Введение

Статины сегодня играют основную роль в лечении дислипидемии — ведущей причины атеросклеротического поражения сосудистой системы и его последствий. Снижение концентрации в плазме липопротеидов низкой плотности с помощью статинов позволяет затормозить течение атеросклеротического процесса, предотвратить развитие осложнений, снизить их риск. Лечение статинами характеризуется хорошей переносимостью, а мышечные боли — проявление миотоксичности статинов — самый распространенный побочный эффект этих препаратов, большинством больных переносится достаточно легко, хотя нередко эти побочные эффекты приводят к отказу от лечения. Мышечные боли отмечаются у 7—29% больных [1]. Спектр миотоксичности статинов широк — от легких болевых ощущений и слабости в мышцах конечностей до некроза и дегенерации мышечной ткани при рабдомиолизе (РБД). Продолжительное время в вопросе о частоте статин-ассоциированных мышечных симптомов и РБД эксперты ориентировались на данные контролируемых клинических исследований, в которых их частота лишь незначительно превышала таковую при приеме плацебо [2]. В настоящее время статин-ассоциированные мышечные симптомы и РБД рассматриваются как стадии одного процесса. Наблюдательные и более поздние проспективные исследования свидетельствуют, что частота миалгий выше и составляют среди лечившихся статинами 9,6% [3], 10,5% [4], 12,7% [5], 10,3% [6], 22% [7], 25% [8]. Поражение поперечнополосатых мышц с дегенерацией и некрозом мышечных волокон — РБД — является наиболее выраженной степенью проявления миотоксичности статинов [1, 4, 5, 9—11]. Из-за своей спорадичности РБД при приеме статинов продолжает фигурировать в медицинских публикациях преимущественно в виде описаний единичных клинических наблюдений и в обобщающих обзорных работах [12, 13]. Особенности сбора информации о редком осложнении объясняют существенные различия частоты выявленных нежелательных эффектов статинов в контролируемых клинических и наблюдательных исследованиях, неоднородность данных [5, 14].

Клинический случай

Больная К., 69 лет, родилась и выросла в Москве. Имеет отягощенный семейный анамнез по сердечно-сосудистым заболеваниям, а именно фатальный инфаркт миокарда у брата в возрасте 50 лет. Вредных привычек нет.

С 2000 г. выявлен сахарный диабет 2-го типа, с 2004 г. инициирована инсулинотерапия в базис-болюсном режиме. Течение сахарного диабета осложнилось развитием хронической болезни почек, диабетической микро- и макроангиопатии, пролиферативной ретинопатии и дистальной полинейропатии.

История сердечно-сосудистых заболеваний и гиполипидемической терапии представлена на рисунке.

История заболевания и гиполипидемическая терапия.

В 2005 г., когда больная перенесла инфаркт миокарда в возрасте 52 лет, впервые выявлена гипертония и гиперхолестеринемия с повышением уровня общего холестерина до 6 ммоль/л (таблица). Выбран консервативный путь лечения и инициирована антиангинальная терапия нитратами, гипотензивная терапия ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента, бета-блокаторами и гиполипидемическая терапия в режиме низкой интенсивности (аторвастатин 10 мг или симвастатин 10—20 мг) с положительным эффектом. В 2012 г. развилось острое нарушение мозгового кровоснабжения ишемического генеза, обусловленное стенозирующим атеросклерозом левой внутренней сонной артерии. С 2015 г. без смены режима гиполипидемической терапии больная отметила появление болей во всей скелетной мускулатуре с нивелированием болевого синдрома при отсутствии приема статинов. Выбран их альтернирующий прием (2—3 раза в неделю), что привело к регрессии болевого синдрома.

Динамика лабораторных исследований в зависимости от гиполипидемической терапии

Примечание. АЛТ — аланинаминотрансфераза, АСТ — аспартатаминотрансфераза, ХС ЛВП — холестерин липопротеидов высокой плотности, ХС ЛНП — холестерин липопротеидов низкой плотности. * Аторвастатин, Симвастатин, Эволокумаб. Жирным шрифтом выделены параметры, выходящие за рамки референсных значений.

