Введение
Тромбоз глубоких вен (ТГВ) является одним из наиболее распространенных заболеваний и патологических состояний в сердечно-сосудистой хирургии. ТГВ и один из его неблагоприятных исходов — тромбоэмболия легочной артерии — часто приводят к инвалидизации пациента или летальному исходу. Наиболее изученным на данный момент является ТГВ нижних конечностей. ТГВ верхних конечностей посвящено гораздо меньше исследований [1—3].
Распространенность ТГВ верхних конечностей составляет 10% от всех ТГВ у взрослых, у детей она может достигать 50% [2, 4, 5]. Частота ТГВ этой локализации постепенно возрастает в связи с все большим внедрением в практику центральных венозных катетеров, электрокардиостимуляторов (ЭКС), имплантируемых кардиовертеров-дефибрилляторов (ИКД) и других сердечно-сосудистых имплантируемых электронных устройств (СИЭУ) [2, 6]. Особое положение занимают пациенты с СИЭУ, поскольку электроды этих устройств, являющихся инородными телами, располагают в венозном русле на длительные сроки, в связи с чем СИЭУ служат потенциальными факторами риска ТГВ [2, 6—8].
Бессимптомное или малосимптомное течение большей части ТГВ верхних конечностей у пациентов с СИЭУ не позволяет вовремя диагностировать тромботический процесс. Исходом тромбозов может стать возникновение посттромботической болезни (ПТБ) с развитием окклюзии или реканализации [7—9]. ПТБ у пациентов с СИЭУ может либо вызвать трудности, либо вообще не позволит провести дополнительные оперативные вмешательства на венах, например имплантацию нового электрода при замене/обновлении устройства [8, 10].
Диагностика ТГВ и ПТБ основана на проведении ультразвукового исследования или ангиографии. Эти методы не применяют рутинно у пациентов с СИЭУ, в связи с чем нарушение проходимости вен верхних конечностей часто является случайной находкой [2, 8, 9]. Интерес представляют возможности лабораторной диагностики нарушения венозной проходимости у пациентов с имплантированными СИЭУ. В проведенной ранее работе был рассмотрен уровень D-димера как прогностический маркер развития ТГВ верхних конечностей после первичной имплантации ЭКС [7].
Цель настоящего исследования — изучение взаимосвязи уровня D-димера с нарушением проходимости вен верхних конечностей у пациентов с имплантированными ЭКС, госпитализированных в стационар для плановой замены устройства.
Материал и методы
В исследование (одобрено локальным этическим комитетом — протокол №18 от 25.08.20; ClinicalTrials.gov ID NCT04499612) вошел 51 пациент, который был госпитализирован для плановой замены ЭКС в связи с истощением источника питания. Клиническая характеристика пациентов представлена в табл. 1.
Таблица 1. Клиническая характеристика исследуемых пациентов
| Параметр | Значение |
| Возраст, М±σ (95% ДИ), годы | 76,4±7,6 (74,3—78,6) |
| Пол, абс. (%) | |
| мужской | 20 (39,2) |
| женский | 31 (60,8) |
| Индекс массы тела, Me [Q1; Q3], кг/м2 | 26 [25; 30] |
| Данные эхокардиографии | |
| диаметр ЛП, М±σ (95% ДИ), см | 4,78±0,54 (4,6—4,95) |
| КДР ЛЖ, М±σ (95% ДИ), см | 5,57±0,57 (5,39—5,76) |
| КСР ЛЖ, М±σ (95% ДИ), см | 3,91±0,6 (3,71—4,11) |
| ФВ ЛЖ, Me [Q1; Q3], % | 59,5 [53; 64] |
| Показание для имплантации, абс. (%) | |
| АВ-блокада | 16 (31,4) |
| СССУ | 6 (11,8) |
| перманентная ФП с замедлением АВ-проведения | 29 (56,9) |
| На момент имплантации электрокардиостимулятора | |
| АВ-блокада | 17 (33,3) |
| СССУ | 13 (25,5) |
| перманентная ФП с замедлением АВ-проведения | 21 (41,2) |
| На момент замены электрокардиостимулятора | |
| Сопутствующие заболевания, абс. (%) | |
| ишемическая болезнь сердца | 51 (100) |
| гипертоническая болезнь | 51 (100) |
| стенокардия напряжения | 21 (41,2) |
