Нарушение проходимости вен верхних конечностей у пациентов с имплантированными электрокардиостимуляторами: возможности оценки уровня D-димера

Тромбоз глубоких вен (ТГВ) является одним из наиболее распространенных заболеваний и патологических состояний в сердечно-сосудистой хирургии. ТГВ и один из его неблагоприятных исходов — тромбоэмболия легочной артерии — часто приводят к инвалидизации пациента или летальному исходу. Наиболее изученным на данный момент является ТГВ нижних конечностей. ТГВ верхних конечностей посвящено гораздо меньше исследований [1—3].

Распространенность ТГВ верхних конечностей составляет 10% от всех ТГВ у взрослых, у детей она может достигать 50% [2, 4, 5]. Частота ТГВ этой локализации постепенно возрастает в связи с все большим внедрением в практику центральных венозных катетеров, электрокардиостимуляторов (ЭКС), имплантируемых кардиовертеров-дефибрилляторов (ИКД) и других сердечно-сосудистых имплантируемых электронных устройств (СИЭУ) [2, 6]. Особое положение занимают пациенты с СИЭУ, поскольку электроды этих устройств, являющихся инородными телами, располагают в венозном русле на длительные сроки, в связи с чем СИЭУ служат потенциальными факторами риска ТГВ [2, 6—8].

Бессимптомное или малосимптомное течение большей части ТГВ верхних конечностей у пациентов с СИЭУ не позволяет вовремя диагностировать тромботический процесс. Исходом тромбозов может стать возникновение посттромботической болезни (ПТБ) с развитием окклюзии или реканализации [7—9]. ПТБ у пациентов с СИЭУ может либо вызвать трудности, либо вообще не позволит провести дополнительные оперативные вмешательства на венах, например имплантацию нового электрода при замене/обновлении устройства [8, 10].

Диагностика ТГВ и ПТБ основана на проведении ультразвукового исследования или ангиографии. Эти методы не применяют рутинно у пациентов с СИЭУ, в связи с чем нарушение проходимости вен верхних конечностей часто является случайной находкой [2, 8, 9]. Интерес представляют возможности лабораторной диагностики нарушения венозной проходимости у пациентов с имплантированными СИЭУ. В проведенной ранее работе был рассмотрен уровень D-димера как прогностический маркер развития ТГВ верхних конечностей после первичной имплантации ЭКС [7].

Цель настоящего исследования — изучение взаимосвязи уровня D-димера с нарушением проходимости вен верхних конечностей у пациентов с имплантированными ЭКС, госпитализированных в стационар для плановой замены устройства.

В исследование (одобрено локальным этическим комитетом — протокол №18 от 25.08.20; ClinicalTrials.gov ID NCT04499612) вошел 51 пациент, который был госпитализирован для плановой замены ЭКС в связи с истощением источника питания. Клиническая характеристика пациентов представлена в табл. 1.

Таблица 1. Клиническая характеристика исследуемых пациентов

Примечание. Здесь и в табл. 2: ЛП — левое предсердие; КДР ЛЖ — конечный диастолический размер левого желудочка; КСР ЛЖ — конечный систолический размер левого желудочка; ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка; ЭКС — электрокардиостимулятор; СССУ — синдром слабости синусового узла; ФП — фибрилляция предсердий; АВ — атриовентрикулярный; NYHA — New York Heart Association.

Важно отметить, что наличие СИЭУ у пациента не является показанием для назначения какого-либо антитромботического препарата. Согласно Российским клиническим рекомендациям по фибрилляции и трепетанию предсердий пациенты принимали антикоагулянты при наличии одной из форм фибрилляции предсердий. Остальные пациенты получали ацетилсалициловую кислоту в составе терапии ишемической болезни сердца.

Всем пациентам перед заменой ЭКС были проведены ультразвуковое дуплексное сканирование (УЗДС) вен верхних и нижних конечностей, эхокардиография, а также забор венозной крови для определения уровня D-димера. При УЗДС выполняли оценку проходимости вен, поиск признаков острого тромбоза или ПТБ. При эхокардиографии оценивали размеры левого предсердия, конечный систолический и диастолический размер левого желудочка, фракцию выброса по Тейхольцу, возможные признаки тромботических наложений на электродах ЭКС в полости сердца. Уровень D-димера в плазме крови (в мг/л DDU) оценивали с помощью набора для качественного и полуколичественного определения по методу латексной агглютинации (набор Тех-D-димер-тест, «Технология Стандарт», РФ). В тесте использовали моноклональные антитела, специфичные к D-димеру фибрина. Норма D-димера не превышает 250 мг/л DDU.

