностью со «сверхнормальной фракцией выброса левого желудочка»

Эволюция понимания о классификации хронической сердечной недостаточности (ХСН) с начала XXI века привела к значительным изменениям в подходах к ее диагностике и лечению. Пациенты с сердечной недостаточностью (СН) представляют гетерогенную группу с разным прогнозом заболевания и различным ответом на проводимую медикаментозную терапию. В связи с этим в структуре нозологической единицы ХСН было выделено несколько основных фенотипов больных. Основным критерием в настоящее время для такого деления является величина фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ).

Рекомендации Европейского общества кардиологов по диагностике и терапии острой и хронической СН от 2021 г. выдвигают следующие фенотипы ХСН: СН с сохраненной ФВ ЛЖ (СНсФВ) (>50%), СН с умеренно сниженной ФВ ЛЖ (41—49%) и СН со сниженной ФВ ЛЖ (≤40%) [1]. Рекомендации Американского общества кардиологов от 2022 г. по лечению СН выделяют 4 фенотипа пациентов в зависимости от ФВ ЛЖ: СНсФВ ЛЖ (≥50%), СН с умеренно сниженной ФВ ЛЖ (41—49%), СН со сниженной ФВ ЛЖ (≤40%) и СН с улучшенной ФВ ЛЖ (предшествующая ФВ ЛЖ <40%, которая увеличилась на 10% и более и достигла значения >50%) [2]. В клинических рекомендациях Российского кардиологического общества отмечены ХСН с низкой ФВ (<40%), ХСН с промежуточной ФВ (от 40 до 49%) и ХСН с сохраненной ФВ (50% и более) [3].

Основная часть пациентов, которая была включена в крупные рандомизированные клинические исследования по СН, имела СН с низкой ФВ (обычно определяемая как ФВ <40%), в связи с чем в основном для этой категории больных в настоящее время разработаны подходы к терапии, способные улучшать прогноз.

Цель данного обзора — обосновать выделение нового фенотипа пациента с сердечной недостаточностью со сверхнормальной фракцией выброса левого желудочка (СНснФВ).

Первым исследованием, в котором был применен термин «сохраненная фракция выброса», было CHARM (2003). В данной работе в качестве критерия состояния использован показатель ФВ ЛЖ >40% [4]. Первое упоминание о сверхнормальной ФВ ЛЖ как о патологическом состоянии зафиксировано J. Kahn еще в 1988 г., который расценивал его при наличии ФВ ЛЖ >85% [5]. Причем такое повышение ФВ ЛЖ было описано не только у относительно здоровых женщин, но и у пациентов с феохромацитомой и тяжелой анемией. Данное состояние в основном рассматривалось как проявление гиперкинетического типа кровообращения [5—7]. В 2016 г. на основании анализа исследования MESA (Multi Ethnic Study of Atherosclerosis) при оценке ФВ ЛЖ по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) сердца у здоровых лиц без известных сердечно-сосудистых заболеваний была выявлена U-образная закономерность по развитию в течение 10 лет ХСН и смерти. Обследуемых разделили на пациентов с низкой ФВ ЛЖ (<50%), низкой нормальной ФВ ЛЖ (50—55%) и нормальной ФВ ЛЖ (≥55%). Их средний возраст составил 61±10 лет, 47% из них — лица мужского пола. По сравнению с нормальной ФВ ЛЖ (≥55%) наличие низкой нормальной ФВ ЛЖ (50—55%) и низкой ФВ ЛЖ (<50%) ассоциировалось с увеличением риска прогрессирования ХСН в течение 10 лет с отношением шансов (ОШ) 3,64 (95% доверительный интервал (ДИ) 1,76—7,52) и 9,52 (95% ДИ 5,63—17,52) соответственно [8]. Также, по данным регистра GRACE, у женщин с острым коронарным синдромом и ФВ ЛЖ >65% отмечалось повышение риска развития сердечного ареста или фибрилляции желудочков по сравнению с лицами с ФВ ЛЖ 55—65% [9].