В 2017 г. в связи прогрессированием клиники стенокардии напряжения проведено обследование, в ходе которого диагностировано прогрессирование атеросклеротического поражения в коронарных, сонных и артериях нижних конечностей (см. рисунок). Рекомендована консультация сердечно-сосудистого хирурга и в рамках госпитализации в стационар проведена коррекция терапии, включающая интенсификацию гиполипидемической терапии с увеличением дозы аторвастатина до 40 мг, что осложнилось появлением острого болевого синдрома во всех группах мышц, потемнением мочи и повышением уровней креатинкиназы в 316 раз, аспартатаминотрансферазы — в 39 и аланинаминотрансферазы — в 11 раз (см. таблицу). Состояние было расценено как РБД и инициирована гидратационная, мочегонная, гепатопротекторная терапия, прекращен прием статинов до стабилизации состояния. Учитывая мультифокальный стенозирующий атеросклероз, раннюю манифестацию ишемической болезни сердца, гипертонию, гиперлипидемию, сахарный диабет, непереносимость статинов в виде развития РБД, очень высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений, с 2018 г. инициирована терапия препаратами из группы ингибиторов пропротеин-конвертазы субтилизин/кексин 9 типа по жизненным показаниям. Отмечена их удовлетворительная переносимость с достижением целевого уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (см. таблицу). В настоящее время на терапии нитратами, бета-блокаторами, сартанами, гиполипидемической терапии эволокумабом 140 мг подкожно 1 раз в 2 недели, состояние пациентки стабилизировалось.

Клинический случай наглядно показывает трудности проведения гиполипидемической терапии у больных с полиморбидной патологией и повышенным риском миотоксичности. Наше наблюдение демонстрирует классическую картину лекарственного РБД среднетяжелого течения у больной с очень высоким сердечно-сосудистым риском, показывает трудности лечения в ситуации, требующей активной липидснижающей терапии при повышенном риске лекарственных осложнений лечения.

Обсуждение и обзор литературы

Вызванный медикаментами РБД — лекарственный рабдомиолиз (ЛРБД) — является одним из частных вариантов поражения ткани мышц, которое встречается при многих состояниях: травме и синдроме длительного раздавливания, значительных динамических или статических нагрузках, длительной иммобилизации, сепсисе, инфекциях, электролитных нарушениях и др. [15—17]. ЛРБД при лечении статинами составляет примерно 2,5—3,1% от всех случаев РБД различного происхождения [18]. ЛРБД при лечении дислипидемии отмечен не только при приеме статинов, но и других гиполипидемических средств (фибраты, никотиновая кислота, комбинации липидснижающих средств) [19].

ЛРБД на терапии статинами встречается редко. Например, в исследовании JUPITER (The Justification for Use of statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) среди 2878 больных, принимавших статины, был зафиксирован только 1 случай (0,035%) возникновения ЛРБД [20]. По данным R. Collins, обнаруживаются 2—3 случая РБД за год среди 100 тыс. лечившихся [14]. В работе B. Taylor и соавт. частота РБД составила 2 случая на 10 тыс. человеко-лет приема препарата; при этом во всех рассмотренных наблюдениях имелась вовлеченность в процесс почек и были строго исключены другие возможные причины их повреждения [5].

Предрасполагающими факторами к развитию у больного миотоксичности статинов считаются нарушения гормонального обмена (диабет, гипотиреоз, гиперальдостеронизм), сопутствующие заболевания почек и печени, легких, лекарственные взаимодействия, другие факторы (вынужденная обездвиженность, тяжело протекающие бактериальные и вирусные инфекции, чрезмерная физическая нагрузка). Вероятность клинических проявлений миотоксичности статинов увеличивается после применения высоких доз статинов, ассоциируется с недавним началом приема препарата, зависит от возраста и пола, от класса препарата (липофильность/гидрофильность), растет при указаниях на патологию мышц у больного в анамнезе или у прямых родственников, от накопления суммы факторов риска миопатии [4, 5, 21, 22]. В качестве провоцирующего фактора первого проявления миотоксичности часто может выступить непривычно высокая физическая нагрузка, прием нового лекарства, повышение дозы статина, переохлаждение, обездвиженность. Наличие у больного генетической предрасположенности (полиморфизмы генов, определяющих активность ферментов, регулирующих метаболизм липидов и фармакокинетику лекарств, ряд врожденных заболеваний, связанных с недостаточностью некоторых ферментов) лежит в основе многих тонких механизмов РБД. Анализ наиболее значимых сопутствующих заболеваний, при которых в наибольшей степени повышен риск РБД при лечении статинами, указал на влияние диабета (относительный риск (ОР) 1,96; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,79—2,15), заболеваний почек: ОР 2,37 (95% ДИ 2,38—2,38) и повышенного уровня креатинфосфокиназы (КФК) в плазме: ОР 21,63 (95% ДИ 7,43—62,94), а также наличие сердечно-сосудистого заболевания и подагры [23]. К предрасполагающим факторам развития РБД некоторые авторы относят возраст, малую массу тела, «хрупкость», женский пол [21, 24—26]. Опубликованы описания клинических наблюдений РБД у больных COVID-19, в том числе получавших терапию статинами [27]. При ряде таких заболеваний, как синдром Guillian—Barre, болезнь McArdla, болезнь Tarui, терапия статинами противопоказана именно из-за серьезного повышения риска миопатии [26].

