Топические средства широко используются в медицинской практике. Гормональные, нестероидные противовоспалительные, антибактериальные и другие компоненты обеспечивают бесспорный выраженный эффект трансдермальных лекарственных средств [1]. Вместе с тем механизм действия топических препаратов для лечения хронических и острых заболеваний вен на основе гепарина и венотонизирующих средств объясняют часто не фармакологическими свойствами, а массажным эффектом при нанесении, а также отвлекающим эффектом и охлаждением кожи в результате испарения летучих компонентов [2]. Массирующие движения при аппликации препарата отчасти способствуют устранению стаза и удалению застойных продуктов метаболизма, обусловливающих развитие некоторых веноспецифических симптомов [3]. Эти механизмы объясняют существенный эффект от нанесения плацебо-геля [4, 5]. Однако препараты обладают доказанными фармакологическими свойствами, демонстрирующими эффекты применения, отличные от плацебо.

Одним из компонентов, который часто используются в топических средствах, является гепарин. Гепарин синтезируется тучными клетками, базофилами и эндотелием в виде активного действующего вещества и не нуждается в метаболизме в желудочно-кишечном тракте и печени для приобретения дополнительных фармакологических свойств, что обусловливает возможность различных путей его введения, в том числе трансдермального и ингаляционного [6, 7]. Гепарин представляет собой негативно заряженный высокосульфатированный гликозоаминогликан, значительную часть структуры которого составляют полисахаридные цепи [8]. Подобное строение определяет антикоагулянтные и противовоспалительные свойства гепарина. Пентасахаридная цепь, связываясь с антитромбином-III, усиливает его способность инактивировать факторы свертывания [9]. Удлинение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) вследствие терапии гепарином используется как основной показатель мониторинга противосвертывающего эффекта при парентеральном введении препарата [10]. Однако антикоагулянтный эффект характерен именно для его парентеральных форм. При трансдермальном применении системная противосвертывающая активность гепарина проявляется незначительно, о чем свидетельствует отсутствие удлинения АЧТВ и что определяет профиль безопасности препарата [11, 12]. В исследованиях отсутствуют указания на развитие кровотечений как побочных эффектов топического применения гепарина. Трансдермальные формы обладают рядом особенностей, лежащих в основе их механизма действия.

Начало исследованиям свойств гепарина при его чрескожном применении было положено в 70—80-х годах XX века [10]. При использовании гепарина с радиоактивной меткой ³⁵S или ³H была показана возможность его проникновения только в пределах эпителиального слоя кожи [13]. В 1990 г. C. Artmann и соавт. [14] сообщили о результатах экспериментов на свиньях, у которых добавление в препарат липосом способствовало проникновению гепарина в подкожную жировую клетчатку. Однако в других исследованиях схожих результатов получено не было.

Высказывалось предположение, что проникновение гепарина в слои кожи зависит от формы, в которой он наносится, и от концентрации гепарина [13]. В эксперименте in vitro было установлено, что при трансдермальном применении распространение гепарина происходит лишь в пределах эпидермиса, не достигая глубоких слоев кожи. Столь поверхностная диффузия гепарина обусловлена большой величиной его молекул и их отрицательным зарядом. Глубина распространения может варьировать в зависимости от барьерных свойств кожи, на которые влияет как один из факторов потеря ею влаги. Использование в эксперименте липосомального раствора соевого липидного экстракта потенцирует проникновение гепарина в более глубокие слои эпидермиса [13].

В клинической практике было показано, что местное применение гепарина уменьшает выраженность локальных воспалительных проявлений тромбофлебита поверхностных вен [11, 12, 15].

Местные эффекты гепарина обусловлены его противовоспалительной активностью и способностью инициировать локальный фибринолиз, о чем свидетельствует быстрое снижение концентрации меченного радиоактивным изотопом ¹²⁵I фибриногена в месте тромбообразования при аппликации гепарина [12]. Противовоспалительные свойства гепарина заложены в способности его молекулы вследствие сильного отрицательного заряда соединяться с большим количеством положительно заряженных молекул медиаторов воспаления [16, 17]. Многие вовлеченные в воспалительный каскад белки имеют гепаринсвязывающие домены, что при взаимодействии с гепарином способствует их инактивации и уменьшению воспалительной реакции. Противовоспалительными эффектами гепарина также являются подавление дегрануляции тучных клеток, нейтрофилов, угнетение активации нейтрофилами тромбоцитов [17]. Кроме того, связывая молекулы адгезии, гепарин снижает адгезию нейтрофилов и их проникновение через эндотелий.

Противовоспалительные свойства могут обусловливать клинический эффект местного использования гепарина у больных с хроническими заболеваниями вен (ХЗВ).