В 2019 г. в журнале European Heart Journal была опубликована статья, в которой авторы изучали взаимосвязь между величиной ФВ ЛЖ и выживаемостью в большой гетерогенной клинической группе пациентов. В работу включены результаты 403 977 эхокардиографических исследований, выполненных у 203 135 больных. Средний возраст включенных лиц — 64 года, 52% были мужского пола, у 13% из них диагностирована ХСН. Наиболее частые значения ФВ ЛЖ составили 55—60% (34%) и 60—65% (26%). Из исследованных лиц 46 258 (23%) пациентов, которым было выполнено суммарно 108 578 (27%) эхокардиограмм, умерли. Учеными была выявлена U-образная зависимость между величиной ФВ ЛЖ и смертностью. Низшую точку данной U-образной кривой составили пациенты с ФВ 60—65%, а все остальные показатели ФВ ЛЖ имели большее ОШ развития летального исхода по сравнению с лицами с ФВ ЛЖ от 60 до 65%. Скорректированное ОШ риска летального исхода при ФВ ЛЖ ≥70% — 1,71 (95% ДИ 1,64—1,77). В то же время очень интересным представляется тот факт, что аналогичное ОШ отмечалось у пациентов с ФВ ЛЖ 35—40% — 1,73 (95% ДИ 1,66—1,80). У больных ФВ ЛЖ 55—60% и 65—70% также наблюдалось повышенное ОШ развития летального исхода — 1,06 (95% ДИ 1,04—1,08) и 1,17 (95% ДИ 1,14—1,20) соответственно [10]. Полученные авторами данные представлены на рис. 1.

Рис. 1. Скорректированное отношение шансов развития летального исхода от всех причин в зависимости от фракции выброса левого желудочка (адаптировано из [10]).

ОШ — отношение шансов; ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка.

В этом же исследовании отдельно анализировалась подгруппа пациентов с наличием ХСН и была выявлена аналогичная U-образная закономерность риска развития летального исхода у больных ХСН, на основе чего авторами впервые предложен новый 4-й фенотип пациента с ХСН в зависимости от ФВ ЛЖ. Так, помимо лиц с СН со сниженной ФВ (<40%), СН со средней ФВ (40—49%) и СНсФВ (>50%) [11] был введен термин сердечная недостаточность со сверхнормальной ФВ ЛЖ (supranormal ejection fraction) — СНснФВ (HFsnEF — heart failure with supra-normal left ventricular ejection fraction) [10].

Стоит отметить, что до настоящего времени понятие СНснФВ не включено в действующие клинические рекомендации. В то же время в рекомендациях Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению острой и хронической СН от 2021 г. в разделе «Сердечная недостаточность с сохраненной ФВ ЛЖ» указано, что порогом ФВ ЛЖ для определения «нормы» являются ее значения выше 50%, наличие же очень высокой ФВ ЛЖ (например, выше 65—70%) должно побудить врача к поиску такой патологии, как амилоидоз сердца или гипертрофическая кардиомиопатия, где СНснФВ может быть результатом уменьшения конечного диастолического объема ЛЖ [1].

После публикации статьи в 2019 г., в которой впервые предложен новый термин СНснФВ [10], стали появляться новые работы, направленные на изучение данной проблемы и свидетельствующие о том, что пациенты с СНснФВ могут являться особой группой, требующей определенного лечения [12, 13].

В 2022 г. коллектив авторов провел анализ 2 крупных исследований — MESA (Multi Ethnic Study of Atherosclerosis) и DHS (Dallas Heart Study). В эти работы были включены пациенты без диагностированных сердечно-сосудистых заболеваний, которым выполнялось МРТ сердца с оценкой ФВ ЛЖ. В анализ вошли больные ФВ ЛЖ ≥57%, и изучалась взаимосвязь развития основных нежелательных сердечно-сосудистых событий (MACE) с показателем ФВ ЛЖ. В исследовании приняли участие 4703 человека из MESA и 2287 из DHS, у которых было выявлено 727 и 151 случаев MACE соответственно. Риск MACE являлся самым высоким у лиц с наибольшей ФВ ЛЖ в обеих когортах пациентов. Для MESA ОШ составило 1,27 (95% ДИ 1,01—1,60, p=0,04), а для DHS ОШ составило 1,72 (95% ДИ 1,05—2,79, p=0,03). Помимо этого, установлена значимая связь между показателями ФВ ЛЖ и индексом ударного объема левого желудочка (p=0,02) и показано, что наиболее высокое значение ФВ ЛЖ достоверно связано с повышенным риском MACE у лиц с низким, но не высоким ударным объемом [14].

Нижняя граница значения ФВ ЛЖ для пациентов с СНсФВ несколько варьируется, хотя в современных рекомендациях она составляет 50% и более [1—3]. В то же время существуют гендерные морфологические различия размеров сердца: сердце у женщин характеризуется меньшими размерами, и существует отдельное понятие «маленького» сердца у женщин [7, 15, 16]. Этот аспект подчеркивается, в частности, в рекомендациях Европейской ассоциации по сердечно-сосудистой визуализации (European Association of Cardiovascular Imaging, EACVI), в которых систолическая дисфункция определяется при ФВ ЛЖ <52% у мужчин и <54% у женщин [17]. Этот документ отражает тенденцию формирования более высокой ФВ ЛЖ у женщин, что опять же обусловлено меньшими размерами сердца по сравнению с лицами мужского пола.