Статистический анализ базовых результатов клинического исследования проводили с использованием программы IBM SPSS Statistics 26. Анализ качественных показателей выполняли с применениям критериев χ² Пирсона и Фишера. Оценку распределения количественных показателей осуществляли с помощью критерия Шапиро—Уилка (p>0,05). При нормальном распределении средние значения были представлены в виде среднего арифметического (M), стандартного отклонения (σ) и 95% доверительного интервала (95% ДИ), а оценку результатов проводили с использованием критериев Стьюдента и однофакторного дисперсионного анализа. При распределении, отличном от нормального, средние значения были представлены в виде медианы (Me) и межквартильного интервала [Q₁; Q₃], а анализ проводили с использованием критериев Вилкоксона, Манна—Уитни и Краскела—Уоллиса. Корреляционный анализ выполняли по методике Пирсона или Спирмена в зависимости от распределения показателей. Для построения прогностических моделей применяли ROC-анализ с использованием индекса Юдена и метод логистической регрессии. Критический уровень значимости (р) принимали равным 0,05.

Признаки перенесенного тромбоза вен верхних конечностей были выявлены у 7 (13,7%) пациентов: у 4 обнаружили окклюзию, у 3 — неполную реканализацию подключичной вены. По данным анамнеза, только у 2 из этих 7 пациентов ранее наблюдалась клиника ТГВ: отек, гиперемия и боли верхней конечности на стороне имплантированного ЭКС. Тромбоз у этой группы ранее был подтвержден при УЗДС, пациенты находились на антикоагулянтной терапии низкомолекулярным гепарином до купирования симптомов. Остальные 5 пациентов не отмечали каких-либо симптомов с момента первичной имплантации, нарушение проходимости вен у них оказалось случайной находкой при проведении ультразвукового исследования. Один из пациентов получал антикоагулянты (антагонисты витамина K), 6 пациентов — антиагреганты. При проведении УЗДС вен нижних конечностей признаков острого или перенесенного тромбоза не было выявлено, при проведении эхокардиографии тромбов в полости сердца не обнаружили.

Средний уровень D-димера (Me [Q₁; Q₃]) у обследованных пациентов в составил 500 [500; 1000] мг/л DDU. У пациентов с выявленным нарушением проходимости вен верхних конечностей уровень D-димера был выше, чем у остальных пациентов, — 1000 [1000; 4000] мг/л DDU против 500 [300; 800] мг/л DDU (p=0,002). Уровень D-димера не зависел от пола, основного и сопутствующих заболеваний, вида применяемой антитромботической терапии, вида ЭКС и не коррелировал с возрастом, индексом массы тела, средним сроком имплантации и данными эхокардиографии (p>0,05). По результатам ROC-анализа уровень D-димера был ассоциирован с нарушением проходимости вен верхних конечностей у пациентов с имплантированными ЭКС (AUC 0,851±0,073, 95% ДИ 0,708—0,993; p=0,003) (см. рисунок).

Исследование D-димера у пациентов электрокардиостимулятором.

а — средние значения уровня D-димера у пациентов с выявленным нарушением проходимости и с нормальной проходимостью вен верхних конечностей (p=0,002); б — ROC-кривая, отражающая взаимосвязь уровня D-димера с нарушением проходимости вен верхних конечностей у пациентов с электрокардиостимулятором.

Оптимальный порог классификации при использовании модели диагностики нарушения проходимости вен верхних конечностей по индексу Юдена составляет 900 мг/л DDU. Чувствительность такой модели — 85,7%, специфичность — 77,3%.

Применение метода логистической регрессии позволило выявить ряд факторов, ассоциированных с нарушением проходимости вен верхних конечностей у пациентов с имплантированными ЭКС. Показатели, имеющие уровень значимости p<0,1, были подвержены многофакторному анализу. В итоге ассоциированными с нарушением проходимости вен верхних конечностей у пациентов с ЭКС оказались высокий уровень D-димера, прием пациентом антиагрегантов (ацетилсалициловая кислота) по сравнению с применением антикоагулянтов, а также вторая по счету замена ЭКС (табл. 2).

Таблица 2. Факторы, ассоциированные с нарушением проходимости вен верхних конечностей у пациентов с имплантированными электрокардиостимуляторами

Изучение проблем ТГВ и ПТБ верхних конечностей у пациентов с СИЭУ проводится с начала введения в практику методики электрокардиостимуляции. К сожалению, в настоящее время не определены предикторы тромбоза после имплантации СИЭУ, не выделены группы риска развития тромбоза. Источниками противоречий являются многогранность исследуемой группы пациентов, скудная клиническая симптоматика ТГВ верхних конечностей, отсутствие у исследователей единого диагностического подхода к выявлению ТГВ [7, 8, 11].

По результатам настоящего исследования нарушение проходимости вен верхних конечностей было обнаружено у 13,7% пациентов с имплантированными ЭКС. В работе K. Boczar и соавт. [11] одна из исследуемых групп была представлена пациентами с имплантированными СИЭУ. По результатам ангиографии признаки ПТБ были выявлены у 37,5% пациентов, симптоматика тромбоза в анамнезе имела место только у 4,4%. В исследовании C. Pieper [8] нарушение проходимости вен было диагностировано у 30,1% пациентов с СИЭУ. B. Abu-El-Haija и соавт. [12] наблюдали окклюзию подключичной или брахиоцефальной вены у 26% пациентов с СИЭУ. F. Horlbeck и соавт. [13] отметили, что через 14,3 года после имплантации ИКД распространенность выраженных стенозов или окклюзий вен верхних конечностей достигала 50%. Более высокая частота обнаруженных стенозов и окклюзий вен верхних конечностей вышеперечисленными авторами связана с использованием метода ангиографии, обладающего большей диагностической точностью по сравнению с УЗДС [8,11—13].