Другим известным компонентом в составе топических средств является веноактивное вещество эсцин. Эсцин обладает противовоспалительным, противоотечным эффектом, повышает тонус венозной стенки и демонстрирует протективное действие при гипоксии как при пероральном, так и при трансдермальном использовании [18]. Эксперименты на животных с введением эсцина, меченного радиоактивным изотопом, показали, что при нанесении на кожу мышей адсорбируется до 25% препарата, у крыс — до 50% [18]. У свиней максимальная концентрация препарата обнаруживается в коже в проекции места нанесения, а также в подлежащих к ней подкожной клетчатке и мышцах [18, 19]. Концентрация в подкожной клетчатке превышает таковую в крови в 50—500 раз, концентрация в мышцах — в 10—50 раз [19].

Недавние исследования показали, что топическое применение эсцина способствует дозозависимому подавлению активности простагландина E2, TNF-α и IL-1β [20]. Кроме того, эсцин способствует промоции глюкокортикоидного рецептора, посредством эффекта которого происходит подавление одного из ключевых факторов воспаления NF-kB [20]. Одним из механизмов действия эсцина является уменьшение активности гиалуронидазы, что вызывает снижение проницаемости сосудистой стенки и образования отека [18, 21]. На экспериментальных моделях было показано, что эсцин способен ингибировать активность фосфолипазы A2, регулятора воспалительного процесса, снижать выделение IL-6, подавлять PECAM-1 и VCAM-1, способствовать сохранению нормальной структуры эндотелия, уменьшать количество свободных радикалов [18, 22].

Выраженные противовоспалительный и венотонизирующий эффекты эсцина обеспечивают купирование воспалительных явлений при травмах, а также уменьшение выраженности симптомов ХЗВ. В плацебо-контролируемых исследованиях было показано, что нанесение эсцинсодержащего геля в концентрациях 1 и 2% способствует более выраженному и быстрому восстановлению объема движений поврежденной в результате спортивной травмы конечности, устранению ее отека и уменьшению болезненности уже в первые 6 ч применения геля, что существенно превосходит эффекты от плацебо [18, 23, 24].

Как и гепариновая мазь, эсцинсодержащие гели хорошо переносятся пациентами, без развития значимых местных или системных побочных эффектов [23, 25].

Свойства гепарина и эсцина учитываются при производстве комбинированного топического средства детрагель, объединившего оба препарата. С целью повышения биодоступности компонентов препарата лекарственное вещество дополнено эссенциальными фосфолипидами. Наличие гидрофильной головки и гидрофобного хвоста определяет способность фосфолипидов самопроизвольно образовывать сферические «пузырьки» с двуслойной мембраной, заключая в себя молекулы из окружающего раствора [26]. Регулируя высвобождение и проникновение препарата, липосомы сливаются с эпидермисом, проникают через него [27]. Эти процессы сопровождаются модификацией фосфолипидного окружения клеток [26]. Таким образом, липосомы сами являются факторами фармакологической коррекции.

Способность взаимодействовать с липосомальной системой доставки отличается у разных веществ. Так, эсцин, являясь носителем большого числа гидроксильных групп, активно соединяется с липидами за счет образования водородных связей [26]. Это способствует более эффективному проникновению эсцина через эпидермис в составе липосом. В то же время диосмин, который широко используется в таблетированных препаратах, менее пригоден для местного применения. При малом количестве гидроксильных групп он не достаточно эффективно связывается с липидами, что определяет низкую способность к его транспортировке [26]. Молекулы гепарина, заключенные в липосомы, также обретают способность проникать в более глубокие слои кожи [6, 13]. Однако для гепарина высокая концентрация в коже или глубокое проникновение оказываются менее значимыми, нежели создание в эпидермисе «резервуара» с постепенным высвобождением молекул. Подобную резервуарную функцию для гепарина выполняют липосомы [13]. Повышение гидрофильных свойств кожи и усиление ее проницаемости в условиях острого воспаления являются значимыми факторами, обеспечивающими более эффективный транспорт липосом [6].

Применение препарата позволяет купировать острые симптомы воспаления при тупой и спортивной травмах, при остром тромбофлебите поверхностных вен, уменьшает выраженность веноспецифических симптомов. Местная терапия этим гелем острого тромбофлебита поверхностных вен в дополнение к антикоагулянтной терапии промежуточными дозами эноксапарина и эластичной компрессии ускоряет регресс симптомов воспаления [5]. Ежедневное применение геля после кроссэктомии при остром восходящем тромбофлебите подкожных вен способствует ускорению нормализации локальной температуры и лейкоцитарной реакции, а также купированию болевого синдрома и отека к 7 сут послеоперационного периода по сравнению с гелем на основе гепарина 1000 МЕ [28].

Суммарный противовоспалительный, противоотечный и венотонизирующий эффект компонентов лежит в основе влияния геля на симптомы ХЗВ. Развитие и прогрессирование ХЗВ сопровождается изменением морфологии микроциркуляторного русла, уменьшением функциональной плотности внутрикожных капилляров при их существенном удлинении, нарастании диаметра и извитости [29, 30]. Меняется и регуляция на уровне микроциркуляторного русла, что приводит к капиллярному застою, снижению перфузии ткани и ее гипоксии [31]. Наиболее выраженные изменения обнаруживаются при высоких клинических классах заболевания (C5—C6) [29]. Однако у пациентов с клиническим классом C0s капилляроскопия также выявляет начальные изменения морфологического строения микроциркуляторного русла, удлинение кожных сосочков, которые отличаются от строения капилляров у пациентов без венозных симптомов (С0А) [32].