Лица с СНснФВ в настоящее время согласно действующим рекомендациям входят в фенотип пациентов с СНсФВ (ФВ >50%). Эти больные, как правило, по сравнению с пациентами с СН со сниженной ФВ характеризуются более старшим возрастом, среди них чаще встречаются фибрилляция предсердий, хроническая болезнь почек, артериальная гипертензия и не сердечно-сосудистые коморбидные заболевания. СНсФВ чаще страдают лица женского пола [1, 18, 19].

Пациенты с СНсФВ представляют достаточно гетерогенную группу больных. В настоящее время выявлен целый спектр клинических факторов риска развития СНсФВ, который включает пожилой возраст, женский пол, артериальную гипертензию в анамнезе, наличие сахарного диабета, ожирения, фибрилляции предсердий и ишемической болезни сердца. Лица с СНсФВ также имеют различные структурные и функциональные нарушения сердца. Эта неоднородность приводит к определенным трудностям в поиске эффективных методов лечения СНсФВ [20].

Разделение на фенотипы пациентов с СНсФВ в современных рекомендациях по диагностике и лечению сердечной недостаточности не приводится. В рекомендациях ESC предлагается разделение только больных СН со сниженной ФВ на фенотипы в зависимости от стратегии их терапии. Однако полученные данные о повышении шансов развития летального исхода у лиц с СНснФВ требуют выделение данного фенотипа пациентов в отдельную группу.

Понимание патогенетического механизма формирования СНснФВ проистекает исходя из определения термина ФВ ЛЖ, который представляет отношение ударного объема крови ЛЖ к его конечно-диастолическому объему, выраженному в процентах. ФВ — основной показатель систолической функции ЛЖ. Она показывает, какая доля объема ЛЖ выбрасывается в аорту с каждым сердечным сокращением. Для вычисления ФВ ударный объем (т. е. разницу между конечно-диастолическим и конечно-систолическим объемами) следует разделить на конечно-диастолический объем. У больных с низкой сократимостью (т. е. с систолической дисфункцией) поддержание должного ударного объема во многом обеспечивается за счет расширения ЛЖ; иными словами, сердце выбрасывает в аорту меньшую долю (фракцию) от своего увеличенного объема [3].

Таким образом, исходя из определения ФВ ЛЖ, формирование сверхнормальной ФВ ЛЖ может развиваться вследствие уменьшения КДО ЛЖ, обусловленного как особенностями исходного размера сердца (меньшие размеры сердца у лиц женского пола), так и формированием различных заболеваний сердца (гипертрофическая кардиомиопатия, амилоидоз и т.д.).

Более частое формирование СНснФВ у женщин по сравнению с мужчинами вероятно обусловлено целым рядом физиологических отличий сердечно-сосудистой системы у лиц женского пола. К таким отличиям можно отнести следующие: меньшее значение массы миокарда левого желудочка у женщин и ее сохранение по мере старения, повышенная контрактильность левого желудочка, меньшая частота развития апоптоза кардиомиоцитов, сниженный диаметр коронарных сосудов, большая частота сердечных сокращений в покое, меньшая выраженность катехоламинергической вазоконстрикции [21]. В связи с этим у женщин по сравнению с мужчинами отмечается более низкое значение конечного диастолического объема ЛЖ, что, исходя из методики определения ФВ ЛЖ, приводит к более частому формированию СНснФВ [22].

Наиболее частыми факторами риска развития СНсФВ и СНснФВ являются возраст, артериальная гипертензия, гиподинамия, ожирение, метаболический синдром, ишемическая болезнь сердца, хроническая болезнь почек и целый ряд других. Данные факторы риска способствуют развитию поражения на клеточном и тканевом уровнях, которые приводят к нарушению энергетического обмена, гипертрофии кардиомиоцитов, нарушению межклеточного взаимодействия, ишемии миокарда и появлению системного воспаления и фиброза [23—25]. Изменения, возникающие на фоне поражения тканей и клеток, приводят к постепенному ремоделированию левого желудочка и, соответственно, снижению функционального резерва ЛЖ. Следующим этапом в патогенезе СНсФВ и СНснФВ является нарушение гемодинамики, проявляющееся снижением периферической перфузии и повышением давления наполнения ЛЖ. Данные изменения, в свою очередь, приводят к вторичной дисфункции органов: развитию легочной гипертензии и застоя в легких, снижению функции левого предсердия и, соответственно, повышению риска фибрилляции предсердий, саркопении и микроваскулярной дисфункции, ремоделированию и дисфункции правого желудочка [26—28]. Патогенез развития СНсФВ и СНснФВ представлен на рис. 2.

