Социально-экономическое значение хронических заболеваний вен (ХЗВ) сложно переоценить. Было рассчитано, что на лечение ХЗВ может тратиться до 2% бюджета здравоохранения развитых стран, в особенности на борьбу с прогрессирующими и осложненными формами заболевания [1]. В то же время отмечается недостаточная осведомленность и настороженность врачей первичного звена в отношении ранних симптомов и признаков ХЗВ, вследствие этого пациенты на протяжении долгого периода остаются без лечения, которое более эффективно на начальных стадиях. По данным международного эпидемиологического исследования Vein Consult Program (VCP), включившего информацию о 91 545 пациентах, обратившихся к врачу общей практики (ВОП) по любой причине и обследованных на наличие патологии венозного оттока в соответствии с клиническим классом ХЗВ по СЕАР, те или иные признаки заболевания наблюдались в 83,6% случаев [2]. При этом 41,4% зарегистрированных случаев были представлены начальными формами — классами С0s (функциональная венозная недостаточность — 19,7%) и C1 (сосудистые звездочки и ретикулярные вены — 21,7%). Похожие результаты были получены в российском популяционном исследовании, проведенном в 2015 г. в сельском поселении Крюково Белгородской области [3]. Частота ХЗВ составила 63,9%, клинический класс С0s—C1 был выявлен у 39% жителей и являлся доминирующей формой венозной патологии.

Помимо объективных признаков ХЗВ большое значение имеют субъективные симптомы заболевания, интенсивность которых часто плохо коррелирует с внешними проявлениями. Более того, неспецифический характер жалоб, предъявляемых больными с ХЗВ, до недавнего времени затруднял их достоверную оценку и учет. Эта проблема была частично решена в 2016 г. после публикации соглашения SYM Vein Consensus, разработанного под эгидой Европейского венозного форума (European Venous Forum), в котором был представлен список наиболее патогномоничных симптомов нарушения венозного оттока: боль, ощущение пульсации, стеснения, тяжесть, утомляемость, ощущение отека, ночные судороги, кожный зуд, двигательное беспокойство в ногах, чувство покалывания, жара или жжения, венозная хромота [4]. Русскоязычный вариант SYM Vein нашел отражение в актуальной версии Российских клинических рекомендаций по диагностике и лечению ХЗВ [5]. В рамках эпидемиологических исследований распространенность субъективных проявлений ХЗВ была оценена на уровне 53—65% среди общей популяции и достигала 80% у пациентов с подтвержденной патологией [3, 6—8]. Частота обнаружения различных веноспецифических симптомов приведена в табл. 1.

Помимо перечня основных веноспецифических симптомов SYM Vein Consensus содержит ценную информацию о предполагаемых патогенетических механизмах их развития (табл. 2).

Как следует из табл. 2, исключительная роль макрогемодинамических нарушений признается в генезе только двух веноспецифических симптомов (ощущение пульсации и венозная хромота). В основе других субъективных проявлений ХЗВ лежат нарушения микроциркуляции и воспалительная реакция. Это позволяет без труда объяснить факт сохранения субъективных симптомов у половины пациентов после выполненного оперативного лечения, поскольку хирургическое вмешательство не воздействует на систему микроциркуляции, однако сопровождается интенсивным воспалительным ответом, более выраженным после открытой операции [10, 11]. Более того, сохраняющийся на протяжении нескольких месяцев после вмешательства повышенный уровень воспалительных биомаркеров ассоциируется с возникновением раннего рецидива заболевания [12]. Веноактивные препараты, в свою очередь, позволяют эффективно купировать веноспецифические симптомы вне зависимости от наличия или отсутствия исходного рефлюкса по поверхностным и глубоким венам [13], не влияя при этом на показатели гемодинамики [14]. Названные преимущества системной фармакотерапии приписываются их влиянию на микроциркуляторное русло и лейкоцитарно-эндотелиальное взаимодействие, что было наглядно продемонстрировано в экспериментах на животных и в клинических исследованиях [4, 15, 16]. Между тем способность различных системных средств купировать веноспецифические симптомы не является эквивалентной. Недавний систематический анализ данных литературы, проведенный независимо европейскими и российскими экспертами в рамках работы над клиническими рекомендациями, позволил определить силу и достоверность влияния каждого изученного веноактивного препарата на каждое субъективное и объективное проявление ХЗВ [5, 17]. Причем в Европейских рекомендациях учитывался такой важный показатель, как число пациентов, которых необходимо пролечить для купирования одного симптома заболевания (Number needed to treat — NNT) [17]. При этом микронизированная очищенная флавоноидная фракция (МОФФ) выявила комбинацию минимального значения NNT и максимального уровня доказательности по большинству проявлений ХЗВ (табл. 3).