В ряде исследований была показана возможность коррекции гипоксии, вызванной микроциркуляторными нарушениями, у больных с ХЗВ различных клинических классов при применении геля, содержащего гепарин, эсцин и эссенциальные фосфолипиды. Выполнение оксиметрии выявляет значимое повышение транскутанного напряжения кислорода по сравнению с исходными уровнями у пациентов с посттромботической болезнью (ПТБ), липодерматосклерозом, отеком, а также у больных с венозной трофической язвой [4, 33, 34]. Эффект от нанесения препарата в виде снижения транскутанного напряжения CO₂ и повышения транскутанного напряжения O₂ возникает через 10 мин с момента нанесения геля и сохраняется до 120 мин [4]. Регулярное применение геля на протяжении 2 нед способствует стойкому повышению транскутанного напряжения O₂ и снижению транскутанного напряжения CO₂ у 88% пациентов [33]. У больных с высоким амбулаторным венозным давлением вследствие комбинированного рефлюкса по поверхностным и глубоким венам результатом 2-недельного использования геля, содержащего гепарин, эсцин и эссенциальные фосфолипиды, является значительное снижение уровня свободных радикалов в капиллярной крови [35]. По мнению авторов работы [35], уменьшение концентрации свободных радикалов можно расценивать как индикатор улучшения перфузии ткани, которое предотвращает дальнейшее прогрессирование трофических нарушений. Результаты использования препарата превосходили таковые при нанесении плацебо во всех приведенных исследованиях.

Лазерная доплеровская флоуметрия выявляет снижение показателя микроциркуляции (ПМ) у пациентов с ПТБ без трофической язвы при применении геля, содержащего гепарин, эсцин и эссенциальные фосфолипиды [36]. ПМ представляет собой скорость движения эритроцитов и их суммарную концентрацию в ткани, зависит от количества функционирующих капилляров и от гематокрита [27]. Применение комбинированного геля на протяжении 2 нед у пациентов с венозной гипертензией вследствие рефлюкса по глубоких венам способствует снижению ПМ, что клинически соответствует снижению выраженности веноспецифических симптомов (боль, ощущение отечности) [36].

Клиническая эффективность применения препарата при лечении ХЗВ была проанализирована у 1734 пациентов с симптоматическими формами ХЗВ (C0s—C6s), которые использовали средство в составе комплексной терапии (совместно с детралексом, 42%) или самостоятельно (58%) на протяжении 14 сут [37]. Средний возраст больных, вошедших в группу монотерапии, составил 49,2±15,7 года с высоким процентом пациентов моложе 40 лет. Среди клинических классов ХЗВ большую долю составляли больные с классом C0s. Топическое лечение гелем способствовало как уменьшению выраженности симптомов ХЗВ, таких как тяжесть в ногах, ощущение усталости, отек, боль, судороги, так и снижению частоты распространения данных симптомов среди пациентов по мере увеличения продолжительности применения препарата [37].

Важным свойством геля, содержащего гепарин, эсцин и эссенциальные фосфолипиды, является его хорошая переносимость при продолжительном применении. Безопасность препарата оценивалась в большинстве исследований через 2 нед его использования. За этот срок возникновения побочных эффектов, которые потребовали бы завершения лечения, отмечено не было ни в одном из исследований [3, 4, 35]. Не развивалось и местных реакций как свидетельства плохой переносимости препарата [3].

Заключение

Таким образом, многочисленные клинические и экспериментальные исследования свидетельствуют об эффективности применения топических средств на основе гепарина и эсцина, действие которых обусловлено не только механическим массажным эффектом при нанесении препарата. Их фармакологические свойства при трансдермальной доставке обусловливают выраженный противовоспалительный, венотонизирующий эффекты, позволяющие купировать симптомы острого воспаления и уменьшать выраженность веноспецифических симптомов ХЗВ. Комбинация в одном лекарственном средстве гепарина и эсцина, усиление их свойств с помощью липосомальной системы доставки позволяют объединить эффекты обоих препаратов, расширить показания к применению детрагеля. Безопасность комбинированного средства определяет возможность широкого использования препарата детрагель в клинической практике при комплексном лечении заболеваний вен. Важной особенностью дополнения лечения топическими средствами является высокая приверженность трансдермальной терапии пациентов, особенно женщин, которые зачастую самостоятельно используют местные средства на основе гепарина для облегчения симптомов [38]. Подобная комплаентность обеспечивает достижение стойкого лечебного эффекта при регулярном применении препаратов.

Конфликт интересов:

Статья подготовлена при поддержке компании «Сервье».