| пароксизмальная/персистирующая ФП | 4 (7,8) |
| сахарный диабет | 13 (25,5) |
| инфаркт миокарда в анамнезе | 9 (17,6) |
| инсульт в анамнезе | 8 (15,7) |
| хроническая сердечная недостаточность по NYHA | 51 (100) |
| функциональный класс I | 2 (3,9) |
| функциональный класс II | 11 (21,6) |
| функциональный класс III | 37 (72,5) |
| функциональный класс IV | 1 (2) |
| Тип электрокардиостимулятора, абс. (%) | |
| однокамерный | 25 (49) |
| двухкамерный | 26 (51) |
| Сроки имплантации, Me [Q1; Q3], лет назад | 10 [8; 13] |
| Проведенная операция, абс. (%) | |
| первая замена ЭКС | 43 (84,3) |
| вторая замена ЭКС | 8 (15,7) |
| Антитромботическая терапия, абс. (%) | |
| антикоагулянтная | 30 (58,8) |
| ривароксабан | 14 (27,5) |
| апиксабан | 5 (9,8) |
| дабигатрана этексилат | 1 (2) |
| варфарин | 10 (19,6) |
| антиагрегантная (ацетилсалициловая кислота) | 21 (41,2) |
Примечание. Здесь и в табл. 2: ЛП — левое предсердие; КДР ЛЖ — конечный диастолический размер левого желудочка; КСР ЛЖ — конечный систолический размер левого желудочка; ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка; ЭКС — электрокардиостимулятор; СССУ — синдром слабости синусового узла; ФП — фибрилляция предсердий; АВ — атриовентрикулярный; NYHA — New York Heart Association.
Важно отметить, что наличие СИЭУ у пациента не является показанием для назначения какого-либо антитромботического препарата. Согласно Российским клиническим рекомендациям по фибрилляции и трепетанию предсердий пациенты принимали антикоагулянты при наличии одной из форм фибрилляции предсердий. Остальные пациенты получали ацетилсалициловую кислоту в составе терапии ишемической болезни сердца.
Всем пациентам перед заменой ЭКС были проведены ультразвуковое дуплексное сканирование (УЗДС) вен верхних и нижних конечностей, эхокардиография, а также забор венозной крови для определения уровня D-димера. При УЗДС выполняли оценку проходимости вен, поиск признаков острого тромбоза или ПТБ. При эхокардиографии оценивали размеры левого предсердия, конечный систолический и диастолический размер левого желудочка, фракцию выброса по Тейхольцу, возможные признаки тромботических наложений на электродах ЭКС в полости сердца. Уровень D-димера в плазме крови (в мг/л DDU) оценивали с помощью набора для качественного и полуколичественного определения по методу латексной агглютинации (набор Тех-D-димер-тест, «Технология Стандарт», РФ). В тесте использовали моноклональные антитела, специфичные к D-димеру фибрина. Норма D-димера не превышает 250 мг/л DDU.
Статистический анализ базовых результатов клинического исследования проводили с использованием программы IBM SPSS Statistics 26. Анализ качественных показателей выполняли с применениям критериев χ2 Пирсона и Фишера. Оценку распределения количественных показателей осуществляли с помощью критерия Шапиро—Уилка (p>0,05). При нормальном распределении средние значения были представлены в виде среднего арифметического (M), стандартного отклонения (σ) и 95% доверительного интервала (95% ДИ), а оценку результатов проводили с использованием критериев Стьюдента и однофакторного дисперсионного анализа. При распределении, отличном от нормального, средние значения были представлены в виде медианы (Me) и межквартильного интервала [Q1; Q3], а анализ проводили с использованием критериев Вилкоксона, Манна—Уитни и Краскела—Уоллиса. Корреляционный анализ выполняли по методике Пирсона или Спирмена в зависимости от распределения показателей. Для построения прогностических моделей применяли ROC-анализ с использованием индекса Юдена и метод логистической регрессии. Критический уровень значимости (р) принимали равным 0,05.