Рис. 2. Патогенез развития сердечной недостаточности с сохраненной и сверхнормальной фракцией выброса левого желудочка (адаптировано из [28]).

ИБС — ишемическая болезньсердца; ХБП — хроническая болезнь почек; ЛЖ — левый желудочек; ПЖ — правый желудочек.

Наличие симптомов и признаков СНсФВ и СНснФВ, как правило, обусловлено развитием нарушений в структуре и функции сердечно-сосудистой системы. В настоящее время показана значимая роль в развитии СНсФВ изменений в сосудах, эндотелии, адипоцитах и скелетных мышцах [29—34]. Помимо возникновения диастолической дисфункции левого желудочка при СНсФВ и СНснФВ, постепенно развивается ремоделирование и дисфункция левого предсердия, которое увеличивает риск фибрилляции предсердий и легочной гипертензии и дисфункции правого желудочка [35]. Еще одним важным звеном в патогенезе развития СНсФВ и СНснФВ становится появление микроваскулярной и эндотелиальной дисфункции [31]. Также значимый вклад в патогенез развития данных фенотипов сердечной недостаточности вносит наличие низкоактивного системного воспаления [24, 25]. Структура скелетных мышц также изменяется при СНсФВ с образованием жировой инфильтрации и выраженной саркопенией, даже при увеличении общей массы тела [32, 36].

Патогенез развития СНсФВ и СНснФВ имеет достаточно большое количество общих механизмов. Это, вероятно, обусловлено тем, что до настоящего времени при изучении патогенетических механизмов развития СН, пациенты с СНснФВ отдельно не выделялись среди больных СНсФВ. После же выявления фенотипических особенностей лиц с СНснФВ и доказательства повышения риска развития летального исхода у этой группы, стало понятно, что необходимо выделение особенных патогенетических механизмов СНснФВ. Так, например, в настоящее время изучается влияние различных генетических полиморфизмов на формирование СНснФВ и выживаемость пациентов с данным фенотипом СН [37, 38], используются транскриптомный, метоболомный и протеомный подходы, которые могут стать новым рубежом в исследованиях, представляя собой важный шаг на пути к персонализированной медицине для больных СНсФВ [39].

Таким образом, факторы риска развития СНсФВ и патогенез ее формирования достаточно многогранен и в настоящее время не до конца изучен. Эта многогранность и возможность выделения одного или нескольких основных путей развития СНсФВ подчеркивают необходимость дальнейшего поиска определенных фенотипов СНсФВ.

Исходя из полученных на современном этапе развития науки данных, целесообразно продолжить изучение различных фенотипов пациентов с СН. Учитывая выявленные различия по повышению риска наступления летального исхода у больных СНснФВ, сопоставимого с пациентами с СН с низкой фракцией левого желудочка, данный фенотип пациентов для дальнейшего исследования его особенностей и ответа на различную медикаментозную терапию, уместно выделить в отдельную группу больных (рис. 3).

Рис. 3. Предлагаемая классификация сердечной недостаточности в зависимости от фракции выброса левого желудочка.

СН — сердечная недостаточность; ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка.

Стоит отметить, что в качестве нижней границы СНснФВ следует рассматривать значение ФВ ЛЖ 65%, что обусловлено выявленным ростом ОШ риска развития летального исхода по сравнению с лицами с нормальной ФВ ЛЖ [10].

Таким образом, накопленные на настоящий момент данные по пациентам с СНснФВ подтверждают, что для дальнейшего определения оптимальной тактики лечения этих больных следует, как минимум, отдельно выделять фенотип СН в структуре СНсФВ. Учитывая те факты, что смертность лиц с СНснФВ сопоставима со смертностью пациентов с СН и ФВ 35—40%, увеличение продолжительности жизни населения и, соответственно, повышение количества СНсФВ, СНснФВ у определенного фенотипа больных, возможно рассуждать о том, что необходимо наряду с существующим общепринятым делением пациентов с СН на фенотипы: СН со сниженной ФВ (<40%), СН с умеренно сниженной ФВ (41—49%) и СНсФВ (>50%), отдельно выделить 4 фенотип пациентов с сердечной недостаточностью — СНснФВ (>65%), это выделение даст дополнительный стимул проведения крупных рандомизированных исследований, направленных на поиск наиболее оптимальных методов лечения данной когорты пациентов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.