Введение

В 1938 г. C. Müller впервые описал клинический случай развития инфаркта миокарда у молодого пациента с ксантомами и высоким уровнем холестерина в крови [1]. В 1952 г. доктор D. Barr и коллеги из New York Hospital-Cornell Medical Center впервые представили случай тяжелого стеноза аортального клапана у молодого мужчины 20 лет с ксантоматозом, приведшего к летальному исходу [2]. Эти клинические примеры описаны задолго до открытия генетического субстрата гиперхолестеринемии и внедрения эхокардиографии и компьютерной томографии.

Семейная гиперхолестеринемия (СГХС) является аутосомно-доминантным заболеванием, обусловленным наличием мутаций в генах рецептора липопротеидов низкой плотности (LDLR), апобелка B (APOB), пропротеинконвертазы субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9), а в редкой аутосомно-рецессивной форме — в гене белка-адаптера рецептора липопротеидов низкой плотности (LDLRAP1), приводящих к существенному увеличению концентрации холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) в кровотоке и организме человека [3]. В зависимости от наследования мутантных аллелей в 1963 г. выделены гомозиготная и гетерозиготная формы СГХС [4]. Наиболее тяжелым вариантом СГХС является гомозиготная форма, которая относится к редким (орфанным) заболеваниям и встречается в популяции у 3—6 человек из миллиона [5]. Уровень ХС ЛНП у таких больных превышает 3—4 верхних границы нормы [6]. При гомозиготной СГХС в раннем детстве выявляются отложения холестерина в области век (ксантелазмы), сухожилий и суставов (ксантомы), липоидная дуга роговицы и быстро прогрессирующий генерализованный атеросклероз [7]. Патогномоничным признаком гомозиготной СГХС является поражение корня аорты и аортального клапана, встречающиеся в 63—100% случаев [8], а кальцификация аортального клапана достигает 100% [9, 10]. В отсутствие лечения атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания (АССЗ) развиваются во второй декаде жизни, и больные умирают в третьей декаде жизни [11, 12]. Лечение пациентов с гомозиготной СГХС основывается на гиполипидемической терапии в режиме высокой интенсивности, проведении афереза ЛНП, в большинстве случаев проводят хирургическое лечение атеросклеротических сердечно-сосудистых осложнений (ССО).

Представлен клинический случай быстро прогрессирующего мультифокального атеросклероза в сочетании с формированием тяжелого стеноза аортального клапана и его транскатетерным протезированием впервые в мире у молодой женщины с гомозиготной СГХС.

Клинический случай

Больная Т., 31 год, родилась и выросла в г. Смоленске, второй ребенок в семье. Имеет отягощенный семейный анамнез по гиперхолестеринемии и АССЗ (рис. 1).

Рис. 1. Генеалогическое древо пациентки Т.

У отца 60 и матери 58 лет диагноз гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии подтвержден анализом ДНК, дядя по материнской линии (66 лет) перенес операцию коронарного шунтирования в возрасте до 55 лет. ГеСГХС — гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия; гоСГХС — гомозиготная семейная гиперхолестеринемия.

В детском возрасте отмечено появление ксантом и ксантелазм (рис. 2), в возрасте 7 лет впервые выявлено повышение уровня общего холестерина до 23,0 ммоль/л. С 8-летнего возраста наблюдается в ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России с диагнозом гомозиготной СГХС. При проведении ДНК диагностики выявлены 2 мутации в гене LDLR в гетерозиготном состоянии (Glu714_lle796del и Trp443Arg). С того же времени больная принимала симвастатин 80 мг, и по мере возможности ей проводили процедуры афереза ЛНП.

Рис. 2. Фенотипические признаки семейной гиперхолестеринемии у пациентки Т.

а — ксантелазмы в медиальном и латеральном уголках глаз; б — ксантомы наружной поверхности кистей (в том числе после хирургического лечения); в, г — ксантомы наружной и боковой поверхности стоп, ахилловых сухожилий.