Статин-ассоциированные мышечные симптомы (один из признаков миотоксичности) имеют чрезвычайно широкий спектр проявлений от незначительных легко переносимых и впоследствии бесследно исчезающих болевых ощущений до назойливых мучительных болей и выраженной слабости в мышцах конечностей, до присоединения почечных симптомов и некроза мышц. РБД — наиболее выраженная степень миотоксичности характеризуется развитием дегенеративных изменений поперечнополосатой мышечной ткани конечностей и корпуса, которую больной ощущает по нарастанию мышечной слабости, по появлению бурой окраски мочи из-за миоглобинемии и миоглобинурии, по повышению температуры, иногда гриппоподобному состоянию, сопровождающемуся подъемом КФК крови [15, 25]. Воздействие на кардиомиоциты не описано. Ключевыми признаками, разделяющими клиническую степень выраженности статин-индуцированных мышечных симптомов (боль и слабость симметричных крупных групп мышц конечностей) от стадии РБД, являются значительное повышение уровня КФК в плазме (свыше 10 верхних границ нормы), развитие миоглобинемии и признаков вовлечения в процесс почек (изменение цвета мочи и появление миоглобинурии). Однако почти у половины больных клиническая картина может быть размытой, проявляться гриппоподобным синдромом, слабостью, вялостью, повышенной температурой, тошнотой, рвотой, одышкой, припухлостью мышц [1, 15, 17, 28]. Поэтому больной, впервые получающий терапию статинами, должен быть проинформирован о необходимости безотлагательной консультации в случае развития быстро нарастающей мышечной слабости, изменения цвета мочи.

Нелеченый статин-индуцированный РБД может быть фатальным: смертность от ЛРБД при приеме статинов составляет 0,3/100 000 человеко-лет наблюдения [29], по данным P.D. Thompson и соавт., 7,8% от числа больных с этим осложнением [30]. Вероятно, этот показатель в настоящее время несколько ниже, так как цитируемые работы основаны на обобщенных материалах, подготовленных в период использования церивастатина, комбинации симвастатина и гемфиброзила, не применяемых в настоящее время. Риск летального исхода при ЛРБД, развившимся на терапии статинами, следует относить к группе низкого, он составляет около 5% [18, 29, 30]. Редкость этого осложнения не должна ослаблять внимания врача, наблюдающего больного с дислипидемией и впервые назначающего ему статины, поскольку нелеченный РБД может быть фатальным: РБД опасен высокой вероятностью развития острой почечной недостаточности с ее серьезным прогнозом [31, 32]. При своевременном правильном лечении исход индуцированного приемом статинов осложнения в большинстве случаев вполне благоприятен. Необходимо учесть, что информация о симптомах РБД не должна пугать и подталкивать пациента к отказу от рекомендованного врачом лечения статинами, способствовать снижению приверженности к лечению. Частота возникновения, статин-индуцированного РБД в зависимости от используемого препарата примерно одинаковая, немного чаще упоминается симвастатин, доза которого не должна превышать 40 мг в сут [33]. Большее значение имеют повышенные дозы, так как влияние статинов на вероятность возникновения миопатии имеет дозозависимый характер. Повышенная частота РБД явилась причиной изъятия из производства препарата церивастатин.