Результаты
Признаки перенесенного тромбоза вен верхних конечностей были выявлены у 7 (13,7%) пациентов: у 4 обнаружили окклюзию, у 3 — неполную реканализацию подключичной вены. По данным анамнеза, только у 2 из этих 7 пациентов ранее наблюдалась клиника ТГВ: отек, гиперемия и боли верхней конечности на стороне имплантированного ЭКС. Тромбоз у этой группы ранее был подтвержден при УЗДС, пациенты находились на антикоагулянтной терапии низкомолекулярным гепарином до купирования симптомов. Остальные 5 пациентов не отмечали каких-либо симптомов с момента первичной имплантации, нарушение проходимости вен у них оказалось случайной находкой при проведении ультразвукового исследования. Один из пациентов получал антикоагулянты (антагонисты витамина K), 6 пациентов — антиагреганты. При проведении УЗДС вен нижних конечностей признаков острого или перенесенного тромбоза не было выявлено, при проведении эхокардиографии тромбов в полости сердца не обнаружили.
Средний уровень D-димера (Me [Q1; Q3]) у обследованных пациентов в составил 500 [500; 1000] мг/л DDU. У пациентов с выявленным нарушением проходимости вен верхних конечностей уровень D-димера был выше, чем у остальных пациентов, — 1000 [1000; 4000] мг/л DDU против 500 [300; 800] мг/л DDU (p=0,002). Уровень D-димера не зависел от пола, основного и сопутствующих заболеваний, вида применяемой антитромботической терапии, вида ЭКС и не коррелировал с возрастом, индексом массы тела, средним сроком имплантации и данными эхокардиографии (p>0,05). По результатам ROC-анализа уровень D-димера был ассоциирован с нарушением проходимости вен верхних конечностей у пациентов с имплантированными ЭКС (AUC 0,851±0,073, 95% ДИ 0,708—0,993; p=0,003) (см. рисунок).
Исследование D-димера у пациентов электрокардиостимулятором.
а — средние значения уровня D-димера у пациентов с выявленным нарушением проходимости и с нормальной проходимостью вен верхних конечностей (p=0,002); б — ROC-кривая, отражающая взаимосвязь уровня D-димера с нарушением проходимости вен верхних конечностей у пациентов с электрокардиостимулятором.
Оптимальный порог классификации при использовании модели диагностики нарушения проходимости вен верхних конечностей по индексу Юдена составляет 900 мг/л DDU. Чувствительность такой модели — 85,7%, специфичность — 77,3%.
Применение метода логистической регрессии позволило выявить ряд факторов, ассоциированных с нарушением проходимости вен верхних конечностей у пациентов с имплантированными ЭКС. Показатели, имеющие уровень значимости p<0,1, были подвержены многофакторному анализу. В итоге ассоциированными с нарушением проходимости вен верхних конечностей у пациентов с ЭКС оказались высокий уровень D-димера, прием пациентом антиагрегантов (ацетилсалициловая кислота) по сравнению с применением антикоагулянтов, а также вторая по счету замена ЭКС (табл. 2).
Таблица 2. Факторы, ассоциированные с нарушением проходимости вен верхних конечностей у пациентов с имплантированными электрокардиостимуляторами
| Фактор риска | Однофакторный анализ | Многофакторный анализ | ||
| ОШ (95% ДИ) | p | ОШ (95% ДИ) | p | |
| Возраст | 1,04 (0,94—1,16) | 0,452 | — | — |
| Пол | 0,176 | — | — | |
| мужской | 0,22 (0,02—1,96) | — | — | |
| женский | 4,56 (0,51—41,13) | — | — | |
| Индекс массы тела | 0,98 (0,81—1,2) | 0,868 | — | — |
| Данные эхокардиографии | ||||