В 2011 г. в возрасте 22 лет у пациентки появились приступы стенокардии при умеренных физических нагрузках. При проведении коронарографии выявлены атеросклеротические изменения в передней нисходящей артерии со стенозированием просвета до 70%, окклюзия артерии тупого края, субтотальный стеноз в устье интермедиарной артерии, стеноз просвета правой коронарной артерии в проксимальном сегменте до 50%. 20.11.12 больной выполнено аутовенозное шунтирование артерии тупого края и интермедиарной артерии, бимаммарное шунтирование передней нисходящей артерии и правой коронарной артерии. В то же время у пациентки выявлен начальный стеноз аортального клапана и стенозирующий атеросклероз сонных артерий со стенозированием просвета правой внутренней сонной артерии (ВСА) до 55—60%, левой ВСА — до 70%. В 2011 г. ей назначен розувастатин 40 мг и присоединен эзетимиб 10 мг. В 2015 г. в возрасте 25 лет у больной появились эпизоды пре- и синкопальных состояний. При проведении дуплексного сканирования сонных артерий выявлено прогрессирование стеноза ВСА до 80%, и 14.09.15 выполнена баллонная ангиопластика с установкой стента Carotid Wallstent 9,0×40 мм (рис. 3). С 2019 г. в рамках международного клинического исследования пациентка получает инклизиран 300 мг подкожно 1 раз в 6 месяцев.

Рис. 3. Ультразвуковое исследование левой внутренней сонной артерии. Состояние после стентирования (5 лет наблюдения).

Отсутствуют дополнительные структуры в просвете стента (в режиме цветового картирования потока просвет дистальной трети общей сонной артерии, ее бифуркации и проксимального сегмента внутренней сонной артерии окрашивается полностью).

В возрасте 30 лет больная отметила появление одышки при минимальной физической нагрузке, по поводу чего госпитализирована в ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России. Несмотря на многокомпонентную гиполипидемическую терапию, отмечено повышение уровня общего холестерина до 17,4 ммоль/л, ХС ЛНП до 15,9 ммоль/л, липопротеида(а) до 134 мг/дл. По результатам трансторакальной и чреспищеводной эхокардиографии диагностирован стеноз аортального клапана тяжелой степени: площадь раскрытия аортального клапана (планиметрически) составила 0,9—1,0 см², максимальная скорость аортального кровотока — 3,3 м/с, средний градиент давления на аортальном клапане — 30 мм рт.ст., кальциноз аортального клапана 3-й степени. Стенки аорты в области корня и восходящего отдела значительно уплотнены, утолщение стенки левого желудочка до 1,2 см при нормальных размерах полостей сердца. Тяжелый симптомный стеноз аортального клапана, операция коронарного шунтирования в анамнезе, высокий риск повреждения маммарных шунтов при проведении открытого оперативного вмешательства послужили показанием к тому, что 11.12.20 больной выполнена операция транскатетерной трансфеморальной имплантации аортального клапана биологическим протезом CoreValve Evolute R 26 мм (рис. 4).

Рис. 4. Мультипланарная КТ реконструкция аортального клапана.

а — мультипланарная реконструкция данных компьютерной томографии — уровень периметра кольца аортального клапана (выделен красной окружностью); б — автоматическая система мультипланарной реконструкции для планирования вмешательства на аортальном клапане (Heart Navigator).

После операции и в настоящее время состояние пациентки стабильное. Она продолжает прием статинов, эзетимиба, инклизирана, процедуры афереза ЛНП, и рассматривается вопрос о возможном добавлении к терапии ломитапида — ингибитора белка транспортера триглицеридов в печени.