Низкая степень корреляции между нарушениями макрогемодинамики и микроциркуляции совпадает с отсутствием ясной ассоциации между объективными и субъективными проявлениями ХЗВ. Нередко в клинической практике встречаются пациенты с начальными проявлениями ХЗВ (С0—С1s), предъявляющие жалобы на наличие веноспецифических симптомов высокой интенсивности, или больные с прогрессирующими формами ХЗВ и трофическими нарушениями кожи при отсутствии рефлюкса по поверхностным и глубоким венам. В противоположность им ряд пациентов, имеющих выраженную варикозную трансформацию и рефлюкс большого объема по поверхностным венам, могут долгое время не иметь субъективных симптомов. В основе названной диссоциации может лежать невыявленная венозная обструкция [18], а также разная степень чувствительности микроциркуляторного русла к изменениям макрогемодинамики. Последняя, вероятнее всего, обусловлена количеством и функциональным статусом микрососудистых клапанов, которые могут быть обнаружены в венах диаметром до 18 мкм и служат защитой капиллярной сети от перегрузки избыточным давлением и объемом [19]. При этом критически важным является состояние клапанов в подкожных притоках третьего порядка, дисфункция которых ассоциируется с возникновением капиллярного застоя даже в условиях отсутствия рефлюкса по подкожным магистралям и значительно ухудшает микроциркуляцию при наличии стволового рефлюкса [20]. Применение современных технических решений в ультразвуковой диагностике, обеспечивающих регистрацию кровотока крайне низких скоростей (Superb microvascular imaging — SMI), позволяет обнаруживать рефлюкс в сосудах диаметром от 0,1 мм у пациентов с диагностированным ХЗВ [21].

Таким образом, появление новых сведений о патогенезе веноспецифических симптомов возрождает интерес к оценке состояния микроциркуляции, для которой на сегодняшний день существует несколько инструментальных способов: прижизненная флюоресцентная видеомикроскопия [22, 23], измерение транскутанного напряжения кислорода (транскутанная оксиметрия) [22, 23], лазерная доплеровская флоуметрия (ЛДФ) [22, 24], ортогональная поляризационная спектральная микроскопия (Cytoscan) [25, 26].

Прижизненная флюоресцентная видеомикроскопия позволяет получать изображение капилляров сосочкового слоя дермы искомой анатомической области (медиальная лодыжка при изучении ХЗВ) с увеличением от 180 до 750 раз [23]. В сравнении со здоровыми у пациентов с ХЗВ по мере прогрессирования клинического класса заболевания наблюдается уменьшение плотности капилляров, снижение числа сосудов с нормальной морфологией параллельно увеличению количества расширенных, удлиненных, извитых и гломерулярных сосудов [22]. Последние в большом количестве (до 85—90%) обнаруживают на краю трофической язвы и зоны белой атрофии кожи. Интересно, что в сравнении со здоровыми пациенты с ХЗВ имеют меньшую капиллярную плотность и большее число аномальных сосудов даже в области визуально здоровой кожи.