| диаметр ЛП | 0,89 (0,175—4,48) | 0,882 | — | — |
| КДР ЛЖ | 0,98 (0,21—4,62) | 0,975 | — | — |
| КСР ЛЖ | 0,36 (0,06—2,32) | 0,284 | — | — |
| ФВ ЛЖ | 1,07 (0,93—1,24) | 0,348 | — | — |
| Показание для имплантации | ||||
| На момент имплантации ЭКС | ||||
| АВ-блокада | 1,61 (0,32—8,17) | 0,567 | — | — |
| СССУ | 2,55 (0,49—13,34) | 0,268 | — | — |
| перманентная ФП | 0,2 (0,02—1,8) | 0,151 | — | — |
| На момент замены ЭКС | ||||
| АВ-блокада | 1,79 (0,35—9,14) | 0,485 | — | — |
| СССУ | 4 (0,58—27,71) | 0,16 | — | — |
| перманентная ФП | 0,25 (0,04—1,45) | 0,122 | — | — |
| Сопутствующие заболевания | ||||
| стенокардия напряжения | 2,12 (0,42—10,65) | 0,363 | — | — |
| другие формы ФП | 2,28 (0,2—25,6) | 0,505 | — | — |
| сахарный диабет | 0,44 (0,05—4,09) | 0,474 | — | — |
| инфаркт миокарда в анамнезе | 2,11 (0,34—13,15) | 0,422 | — | — |
| инсульт в анамнезе | 2,53 (0,4—16,15) | 0,325 | — | — |
| ХСН по NYHA | ||||
| функциональный класс I—II | 0,83 (0,14—4,92) | 0,841 | — | — |
| функциональный класс III—IV | 1,2 (0,2—7,14) | 0,841 | — | — |
| Тип ЭКС | 0,257 | — | ||
| однокамерный | 0,36 (0,064—2,08) | — | — | |
| двухкамерный | 2,74 (0,48—15,65) | |||
| Сроки имплантации | 1,14 (0,98—1,32) | 0,081 | 1,28 (0,94—1,75) | 0,118 |
| Проведенная операция | 0,0495 | 0,045 | ||
| первая замена ЭКС | 0,17 (0,03—0,996) | 0,07 (0,005—0,94) | ||
| вторая замена ЭКС | 5,85 (1,004—34,1) | 14,2 (1,06—190) | ||
| Антикоагулянтная терапия | 0,09 (0,009—0,78) | 0,029 | 0,03 (0,0001—0,97) | 0,048 |
| ривароксабан | 0,4 (0,04—3,64) | 0,414 | — | — |
| апиксабан | — | — | — | — |
| дабигатрана этексилат | — | — | — | — |
| варфарин | 0,57 (0,06—5,28) | 0,618 | — | — |
| Антиагрегантная терапия | 11,6 (1,28—105,41) | 0,029 | 30,7 (1,03—1046,3) | 0,048 |
| Уровень D-димера | 1,001 (1,0002—1,002) | 0,023 | 1,002 (1,0003—1,003) | 0,015 |
Обсуждение
Изучение проблем ТГВ и ПТБ верхних конечностей у пациентов с СИЭУ проводится с начала введения в практику методики электрокардиостимуляции. К сожалению, в настоящее время не определены предикторы тромбоза после имплантации СИЭУ, не выделены группы риска развития тромбоза. Источниками противоречий являются многогранность исследуемой группы пациентов, скудная клиническая симптоматика ТГВ верхних конечностей, отсутствие у исследователей единого диагностического подхода к выявлению ТГВ [7, 8, 11].
По результатам настоящего исследования нарушение проходимости вен верхних конечностей было обнаружено у 13,7% пациентов с имплантированными ЭКС. В работе K. Boczar и соавт. [11] одна из исследуемых групп была представлена пациентами с имплантированными СИЭУ. По результатам ангиографии признаки ПТБ были выявлены у 37,5% пациентов, симптоматика тромбоза в анамнезе имела место только у 4,4%. В исследовании C. Pieper [8] нарушение проходимости вен было диагностировано у 30,1% пациентов с СИЭУ. B. Abu-El-Haija и соавт. [12] наблюдали окклюзию подключичной или брахиоцефальной вены у 26% пациентов с СИЭУ. F. Horlbeck и соавт. [13] отметили, что через 14,3 года после имплантации ИКД распространенность выраженных стенозов или окклюзий вен верхних конечностей достигала 50%. Более высокая частота обнаруженных стенозов и окклюзий вен верхних конечностей вышеперечисленными авторами связана с использованием метода ангиографии, обладающего большей диагностической точностью по сравнению с УЗДС [8,11—13].