Клиническая и лабораторная диагностика при подозрении на статин-индуцированный рабдомиолиз

Характерными внешними признаками РБД является сочетание нарастающей боли в мышцах, слабости и коричневато-красного окрашивания мочи. При этом в анализе мочи не обнаруживается большого количества эритроцитов, что наблюдается при гематурии. Клиническая картина РБД варьирует от бессимптомного течения, гриппоподобного синдрома до тяжелой почечной недостаточности и летальных исходов [17]. При подозрении на ЛРБД статины (или другие гиполипидемические препараты) сразу отменяются до стабилизации больного; в последующем предстоит подбор нового варианта гиполипидемической терапии, возвращение к статинам не рекомендовано из-за опасности рецидивов. После отмены статина или снижения дозы полное прекращение болевых статин-индуцированных мышечных симптомов происходит в течение 4—6 недель [31]; по данным K.E. Hansen, в среднем они проходят через 2—3 мес [32]. ЛРБД при терапии статинами чаще развивается в первые месяцы приема препарата [4, 33]. Частота новых случаев ЛРБД в первые 6 мес приема составила 0,7/10 000 человеко-лет наблюдения (ДИ 0,3—1,6) и в дальнейшем снижалась [33]. Обычно встречаются проявления миотоксичности статинов в форме статин-индуцированной миалгии, которые часто проходят через некоторое время при продолжении лечения; затем, после возобновления терапии, они даже могут не беспокоить больного. Для мышечной патологии, связанной с приемом статинов, характерно появление клинических симптомов уже в первые три месяца приема препаратов, в среднем через месяц [4, 34]. После прекращения приема препарата обычно симптоматика мышечных болей исчезает. Продолжение болей после 2—3 мес от прекращения терапии статинами требует уточнения природы болей [25]. При появившейся на протяжении нескольких дней первого месяца лечения симптоматики миалгий нельзя забывать об возможной угрозе РБД. Иногда симптоматика РБД может развиваться быстро, на протяжении нескольких дней первого месяца лечения. Несмотря на очень низкую частоту этого побочного эффекта, гарантированно его избежать никто из больных не имеет. В то же время бездоказательное завышение риска терапии не должно доминировать над врачом и пациентом, но информированность поможет остеречься необоснованной задержки лечения при появлении редких осложнений [31].

Наиболее значимые для прогноза РБД сопутствующие заболевания у больных, получающих лечение статинами, включали диабет (ОР 1,96; 95% ДИ 1,79—2,15); заболевания почек (ОР 2,37; 95% ДИ 2,38—2,38) и повышенный уровень КФК в плазме (ОР 21,63; 95% ДИ 7,43—62,94), а также наличие сердечно-сосудистого заболевания и подагры [23].

Подтверждение диагноза статин-индуцированного рабдомиолиза

Диагностика ЛРБД при лечении статинами подразумевает подтверждение и уточнение степени статин-индуцированной миопатии с определением вовлеченности в процесс почек. Помимо клинических симптомов, диагноз в значительной мере опирается на величину подъема уровня КФК [19, 25]. Высказываются разные мнения о пороговой величине КФК, позволяющей говорить о подозреваемом РБД при наличии свыше 4 верхних границ нормы (европейские эксперты) и свыше 10 верхних границ нормы (американские эксперты); по степени подъема концентрации КФК судить о тяжести миопатии, но эта закономерность не абсолютна. В ряде случаев уровень КФК повышается и в отсутствии статинов, например, при физической нагрузке, в случае идиопатического подъема КФК — при гипотиреозе [25]. С другой стороны, в редких случаях РБД может не наблюдаться подъем КФК, что не исключает диагноза тяжелой миопатии. Другим важным лабораторным признаком служит появление миоглобинемии и миоглобинурии, свидетельствующие о процессе распада мышечной ткани [1, 9, 10, 25]. При рассмотрении причины развития РБД, возникшего вне очевидных внешних способствующих факторов (например, прием лекарств), выделяют 4 группы мышечной патологии врожденного характера: нарушения метаболизма гликогена (Glicogen storage disorders), врожденные нарушения метаболизма жирных кислот, митохондриальная миопатия, структурные заболевания мышечной ткани [35]. Такие проблемы могут проявиться у больного при субклиническом состоянии ферментных нарушений, в педиатрической практике. Триггером, вызывающим начало клинических проявлений РБД при этих вариантах патологии, обычно служит эпизод повышенной физической нагрузки.

