Феномены микрососудистого повреждения миокарда при первичном инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST

Достигнутый прогресс в лечении инфаркта миокарда (ИМ) привел к значимому снижению показателей смертности, вместе с тем увеличилось число пациентов с синдромом прогрессирующей сердечной недостаточности. Несмотря на выполнение реперфузионных мероприятий в рекомендованные сроки и назначение необходимой медикаментозной терапии, мы получаем разные клинические исходы у пациентов с сопоставимыми данными при поступлении. В связи с этим сохраняет свою актуальность вопрос, почему при применении единой стратегии лечения прогрессирование ремоделирования миокарда у разных пациентов протекает с разной скоростью и выраженностью [1]. Проведенные исследования продемонстрировали, что реперфузионная терапия способна приводить к эффекту, совершенно противоположному ожидаемому, вызывая развитие реперфузионно/ишемического повреждения [2]. Одним из значимых компонентов реперфузионной травмы является поражение микроциркуляторного русла, состоящего из двух феноменов: микроваскулярной обструкции (МВО), также известной как феномен no-reflow, и геморрагического пропитывания миокарда (ГПМ) [3—5].

Длительное время изучение феноменов повреждения микроциркуляции было сопряжено с трудностями диагностики. Если наличие феномена МВО оценивали, используя инвазивную коронарную ангиографию (КАГ), а также эхокардиографию с контрастированием, то феномен ГПМ определяли только по результатам аутопсии или в эксперименте [5, 6]. В связи с чем было выполнено достаточно работ по изучению МВО [4], в то время как распространенность ГПМ и его роль в процессах постинфарктного ремоделирования до последнего времени оставались неизученными [5]. Внедрение магнитно-резонансной томографии (МРТ) сердца с контрастным усилением у пациентов с ИМ привело к появлению нового инструмента диагностики феноменов микрососудистого повреждения, позволяющего неинвазивно прижизненно визуализировать как МВО, так и ГПМ [7].

Цель исследования — оценить частоту развития феноменов микрососудистого повреждения миокарда у пациентов с первичным ИМ с подъемом сегмента ST (ИМпST), используя МРТ сердца с контрастным усилением.

Проведено проспективное открытое одноцентровое нерандомизированное контролируемое исследование. За период с 03.18 по 12.18 в исследование последовательно включены 47 пациентов с первичным ИМпST, поступивших в НИИ кардиологии Томского НИМЦ в первые 12 ч от начала заболевания. У всех пациентов диагноз острого ИМ был подтвержден закономерным повышением кардиомаркеров (КФК-МВ и тропонин I). Всем больным выполнили КАГ и всем, кроме 1 пациента, — стентирование коронарных артерий: как первичное чрескожное вмешательство, ЧКВ, (n=17) или после тромболизиса (n=30). В анализ были включены значения кардиомаркеров на их «пике» (16—24 ч от начала заболевания). Критерии невключения: отказ пациента, повторный ИМ, выполнение ранее реваскуляризации коронарных артерий, нестабильная гемодинамика (Killip III—IV), острые психические расстройства, тяжелая сопутствующая патология и противопоказания к выполнению МРТ миокарда. Все пациенты перед включением подписывали информированное добровольное согласие. Протокол исследования был одобрен комитетом по биомедицинской этике НИИ кардиологии. Исследование зарегистрировано на ClinicalTrials.gov, идентификационный номер исследования NCT03677466.

На 2-е сутки после острого коронарного события всем обследуемым проводили МРТ сердца с парамагнитным контрастным усилением на томографе Toshiba Vantage Titan, с индукцией магнитного поля 1,5 T. МРТ выполняли на основе базового кардиологического пакета Cardiac с получением изображений миокарда, синхронизированных с ЭКГ и дыханием. Для контрастного исследования был использован контрастный препарат на основе хелатов гадолиния (Гадовист/Омнискан из расчета 0,1/0,2 мл на 1 кг массы тела). Протокол МРТ сердца включал: стандартные импульсные последовательности (ИП TSE T₂-взвешенная последовательность «темная кровь», Т₁-взвешенная последовательность с подавлением сигнала от жировой ткани) — по короткой оси в двухкамерной проекции; динамические последовательности (ИП GRE-SSFP «светлая кровь») — по короткой оси в двухкамерной проекции, по длинной оси в двух-, четырехкамерной проекции; МРТ с отсроченным контрастированием через 8—15 мин после внутривенного введения контрастного препарата (ИП GRE IR с подбором времени инверсии, TSE T1) — по короткой оси в двухкамерной проекции, по длинной оси в двух-, четырехкамерной проекции.