У пациентов с СИЭУ важное место занимает оценка сроков первой имплантации устройства. Считается, что шансы выявления нарушения проходимости вен верхних конечностей после имплантации СИЭУ возрастают ежегодно [13]. В настоящем исследовании нарушение проходимости вен не было связано со сроком имплантации ЭКС (p=0,081 и p=0,118), вероятно, из-за небольшой выборки пациентов. С другой стороны, у пациентов, которым предстояла вторая замена ЭКС, шансы выявить нарушение проходимости вен оказались выше, чем у тех, кому предстояла первая замена. Этот факт косвенно отражает взаимосвязь венозной проходимости со сроком имплантации устройства.

Другими факторами риска могут быть большое количество электродов в венах пациента и их диаметр, хроническая сердечная недостаточность высоких классов, особенно со сниженной фракцией выброса сердца, фибрилляция предсердий, инфекционные осложнения и др. [7, 12—17]. Возможность профилактики тромбозов у пациентов с СИЭУ с помощью антикоагулянтов остается пока под вопросом. В настоящем исследовании установлено, что шансы диагностики нарушения проходимости вен верхних конечностей в 11,6 раза больше по результатам однофакторного анализа и в 30,7 раза выше по результатам многофакторного анализа у пациентов, находящихся на антиагрегантной терапии, по сравнению с пациентами, которым проводится антикоагулянтная терапия. F. Horlbeck и соавт., M. Santini и соавт., B. Abu-El-Haija и соавт. не обнаружили таких взаимосвязей [12—14]. C. van Rooden и соавт. полагают, что риски тромбоза возрастают у пациентов с СИЭУ, которым не проводится антикоагулянтная терапия, а M. Haghjoo и соавт. относят к этой категории пациентов без антитромботической терапии в принципе [18, 19].

Важной находкой настоящего исследования является взаимосвязь уровня D-димера с нарушением проходимости вен верхних конечностей у пациентов с ЭКС. Мы полагаем, что оценка уровня D-димера у пациента до операции позволяет прогнозировать наличие нарушений проходимости вен и определить необходимость проведения инструментального обследования, если предстоит имплантация новых электродов или их замена. Уровень D-димера не зависел от вида антитромботической терапии, что делает его самостоятельным критерием нарушения проходимости вен верхних конечностей у пациентов с ЭКС. Определение уровня D-димера также дает возможность обойти существующие ограничения инструментальных методов диагностики нарушения проходимости вен верхних конечностей. Например, ангиография не может быть применена у пациентов с аллергией на контрастные препараты или у пациентов со сниженным клиренсом креатина, а УЗДС не позволяет в полной мере оценить верхнюю полую и брахиоцефальные вены [13, 16, 20, 21]. С учетом того, что уровень D-димера может быть высоким при пожилом возрасте пациента, беременности, инфекционных заболеваниях, фибрилляции предсердий, ишемической болезни сердца и по многим другим причинам, в данном случае именно низкие значения D-димера могут служить критерием исключения нарушения венозной проходимости [22].

Ограничениями исследования является небольшая выборка пациентов, не позволяющая обнаружить более тонкие взаимосвязи различных факторов с нарушением венозной проходимости у пациентов с ЭКС. Антиагрегантная терапия у пациентов в исследовании представлена только ацетилсалициловой кислотой. Другие виды антиагрегантов у пациентов с ЭКС применяются редко, в связи с чем отсутствовала возможность их отдельной оценки.

Нарушение проходимости вен верхних конечностей у пациентов с СИЭУ и ЭКС в частности — распространенное явление, являющееся обычно случайной находкой и создающее трудности при имплантации новых электродов. Определение уровня D-димера у пациентов с ЭКС может служить методом скрининга нарушения венозной проходимости и в ряде случаев избежать проведения инструментальных методов обследования. Факторами, ассоциированными с нарушением проходимости вен верхних конечностей, являются прием ацетилсалициловой кислоты в качестве антиагрегантного препарата по сравнению с антикоагулянтной терапией и вторая замена ЭКС, отражающая большие сроки электрокардиостимуляции у пациента. Для выявления более тонких взаимосвязей, оценки каждого конкретного антиагрегантного и антикоагулантного препарата необходимо продолжение исследований.

Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта №19-315-90109.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Р.Е. Калинин, И.А. Сучков

Сбор и обработка материала — В.О. Поваров, О.Н. Журина

Статистическая обработка данных — В.О. Поваров

Написание текста — Н.Д. Мжаванадзе, В.О. Поваров

Редактирование — Р.Е. Калинин, И.А. Сучков

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.