Обсуждение

В 1913 г. впервые продемонстрирована роль высокого уровня холестерина в развитии атеросклероза [13], впоследствии определены молекулярные механизмы развития гиперхолестеринемии [14]. Среди основных генов, ассоциированных с развитием СГХС, в гене LDLR мутации встречаются в 90% случаев и включают более 2000 полиморфизмов с активностью рецепторов к ЛНП от 0 до 2% (нулевые мутации — полная потеря функции) и до 50% (частичная потеря функции) [15]. Гомозиготная форма СГХС опосредована наследованием от родителей двух мутантных аллелей в одном из генов. В представленном клиническом случае больная унаследовала от матери и отца разные мутации в гене LDLR (лаборатория Health in Code): первая мутация Glu714_le796del считается ассоциированной с патогенным вариантом СГХС, приводящим к полной потере функции рецепторов к ЛНП; вторая мутация Trp443Arg с большой вероятностью считается патогенной.

Больные с гомозиготной СГХС имеют чрезвычайно высокие уровни общего холестерина и ХС ЛНП с рождения (общий холестерин более 13 ммоль/л, ХС ЛНП более 9 ммоль/л). Такие уровни холестерина сопровождаются ранней манифестацией АССЗ и развитием стеноза аортального клапана [7—10]. По данным международного регистра пациентов с гомозиготной СГХС HICC (HoFH International Clinical Collaborators), у 220 пациентов из 17 стран средний возраст на момент установления диагноза составил 17,7±17,4 года, средний возраст манифестации первого инфаркта миокарда или протезирования аортального клапана — 35,7±8,3 года, наиболее ранний — 17 лет, тогда как средний возраст смертельного исхода заболевания — 42,4±19,5 года, а самый ранний — 13 лет [16]. Преобладающая часть (67%) фатальных исходов связана с АССЗ. На момент включения в международный регистр 188 (85%) больных получали гиполипидемическую терапию: статины в режиме высокой интенсивности — 124 (66%), эзетимиб — 127 (68%), ингибиторы PCSK9 — 53 (28%), аферез ЛНП — 40 (21%) [16]. В турецком национальном регистре пациентов с гомозиготной СГХС (A-HIT1), включившем 88 пациентов (средний возраст 27±11 лет, 41% женщин), первые клинические проявления заболевания возникли в возрасте 10±10 лет, а диагноз верифицирован в возрасте 12±11 лет, у 31% больных — до 7 лет [17]. Ишемическая болезнь сердца выявлена у 57,8% больных; всем пациентам проводили процедуры афереза ЛНП, 11 (12,5%) больным — еженедельно. Однако целевого уровня ХС ЛНП достигли лишь 5,7% пациентов [17].

Наша больная принимала статины в максимальной дозе с 7 лет, с того же времени ей проводили процедуры афереза ЛНП 1 раз в 2 нед, однако в последние годы нерегулярно. Несмотря на выявленную мутацию с полной потерей функциональной активности рецепторов к ЛНП, что объясняет низкую эффективность гиполипидемической терапии, раннее проведение афереза ЛНП, скорее всего, привело к отсрочке проявлений ишемической болезни сердца у больной до 22 лет. Эти данные наглядно демонстрируют необходимость диагностики СГХС на ранних этапах жизни больных и как можно более ранней инициации эффективных методов лечения.

Лечение гомозиготной СГХС базируется на использовании многокомпонентной гиполипидемической терапии с момента верификации диагноза. Статины частично ингибируют 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктазу — основной регуляторный фермент, участвующий в синтезе эндогенного холестерина. В результате этого повышается экспрессия рецепторов к ЛНП на поверхности гепатоцитов [18]. Для эффективной работы этого механизма необходима хотя бы частичная функциональная активность рецепторов к ЛНП. При гомозиготной СГХС у пациентов с низкой остаточной активностью рецепторов к ЛНП (<2%), как в описанном нами случае, статины в максимальной дозе приводят к снижению уровня ХС ЛНП лишь на 10—25% [15, 19, 20]. Механизм действия ингибитора абсорбции холестерина эзетимиба связан с блокированием белка, ответственного за всасывание холестерина в тонком кишечнике. Присоединение к статинам эзетимиба приводит к дополнительному снижению уровня ХС ЛНП на 10—15% и снижению частоты развития ССО [21, 22].