ИМ оценивали по следующим критериям: очаговое или диффузное усиление интенсивности сигнала на Т₂-взвешенных изображениях, контрастирование миокарда в различной степени трансмуральности стенки левого желудочка (ЛЖ), на изображениях в отсроченную фазу контрастирования в последовательности «Inversion recovery». ГПМ визуализировалось как гипоинтенсивные участки на фоне миокарда с повышенной интенсивностью сигнала в Т₂-взвешенном режиме. Микроваскулярная обструкция определялась как гипоинтенсивные участки МР-сигнала в отсроченную фазу контрастирования в последовательности «Inversion recovery». Объем поврежденного миокарда рассчитывали посегментарно, используя 17-сегментарную модель, а также в процентом отношении к объему ЛЖ.

Статистический анализ полученных данных проводили с использованием пакета программ Statistica 10. Полученные значения представлены в виде медианы (Ме) и 25 и 75% процентилей (Q₂₅; Q₇₅). Статистическую значимость различий между двумя независимыми количественными переменными оценивали с помощью U критерия Манна—Уитни. Для определения значимости различий при множественном сравнении применяли критерий Kruskal—Wallis. Статистическую значимость различий качественных признаков оценивали с помощью критерия χ² Пирсона, F-критерия Фишера. Силу связи между изученными признаками определяли с помощью корреляционного анализа по R. Spearman. Различия между группами считали статистически значимыми при уровне р<0,05.

В зависимости от результатов МРТ сердца с контрастным усилением пациенты были разделены на четыре группы по наличию феноменов МВО и ГПМ. В 1-ю группу вошли 14 (29,8%) пациентов, у которых отсутствовали феномены микрососудистого повреждения. Во 2-ю группу включили 11 (23,4%) пациентов с повреждением микроциркуляции, представленным изолированным феноменом МВО. У 8 (17%) пациентов 3-й группы выявлен феномен ГПМ. В 4-ю группу вошли 14 (29,8%) пациентов с наличием сочетания МВО и ГПМ (рис. 1).

Клинико-анамнестические характеристики пациентов, включенных в исследование в зависимости от наличия феноменов микрососудистого повреждения, представлены в табл. 1.

По основным представленным характеристикам различий между группами выявлено не было. Феномены микроциркуляторного повреждения регистрировались одинаково часто у пациентов разного возраста и пола. Отмечена явная тенденция к наличию более длительного периода ишемии в группе с изолированным феноменом МВО, чем в остальных группах (рис. 2).

Анализ объема повреждения миокарда, выраженный в процентном отношении к объему ЛЖ, а также в количестве пораженных сегментов, не показал различий между четырьмя группами. Однако отмечена тенденция к развитию большего объема повреждения миокарда при наличии комбинации феноменов микрососудистого повреждения в сравнении с группой пациентов без МВО и ГПМ: 21% (14—40) против 12% (8—22); р_1—4=0,08. У 42,8% пациентов с наличием феноменов микрососудистого повреждения определен индекс трансмуральности, равный 70% и более по данным МРТ, свидетельствующий о вовлечении в процесс повреждения всей толщи миокарда. Выявлена зависимость между глубиной повреждения миокарда и наличием МВО: 75% (75—75) против 65% (45—70); р_1—2=0,02. Феномен МВО развивался только при трансмуральном поражении.

Основываясь на проведении множественного сравнения (рис. 3, а—в),

Одной из задач исследования была оценка различий между частотой встречаемости феноменов микрососудистого повреждения и выполненными стратегиями реперфузии. В связи с этим в зависимости от выбранной реперфузионной тактики пациенты были разделены на две группы. Больным 1-й группы (n=30) проводили фармакоинвазивную стратегию (ФИС). Во всех случаях тромболитическую терапию (ТЛТ) осуществляли на догоспитальном этапе. В качестве тромболитика использовали следующие препараты: стрептокиназу применяли у 5 (16,7%) пациентов, альтеплазу — у 4 (13,3%) и тенектеплазу — у 21 (70%). Пациентам 2-й группы (n=17) выполняли первичное ЧКВ. В этой группе только у 1 пациента был обнаружен пограничный стеноз 60% в ИСКА, в связи с чем стентирования не выполняли, в остальных случаях было проведено стентирование ИСКА. Всем пациентам назначали стандартную медикаментозную терапию согласно клиническим рекомендациям по ведению пациентов с ИМпST [8].