Транскутанную оксиметрию осуществляют с помощью специального электрода Кларка, помещаемого обычно на область медиальной лодыжки [23]. В условиях локальной гипертермии кислород диффундирует из микрососудов кожи через мембрану электрода и достигает платинового катода, восстанавливается на нем до воды, что обеспечивает прохождение по цепи электрического тока, пропорционального скорости превращения кислорода. При этом транскутанное напряжение кислорода хорошо коррелирует с его парциальным давлением в артериальной крови. У пациентов с ХЗВ по мере прогрессирования трофических нарушений отмечается прогрессивное уменьшение показателя с достижением минимальных значений на краю венозной язвы и белой атрофии, что соответствует количеству функционирующих капилляров [22].

ЛДФ представляет собой метод оценки перфузии, основанный на регистрации доплеровского сдвига частот волнового излучения гелий-неонового лазера (длина волны 632,8 нм), возникающего при отражении от движущихся компонентов крови (эритроцитов) в капиллярном русле зондируемой ткани [27]. При этом основными параметрами оценки при ЛДФ являются: показатель микроциркуляции (ПМ), среднеквадратичное отклонение (флакс) и индекс флаксомоций. ПМ определяется скоростью движения эритроцитов и их суммарной концентрацией в зондируемом объеме тканей, зависящей от количества функционирующих капилляров и функционального гематокрита, который, в свою очередь, определяется реологическими свойствами крови. С учетом того, что половина ЛДФ-сигнала формируется от клеток, находящихся в венозном конце капилляра, высокое значение ПМ отражает застой в микроциркуляторном русле. Флакс и индекс флаксомоций показывают способность тканевой перфузии к саморегулированию, низкие значение свидетельствуют о преобладании центральных, а высокие — локальных регуляторных воздействий. В сравнении со здоровыми у пациентов с ХЗВ наблюдается прогрессивное увеличение ПМ, а также снижение флакса и индекса флаксомоций по мере прогрессирования клинического класса ХЗВ, что свидетельствует об увеличении капиллярного застоя параллельно с ослаблением местной регуляции тканевой перфузии [24].

Ортогональная поляризационная спектральная микроскопия является наиболее современным методом изучения тканевой микроциркуляции, позволяющим идентифицировать не только капилляры, но и находящиеся в них эритроциты [25]. Для этого используются поляризованный свет длиной волны 548 нм, который одинаково хорошо поглощается оксигемоглобином и дезоксигемоглобином, и второй, ортогонально ориентированный, поляризатор, который блокирует отраженный свет с неизмененной поляризацией. Таким образом, изображение формирует только то излучение, которое многократно отражается и рассеивается в глубине тканей, меняя тем самым направление поляризации. При изучении морфологии микроциркуляторного русла в области медиальной лодыжки у здоровых и пациентов с ХЗВ клинических классов С1—С6 было выявлено прогрессирующее снижение функциональной плотности капилляров параллельно с увеличением диаметра кожного сосочка, капиллярной петли, толщины самого капилляра, а также повышение числа сосудов с атипичной морфологией [26]. Важно, что описанные параметры у пациентов с классом С1 демонстрировали существенные отличия от показателей здоровых, что подтверждает наличие микроциркуляторных нарушений уже при начальных формах ХЗВ. Эти находки были дополнены более свежими данными о наличии достоверных различий по морфологии кожных капилляров между пациентами с отсутствием признаков ХЗВ в зависимости от наличия веноспецифических симптомов (C0a и C0s) [15]. При наличии класса C0s было зарегистрировано снижение функциональной плотности капилляров и увеличение диаметра кожного сосочка, а также незначимый тренд к увеличению размера капиллярной петли и самого капилляра. Таким образом, впервые был продемонстрирован морфологический субстрат, лежащий в основе возникновения веноспецифических симптомов даже при отсутствии объективных признаков заболевания. Также было сделано предположение, что расширение дермального сосочка может быть первым признаком ответа на венозную гипертензию, которая требует адекватного лечения.