Помимо биохимической диагностики в сложных случаях могут быть использованы магнитно-резонансная томография, особенно полезная при дифференциальном диагнозе причин слабости мышц головы и шеи, или оценке дегенеративных изменений крупных мышц нижних конечностей, миография для исключения нарушений нейромышечной передачи импульса, патоморфологические методы (биопсия). Сонографическая оценка неспецифических изменений эластических свойств мышечной ткани, вероятно, более соответствует применению метода в тяжело протекающих случаях, например, при РБД после травмы. Методы лучевой диагностики не имеют большого влияния на постановку диагноза, а биопсия неудобна ввиду отсроченного получения результата. Эти данные могут быть полезны в качестве уточняющего метода диагностики при сомнениях в связи природы заболевания с приемом статинов. Проведенная на ранней стадии патологии проба с нагрузкой, выявившая быстрое появление или усиление слабости проксимальных мышц конечностей, может служить аргументом в пользу предположения о статин-индуцированной миопатии.

Биохимические механизмы развития статин-индуцированной миотоксичности

Биохимические механизмы развития миопатии и ЛРБД при статинотерапии продолжают оставаться во многом нераскрытыми, так как тонкие механизмы миотоксичности пока остаются сформулированными в виде гипотез, проходящих проверку [22, 35—38]. Наибольшее внимание привлекают теория нарушений метаболизма статинов, возникших под влиянием вариативности имеющихся генов и дефектов ферментов, определяющих фармакокинетику препаратов. на протяжении ряда лет продолжает обсуждаться влияние дисфункции митохондрий [37, 39, 40]. Большие надежды возлагались при лечении статин-индуцированных мышечных болей на восполнение нехватки в организме коэнзима Q10 у больных с мышечными болями на фоне терапии статинами, что основывалось на обнаружении его нехватки при ряде заболеваний [41]. Это подкрепляется постепенным некоторым улучшением состояния при добавлении к восстановительной терапии коэнзима Q10 [42]. В то же время при приеме симвастатина в дозе 20 мг/д и коэнзима Q10 в дозе 600 мг в сутки больные, имевшие статин-индуцированные миалгии, не показали улучшения показателей ручной динамометрии (handgrip test) на фоне высокого насыщения плазмы препаратом коэнзима Q10. Не было отмечено различий между опытной группой и группой плацебо по количеству больных, у которых появились боли на приеме статина, по показателям времени возобновления мышечных болей и их выраженности [43]. Интенсивность клинических исследований в этом направлении в настоящее время уменьшилась. Уточняется в экспериментальных исследованиях роль в патогенезе миотоксичности сниженной экспрессии пальмитилтрансферазы-2 [37]. Выдвинута гипотеза о роли белка Атрогин-1, который выявил увеличение экспрессии на фоне приема статинов [44]. Этот белок индуцирует протеолиз и способствует атрофии мышечной ткани [36]. Для статин-индуцированной миопатии установлены собственные иммунные механизмы статиновой миотоксичности, связанные с образованием аутоантител к HMG-CoA-редуктазе [45]. Таким образом, не наблюдается явно доминирующее мнение экспертов о механизмах развития статиновой миопатии, при этом значительное внимание последнее время уделяется изучению роли генетических факторов.

Значение генетического фактора и пути реализации эффектов статинов в механизмах миотоксичности

Исследования роли генетического фактора в развитии статинового РБД в последнее время привлекает значительное внимание, что нашло отражение в оригинальных работах и обзорах [21, 22, 35, 46—55]. Влияние генетического фактора может сказаться как на метаболических путях превращения статинов, прежде всего на фармакокинетике и абсорбции препарата, так и вне их при непосредственном влиянии на клетки мышечной ткани, на нейромышечную передачу импульса, на иммунные составляющие обмена липидов. Метаболизм статинов определяется функциональным состоянием 4 цитохромов системы CYP450 — CYP 3A4, CYP 3A5, CYP 2D6, CYP 2C9. С первыми двумя группами цитохромных ферментов связан метаболизм большинства существующих статинов, а CYP 2C9 преимущественно участвует в метаболизме флувастатина [48]. Нарушения фармакокинетики статинов из-за измененной активности ферментов цитохромов вследствие полиморфизмов кодирующих генов способствует развитию статиновой миотоксичности. В литературе широко обсуждается влияние полиморфизмов генов, кодирующих синтез белков-транспортеров из семейства транспортеров органических анионов, осуществляющих трансмембранный транспорт лекарств в синусах печени (SCLO1B1, SCLO1B3, SCLO2B1); поломки синтеза транспортеров семейства ABC — ABCB1 и ABCG2; ген глицин амидинотрансферазы (GATM) — фермента, участвующего в синтезе креатина; роль белка P-glycoprotein [56], участвующего в выведении статинов с желчью; нарушения синтеза аполипопротеина E и липопротеин-ассоциированной фосфолипазы A [22, 35, 37, 46, 48, 49, 53, 57—60]. Активность ферментных систем цитохрома P450 определяет скорость реакций, выделяющих среди больных группы быстрых и медленных метаболизаторов лекарств. CYP P450 выявлены не только в клетках печени, но и в тонком кишечнике, поджелудочной железе, легких, мозге, надпочечниках и почках, коже, костном мозге, ткани яичников и яичек [59]. На долю ферментов цитохрома CYP3A5 приходится до 50% активности ферментов CYP3A. Так, CYP 3A5 отвечает за метаболизм липофильных статинов [48, 60].