Анализ распространенности феноменов микроваскулярного повреждения у пациентов с разными способами реперфузии представлен в табл. 2.

Изучение данных показало, что в группе первичного ЧКВ по сравнению с ФИС достоверно чаще выявлялось сочетание феноменов МВО с ГПМ (47% против 20%; р=0,03). Напротив, в группе фармакоинвазивного подхода у большинства пациентов феномены микрососудистого повреждения отсутствовали (40% против 11,7%; р=0,03). Частота распространенности изолированного феномена МВО и ГПМ между группами не различалась.

На сегодняшний день отсутствует единое мнение о частоте встречаемости феноменов микрососудистого повреждения, так как отмечается выраженная вариабельность значений по выявлению МВО и ГПМ от 5 до 80% [2]. Возможно, подобный разброс распространенности связан с применением различных методов визуализации. На сегодняшний день МРТ сердца с контрастированием обладает наибольшей чувствительностью к выявлению МВО, чем остальные методы [9]. Для ГПМ МРТ является единственным прижизненно возможным способом, позволяющим визуализировать данный феномен. Последние исследования описывают обнаружение как МВО, так и ГПМ у большинства пациентов с ИМ при использовании МРТ с контрастным усилением [10, 11]. В нашем исследовании феномены микрососудистого повреждения были визуализированы в 70,2% случаев, что подтверждает факт их широкой распространенности у пациентов с ИМпST.

Анализ частоты встречаемости каждого из феноменов нарушения микроциркуляции показал, что феномен ГПМ (изолированный и в комбинации с МВО) был установлен в 46,8% случаев, тогда как МВО (изолированный и в комбинации с МВО) несколько чаще — у 53,1% пациентов. Полученные результаты соответствуют проведенным исследованиям. Так, в работе D. Carrick и соавт. [11] феномен ГПМ у пациентов с ИМ встречался у 43%, а МВО — у 57%. В другом исследовании (S. Kaul и соавт.) распространенность ГПМ составила 50%, а МВО была визуализирована в 66% случаев [4]. При этом описана взаимосвязь наличия МВО и ГПМ [2—4, 12]. По нашим данным, сочетание МВО и ГПМ встречалось часто — в 29,8% случаев, однако различия между группами не были статистически значимыми.

Как и предполагалось, выявлена тенденция к повышенному развитию феноменов повреждения микроциркуляторного русла в зависимости от времени ишемии миокарда. Также обнаружена зависимость между отсутствием кровотока (TIMI 0—1) и появлением феноменов микрососудистого повреждения при анализе восстановления кровотока по шкале TIMI в ИСКА. Учитывая, что одним из основных механизмов, лежащим в основе МВО и ГПМ, является длительность окклюзии ИСКА, закономерным является более выраженное повреждение миокарда у пациентов с сочетанием феноменов микрососудистого повреждения. Представленный вывод подтверждает сравнительный анализ между наличием нарушений микроциркуляции и повышением кардиоспецифических маркеров. Принимая во внимание полученные результаты, в очередной раз находит подтверждение основная парадигма неотложной кардиологии «время—миокард».

Феномены микрососудистого повреждения наиболее исследованы у пациентов с первичной ангиопластикой. Упоминания о ТЛТ, в рамках новой концепции диагностики МВО и ГПМ, встречаются в нескольких исследованиях и на крайне малых выборках. Не проводилось изучения распространенности феноменов микрососудистого повреждения с использованием МРТ в группе ФИС, а также отсутствуют данные о сравнении частоты встречаемости МВО и ГПМ при разных стратегиях реперфузии. Только в работе D. Carrick и соавт. [11] были включены 16 пациентов с ФИС, однако они вошли в общую группу пациентов, которым была проведена первичная ЧКВ.

Полученные результаты продемонстрировали более частую встречаемость сочетания МВО с ГПМ в группе первичного ЧКВ. У пациентов с ФИС, напротив, в большем проценте случаев феномены микрососудистого повреждения отсутствовали. Распространенность изолированных феноменов МВО и ГПМ между группами была сопоставима. Объяснить полученные данные возможно с позиции патофизиологии феномена МВО. Вероятно, в момент выполнения реканализации ИСКА у всех пациентов с разной степенью выраженности развиваются фрагментация и дистальная эмболизация тромба. Проведенное ранее сравнение ФИС и первичного ЧКВ демонстрировало подобный результат. При сопоставлении групп по частоте развития феномена no-reflow значимо чаще данный феномен наблюдался в группе первичного ЧКВ (11,1%) по сравнению с ФИС (1,2%), р<0,05 [13].