У пациентов с СИЭУ важное место занимает оценка сроков первой имплантации устройства. Считается, что шансы выявления нарушения проходимости вен верхних конечностей после имплантации СИЭУ возрастают ежегодно [13]. В настоящем исследовании нарушение проходимости вен не было связано со сроком имплантации ЭКС (p=0,081 и p=0,118), вероятно, из-за небольшой выборки пациентов. С другой стороны, у пациентов, которым предстояла вторая замена ЭКС, шансы выявить нарушение проходимости вен оказались выше, чем у тех, кому предстояла первая замена. Этот факт косвенно отражает взаимосвязь венозной проходимости со сроком имплантации устройства.
Другими факторами риска могут быть большое количество электродов в венах пациента и их диаметр, хроническая сердечная недостаточность высоких классов, особенно со сниженной фракцией выброса сердца, фибрилляция предсердий, инфекционные осложнения и др. [7, 12—17]. Возможность профилактики тромбозов у пациентов с СИЭУ с помощью антикоагулянтов остается пока под вопросом. В настоящем исследовании установлено, что шансы диагностики нарушения проходимости вен верхних конечностей в 11,6 раза больше по результатам однофакторного анализа и в 30,7 раза выше по результатам многофакторного анализа у пациентов, находящихся на антиагрегантной терапии, по сравнению с пациентами, которым проводится антикоагулянтная терапия. F. Horlbeck и соавт., M. Santini и соавт., B. Abu-El-Haija и соавт. не обнаружили таких взаимосвязей [12—14]. C. van Rooden и соавт. полагают, что риски тромбоза возрастают у пациентов с СИЭУ, которым не проводится антикоагулянтная терапия, а M. Haghjoo и соавт. относят к этой категории пациентов без антитромботической терапии в принципе [18, 19].
Важной находкой настоящего исследования является взаимосвязь уровня D-димера с нарушением проходимости вен верхних конечностей у пациентов с ЭКС. Мы полагаем, что оценка уровня D-димера у пациента до операции позволяет прогнозировать наличие нарушений проходимости вен и определить необходимость проведения инструментального обследования, если предстоит имплантация новых электродов или их замена. Уровень D-димера не зависел от вида антитромботической терапии, что делает его самостоятельным критерием нарушения проходимости вен верхних конечностей у пациентов с ЭКС. Определение уровня D-димера также дает возможность обойти существующие ограничения инструментальных методов диагностики нарушения проходимости вен верхних конечностей. Например, ангиография не может быть применена у пациентов с аллергией на контрастные препараты или у пациентов со сниженным клиренсом креатина, а УЗДС не позволяет в полной мере оценить верхнюю полую и брахиоцефальные вены [13, 16, 20, 21]. С учетом того, что уровень D-димера может быть высоким при пожилом возрасте пациента, беременности, инфекционных заболеваниях, фибрилляции предсердий, ишемической болезни сердца и по многим другим причинам, в данном случае именно низкие значения D-димера могут служить критерием исключения нарушения венозной проходимости [22].
Ограничениями исследования является небольшая выборка пациентов, не позволяющая обнаружить более тонкие взаимосвязи различных факторов с нарушением венозной проходимости у пациентов с ЭКС. Антиагрегантная терапия у пациентов в исследовании представлена только ацетилсалициловой кислотой. Другие виды антиагрегантов у пациентов с ЭКС применяются редко, в связи с чем отсутствовала возможность их отдельной оценки.
Заключение
Нарушение проходимости вен верхних конечностей у пациентов с СИЭУ и ЭКС в частности — распространенное явление, являющееся обычно случайной находкой и создающее трудности при имплантации новых электродов. Определение уровня D-димера у пациентов с ЭКС может служить методом скрининга нарушения венозной проходимости и в ряде случаев избежать проведения инструментальных методов обследования. Факторами, ассоциированными с нарушением проходимости вен верхних конечностей, являются прием ацетилсалициловой кислоты в качестве антиагрегантного препарата по сравнению с антикоагулянтной терапией и вторая замена ЭКС, отражающая большие сроки электрокардиостимуляции у пациента. Для выявления более тонких взаимосвязей, оценки каждого конкретного антиагрегантного и антикоагулантного препарата необходимо продолжение исследований.
Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта №19-315-90109.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Р.Е. Калинин, И.А. Сучков
Сбор и обработка материала — В.О. Поваров, О.Н. Журина
Статистическая обработка данных — В.О. Поваров
Написание текста — Н.Д. Мжаванадзе, В.О. Поваров
Редактирование — Р.Е. Калинин, И.А. Сучков
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.