Полиморфизм CYP3A5*3 повышает отношение риска побочных явлений терапии статинами, в том числе миопатии до 1,30 (95% ДИ 0,96—1,75) [56]. Миотоксичность статинов возрастает при нарушениях метаболизма ингибиторов HMG-CoA-редуктазы также в связи с нарушением активности глюкоранозилтрансфераз (UGT) — ферментов, ответственных за подготовку к экскреции метаболитов статинов [51]. Лекарственные взаимодействия с препаратами, метаболизируемыми на цитохроме CYP3A4, ответственны за 60% случаев ЛРБД, развившегося при терапии аторвастатином, правастатином или симвастатином [58].

Наиболее исследованными генетическими вариантами, ассоциированными со статин-индуцированной миопатией, являются полиморфизмы генов, кодирующие белковые транспортеры: растворимый органический анион транспортер SLCO1B1 и близкие к нему молекулы [46, 49, 51, 53—55, 61]. Исследование состояния анионного транспортера SLCO1B1 помогло установить роль полиморфизмов генов, кодирующих синтез полипептидов: SLCOB1B1*5, SLCOB1*B1, SLCO1B1*15. Последние два полиморфизма ассоциируются с повышением риска побочных реакций, а в отношении SLCOB1*B3, SLCOB2*B1 установлено снижение эффективности препаратов статинов. CC-генотип, несущий две аллели со сниженной функцией, может серьезно повысить вероятность (ОР=16,9) развития миотоксичности на фоне приема повышенных доз симвастатина 80 мг, как и CT-генотип, имеющий один измененный аллель [49, 61]. У российских больных генотип CT был отмечен у 32—33%, а генотип CC — у 4—6% больных с дислипидемией [62, 63].

Тестирование функционального состояния анионного транспортера SLCO1B1*5 у лиц с непереносимостью статинов и высоким риском выраженной миотоксичности может помочь в индивидуальном выборе безопасного статина для длительной терапии [47, 54, 64]. Однако из-за недостаточной чувствительности и специфичности этого показателя в изоляции от учета других параметров возможности широкого применения в клинических условиях подвергаются сомнению, необходимо дальнейшее накопление информации [50].