Принимая во внимание небольшую выборку, представляется интересным продолжить набор материала. Учитывая полученную информацию, необходимо более детально проанализировать распространенность МВО и ГПМ в зависимости от стратегии восстановления кровотока. В перспективе выявление феноменов микрососудистого повреждения, возможно, станет критерием эффективности реперфузионных мероприятий и прогностическим признаком отдаленных результатов.

1. По данным МРТ миокарда у пациентов с первичным ИМпST, феномены микрососудистого повреждения широко распространены и встречаются у 70,2% обследованных пациентов.

2. Отмечена тенденция зависимости частоты развития изолированного феномена МВО и продолжительности коронарной окклюзии.

3. Частота развития феноменов микрососудистого повреждения миокарда прямо коррелирует с повышением маркеров некроза миокарда (КФК, КФК-МВ, тропонин-I).

4. В группе первичного ЧКВ сочетание МВО с ГПМ развивается чаще, чем в группе фармакоинвазивной стратегии реперфузии.

Благодарности

Авторы выражают благодарность и глубокую признательность к.м.н., зав. отделением неотложной кардиологии НИИ кардиологии Томского НИМЦ С.В. Демьянову, к.м.н., зав. отделением рентгенохирургических методов диагностики и лечения НИИ кардиологии Томского НИМЦ А.Е. Баеву, врачам палаты интенсивной терапии отделения неотложной кардиологии НИИ кардиологии Томского НИМЦ, а также эндоваскулярным хирургам отделения рентгенохирургических методов диагностики и лечения НИИ кардиологии Томского НИМЦ.

Участие авторов:

Сбор и обработка материала, статистическая обработка данных, написание текста: Алексеева Я.В..

Разработка дизайна исследования, обработка материала, редактирование текста: Вышлов Е.В..

Разработка концепции исследования, редактирование текста: Рябов В.В..

Выполнение МРТ-исследования: Мочула О.В..

Выполнение МРТ-исследования, редактирование текста: Усов В.Ю..

Редактирование текста: Марков В.А., Карпов Р.С..

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Вышлов Евгений Викторович — д.м.н., вед. научный сотрудник отделения неотложной кардиологии НИИ кардиологии Томского НИМЦ; доцент кафедры кардиологии ФПК и ППС ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России; e-mail: evv@cardio-tomsk.ru; https://orcid.org/0000-0002-3699-4807

Рябов Вячеслав Валерьевич — д.м.н., руководитель отделения неотложной кардиологии НИИ кардиологии Томского НИМЦ, проф., зав. кафедрой кардиологии ФПК и ППС ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России; e-mail: rvvt@cardio-tomsk.ru; https://orcid.org/0000-0002-4358-7329

Мочула Ольга Витальевна — к.м.н., мл. научный сотрудник отделения рентгеновских и томографических методов диагностики НИИ кардиологии Томского НИМЦ; e-mail: mochula.olga@gmail.com; https://orcid.org/0000-0002-7502-7502

Усов Владимир Юрьевич — д.м.н., проф., рук. отделения рентгеновских и томографических методов НИИ кардиологии Томского НИМЦ; e-mail: mritomsk@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0001-7978-5514

Марков Валентин Алексеевич — д.м.н., вед. научный сотрудник отделения неотложной кардиологии НИИ кардиологии Томского НИМЦ, проф. кафедры кардиологии ФПК и ППС ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России; e-mail: markov@cardio.tsu.ru; https://orcid.org/0000-0002-5959-2771

Карпов Ростислав Сергеевич — д.м.н., проф., акад. РАН, руководитель научного направления Томского НИМЦ, научный руководитель НИИ кардиологии Томского НИМ, зав. кафедрой факультетской терапии ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России; e-mail: karpov@cardio-tomsk.ru; https://orcid.org/0000-0001-8578-6636

Алексеева Яна Валерьевна — аспирант отделения неотложной кардиологии Научно-исследовательского института кардиологии Томского национального исследовательского медицинского центра Российской академии наук; e-mail: marckova.yanochka@yandex.ru; тел.: +7(983)230-2617; https://orcid.org/0000-0003-0903-0102 (автор, ответственный за переписку)