К новому классу препаратов, применяемому в клинической практике при выраженной гиперхолестеринемии, относятся ингибиторы PCSK9. Механизм действия этих препаратов связан с ингибированием кофермента PCSK9, активность которого проявляется в снижении уровня рецепторов к ЛНП в гепатоцитах. Как и при терапии статинами, для эффективной работы ингибиторов PCSK9 требуется, по меньшей мере, частичная функциональная активность рецепторов к ЛНП [23]. В исследованиях Trial Evaluating PCSK9 Antibody in Subjects with LDL Receptor Abnormalities (TESLA) и Trial Assessing Long Term USe of PCSK9 Inhibition in Subjects With Genetic LDL Disorders (TAUSSIG) выявлено, что ингибитор PCSK9 эволокумаб имел меньшую эффективность у больных с гомозиготной СГХС с нулевыми мутациями по сравнению с лицами с частичной активностью рецепторов к ЛНП [24, 25]. Терапия эволокумабом приводила к снижению уровня ХС ЛНП примерно на 20% [24, 25]. В представленном случае, учитывая данные генетического анализа, свидетельствующие об отсутствии рецепторов к ЛНП, ингибиторы PCSK9 не назначались, и в мае 2019 г. больная включена в клиническое исследование по приему препарата инклизиран. Препарат инклизиран представляет собой малую интерферирующую РНК, подавляющую экспрессию гена PCSK9. Существенная особенность инклизирана состоит в том, что его гиполипидемический эффект сохраняется длительное время после однократного введения, и поэтому его можно вводить 1 раз с интервалом в 6 месяцев. Пилотное исследование ORION-2 оценило эффективность терапии инклизираном у 4 пациентов с гомозиготной СГХС. Трое из четверых пациентов достигли стойкого снижения уровня ХС ЛНП от 17,5% до 37% к 180-му дню исследования, что дало основание для проведения III фазы исследования ORION-5 у этой же категории больных, которое продолжается до настоящего времени [26].

Принципиально другим препаратом, одобренным для лечения пациентов с гомозиготной СГХС в России с 2021 г., является ломитапид. Механизм действия препарата направлен на ингибирование микросомального белка, переносящего триглицериды, и предотвращение образования холестерина липопротеидов очень низкой плотности в печени. Терапия ломитапидом у пациентов с гомозиготной СГХС во II и III фазах исследования ассоциировалась с дозозависимым снижением ХС ЛНП от 25 до 51% [27]. К побочным проявлениям приема ломитапида относятся желудочно-кишечные симптомы и развитие жировой инфильтрации печени, частота этих осложнений уменьшается при длительном лечении [27].

На сегодняшний день наиболее эффективным методом лечения гомозиготной СГХС является экстракорпоральное удаление атерогенных ЛНП — аферез липопротеидов. Метод приводит к снижению уровня ХС ЛНП на 50—70%, риска развития ССО на 80—90% и регрессии кожных ксантом [14, 28, 29]. Концентрация ХС ЛНП возвращается к исходной в течение 2 нед после процедуры афереза ЛНП [30], что обусловливает необходимость еженедельного проведения афереза ЛНП [31]. Назначение медикаментозной гиполипидемической терапии снимает эту проблему. К сожалению, как в России, так и в большинстве стран мира аферез доступен в единичных центрах. В представленном случае больной в детском и юношеском возрасте аферез ЛНП проводили регулярно 1 раз в 2 нед, однако в настоящее время процедуры проводятся эпизодически.