Генотипирование показано в сложных случаях миопатии для исключения иной природы заболевания мышц, не связанного с терапией статинами, например, в случае сохранения симптомов мышечных болей на протяжении полугода после отмены препарата, при наличии мышечной патологии у прямых родственников [1], в спортивной медицине. Генотипирование может быть полезным при организации контролируемых клинических исследований с использованием различных гиполипидемических препаратов для трактовки окончательных полученных результатов. Для пациента безусловным преимуществом данных генетического анализа является их однократный пожизненный результат. Для более широкого применения теста с целью выявления лиц, склонных к РБД, необходимы экономические предпосылки по причине редкости осложнений [64]. Органические анионные транспортеры осуществляют перемещение лекарственных препаратов внутрь клетки гепатоцита в синусах печени. Подавление активности транспортных белков сказывается на показателях фармакокинетики посредством влияния на рецепторы, транспортеры, метаболические энзимы; фармакодинамика также может быть подвержена влиянию через прямое воздействие на ферменты мышц [22]. Продолжают изучаться биохимические пути реализации миотоксических влияний, во многом имеющие геннодетерминированную природу. Они весьма сложны и включают полиморфизмы или мутации ферментов CYP450, коэнзима Q, миофосфорилазы, гуанин амидинотрансферазы, влияющей на синтез креатина, глюкуроносультрансферазы, пальмитилтрансферазы-2, регулирующей бета-окисление ацил-CoA на матриксе митохондрий, миоаденилат деаминазы, ATP-связывающего кассетного протеина субсемейства B, полилекарственных транспортеров 1 и 2 [22, 37, 53]. Миотоксичность может быть не связана напрямую с путями метаболических превращений статинов. Установлено, что статины способны вызывать дисфункцию митохондрий и угнетать клеточное дыхание [36, 37, 39, 40]. В результате понижается выработка АТФ и увеличивается накопление продуктов перекисного окисления, что, в свою очередь, вызывает нарушение проницаемости внутриклеточных мембран с нарушением белкового синтеза и последующей деградацией белков скелетных мышц. На протяжении ряда лет продолжает обсуждаться влияние дисфункции митохондрий [35, 39, 40]. Уточняется роль в происхождении миотоксичности статинов дефицита пальмитилтрансферазы-2 [37]. Изучается роль иммунных факторов в механизме развития статин-индуцированной миопатии, что может быть связано с действием человеческого лейкоцитарного антигена и иммуноподобного лейкоцитарного антигена подсемейства B5 — LILRB5. Обнаружены примеры мышечных побочных эффектов статинов, в основе которых лежит синергизм влияний генетически детерминированных вариантов белков ABCB1 и LILRB5 [53, 65]. Предполагается участие в механизме возникновения статин-индуцированной миопатии одновременно нескольких звеньев, из числа многих, участвующих в транспорте и метаболизме, регуляции энергетического состояния мышцы, в механизмах восприятия боли, в обмене убихинона, участии кальциевых внутриклеточных каналов [66].

При рассмотрении причины развития РБД, возникшего вне очевидных внешних способствующих факторов (например, прием лекарств), выделяют 4 группы мышечной патологии врожденного характера: нарушения метаболизма гликогена (Glicogen storage disorders), врожденные нарушения метаболизма жирных кислот, митохондриальная миопатия, структурные заболевания мышечной ткани [35]. Такие проблемы могут появиться у больного при субклиническом состоянии ферментных нарушений, в педиатрической практике. Триггером, вызывающим начало клинических проявлений РБД при этих вариантах патологии обычно служит эпизод повышенной физической нагрузки.

Роль лекарственных взаимодействий при статин-индуцированной миопатии

Лекарственные взаимодействия, способные индуцировать или ингибировать активность ферментных систем, особенно при синергичности эффектов препаратов на фоне скомпроментированного полиморфизмами синтеза ферментов в организме больного, являются важным фактором в происхождении миотоксических медикаментозных реакций. Список межлекарственных взаимодействий с участием гиполипидемических средств довольно велик и требует от врача высокого профессионализма при выборе терапии у больных с риском миотоксических реакций. Внимание к исключению возможных лекарственных взаимодействий, происходящих при участии ферментных систем цитохрома P450, позволит избежать одновременного назначения ингибиторов и стимуляторов изоэнзимов CYP 3A4 [21, 58, 59]. У пациента, перенесшего РБД, недопустим формальный подход к выбору проводимой в дальнейшем терапии как в отношении дислипидемии, так и сопутствующей патологии. Необходимо обратить внимание на возможность лекарственных взаимодействия, нужно избегать применение ингибиторов CYP3A4; высоких доз статинов. Риск лекарственных взаимодействий возрастает при фибрилляции предсердий: таким больным недопустимо назначение симвастатина в дозе свыше 40 мг/сут, необходима осторожность при применении верапамила, амиодарона, варфарина совместно со статинами. Больным, перенесшим тяжелую лекарственную миопатию, профилактически следует избегать также значительных физических нагрузок.

Заключение

Статины — одни из самых изученных, безопасных и эффективных фармакологических препаратов, снижающих концентрацию атерогенных липопротеидов и сердечно-сосудистый риск. Основные нежелательные явления основаны на их миотоксичности и варьируют от появления миопатий до развития редко встречающегося РБД. Поражение печени, нарушение почечной функции, сахарный диабет, гипотиреоз, многокомпонентная лекарственная терапия, факторы генетической предрасположенности — все это может повышать риск развития и тяжесть миопатии. Эти факторы необходимо учитывать при инициации и коррекции гиполипидемической терапии. Раннее выявление статин-индуцированной миопатии имеет решающее значение для предотвращения серьезных последствий.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.