В 2019 г. Европейское общество кардиологов рекомендовало измерять уровень липопротеида(а) по меньшей мере один раз в жизни у каждого человека, в особенности у лиц с СГХС [32]. По сравнению с гетерозиготной СГХС при гомозиготной форме больные имеют более высокие уровни липопротеида(а) [33]. Липопротеид(а) представляет собой частицу ЛНП, в которой апобелок В100 связан с апобелком(а) ковалентной дисульфидной связью [34]. Рядом исследователей доказано, что повышенный уровень липопротеида(а) является независимым предиктором развития ишемической болезни сердца, ишемического инсульта, периферического атеросклероза и ассоциирован с возникновением аортального стеноза, включая пациентов с СГХС [35]. У нашей пациентки уровень липопротеида(а) достигает 136 мг/дл, что почти в 4 раза превышает значение нормы. В настоящее время эффективных методов коррекции повышенного уровня липопротеида(а) не существует, за исключением ингибиторов PCSK9 и проведения селективного афереза липопротеида(а), снижающих его концентрацию на 25—30% и 70—80% соответственно [36, 37].

Резистентная гиперхолестеринемия, несмотря на многокомпонентную гиполипидемическую терапию, развитие генерализованного атеросклероза в молодом возрасте и стеноза аортального клапана, является основанием для наблюдения таких пациентов в липидных центрах. У нашей больной АССЗ манифестировали в возрасте 22 лет в виде ишемической болезни сердца. Следует отметить, что выявленный у пациентки тяжелый коронарный атеросклероз длительное время протекал бессимптомно.

В литературе имеются немногочисленные данные о применении хирургических методов лечения у больных с гомозиготной СГХС и их дальнейшем наблюдении. Недавно опубликовано описание клинического случая, в котором пациенту (возраст 39 лет) в 14 лет установлен диагноз гомозиготной СГХС и начата терапия статинами и плазмаферезом [38]. В 24 года у пациента выявлены многососудистое поражение коронарных артерий и тяжелый стеноз аортального клапана, в связи с чем проведено хирургическое лечение по поводу каждого из состояний, однако уже через 3 года потребовалась повторная операция коронарного шунтирования. В дальнейшем больному регулярно проводились процедуры афереза ЛНП, терапия розувастатином, эволокумабом, эзетимибом. В последующие 12 лет госпитализаций по поводу ССО не было. В другом клиническом примере представлена женщина 38 лет с диагнозом гомозиготной СГХС, установленным в 17 лет [38]. В возрасте 21 года ей проведены операция коронарного шунтирования, замена аортального клапана механическим протезом и биопротезирование митрального клапана в связи с его выраженной недостаточностью. В дальнейшем проводились еженедельные сеансы афереза ЛНП, терапия аторвастатином, эволокумабом, эзетимибом. В последующие 17 лет ССО не возникали. Имеются также клинические примеры с первичным развитием тяжелого стеноза аортального клапана и более поздним прогрессированием коронарного атеросклероза до стенозирующего [39].

В представленном клиническом случае операция коронарного шунтирования проведена больной в возрасте 22 лет, тогда же выявлены начальные признаки стеноза аортального клапана. Через 9 лет, когда выявлен тяжелый стеноз аортального клапана, признаки ишемии миокарда при инструментальном обследовании не обнаружены. По данным мультиспиральной компьютерной коронароангиографии, шунты к коронарным артериям проходимы. В связи с этим принято решение о проведении транскатетерного протезирования аортального клапана. Ранее не описаны случаи проведения такого вмешательства молодым пациентам с гомозиготной СГХС, что затрудняло оценку функционирования аортального клапана в ближайшем и отдаленном периодах наблюдения. Имеется публикация, посвященная проведению этой операции у женщины с гетерозиготной СГХС, однако уже в возрасте старше 70 лет [40].

Заключение

Рассмотренный клинический случай демонстрирует ряд проблем, с которыми сталкиваются врачи при ведении пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией: трудность верификации диагноза, запоздалое назначение и недостаточная эффективность терапии и, как следствие, ранняя манифестация атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний. Наблюдение в липидных центрах в тесном контакте со специалистами по функциональным и ультразвуковым методам диагностики, с сердечно-сосудистыми хирургами во многом предопределяет эффективность лечения данной категории больных.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.