Как было указано выше, системная фармакотерапия является эффективным средством для улучшения микроциркуляции и уменьшения выраженности веноспецифических симптомов. Между тем приверженность пациентов к ее использованию не превышает 50%, по данным российской реальной клинической практики [28]. Альтернативой системному лечению могут служить топические средства, с которых начинают самостоятельное лечение до 66% пациентов с ХЗВ [29]. Прежде отношение к топическим средствам, содержащим веноактивные препараты и гепарин, было достаточно сдержанным. Считалось, что результат от их применения связан в большей степени с отвлекающим эффектом, охлаждением кожи за счет испарения летучих веществ и находится в прямой зависимости от количества гепарина [30]. Это мнение основывалось на информации об ограниченном проникновении лекарственных веществ через кожный барьер. Известно, что относительно легко проникнуть через кожу могут незаряженные умеренно лиофильные молекулы (коэффициент лиофильности 1—3) размером не более 500 Да тремя возможными путями: чресклеточным (непосредственно через кератиноциты), межклеточным (через межклеточный липидный матрикс) или через придатки кожи (волосяные фолликулы, сальные и потовые железы) [31]. Последний вариант транспорта является наиболее доступным для крупных молекул. Увеличение биодоступности топических средств возможно за счет использования липосомальных средств доставки [32]. Липосомы представляют собой сферические пузырьки диаметром до 0,05 до 5 мкм, окруженные одной или несколькими двухслойными фосфолипидными мембранами. Известно, что амфифильный характер молекул фосфолипидов (наличие гидрофильной головки и гидрофобного хвоста) позволяет им в воде образовывать замкнутые концентрические бислои в виде пузырьков различного диаметра. Растворенные в воде лекарственные вещества могут попадать в состав липосом, что существенным образом увеличивает возможность их проникновения через кожу всеми известными путями. При этом липосомы могут: контролировать высвобождение препарата, самостоятельно пенетрирующего эпидермис; увеличивать проницаемость эпидермиса, оставаясь на его поверхности; сливаться и смешиваться с липидной матрицей рогового слоя эпидермиса, освобождая препарат; проникать в неизмененном виде через жировой матрикс эпидермиса за счет способности к деформации, которая зависит от физико-химических свойств и состава липосомы, с последующим эндоцитозом клетками ретикуло-эндотелиальной системы, или фиксацией на поверхности клеточной мембраны, или слиянием с клеточной мембраной с высвобождением препарата в клеточную цитоплазму, или встраиванием фосфолипидов в клеточную мембрану без переноса лекарственного препарата внутрь клетки [33]. Таким образом, топические средства на основе липосом могут обладать повышенной клинической эффективностью.

Среди средств, рекомендуемых к применению пациентам с ХЗВ, липосомальной рецептуре соответствует препарат детрагель, содержащий в своем составе: эсцин (10 мг/г), гепарин (100 МЕ/к) и эссенциальные фосфолипиды (10 мг/г). Эсцин — хорошо изученный веноактивный препарат, обладающий противовоспалительным, венотонизирующим и противоотечным эффектом, а также способностью проникать через кожу; гепарин характеризуется антитромботической и противовоспалительной активностью, а эссенциальные фосфолипиды являются субстратом для формирования липосом [34, 35]. На сегодняшний день это средство является одним из самых изученных препаратов для местного лечения ХЗВ. В рамках экспериментальных исследований с участием здоровых добровольцев, пациентов с посттромботической болезнью (ПТБ) при наличии или отсутствии открытой венозной язвы, пациентов с диабетической микроангиопатией было продемонстрировано увеличение резистентности капилляров к механическому повреждению, улучшение показателя микроциркуляции, увеличение транскутанного напряжения кислорода и снижение напряжения углекислого газа, уменьшение числа свободных радикалов, а также симптоматическое улучшение (табл. 4) [36—43]. При этом эффект регистрировался уже через 10 мин после нанесения геля и сохранялся на протяжении 2 ч [42], а при регулярном его использовании на протяжении 4 нед наблюдалось сохранение положительного влияния на микроциркуляцию в течение одной дополнительной недели наблюдения [43]. Причем применение плацебо-геля также характеризовалось временным улучшением тканевой перфузии, но значительно менее выраженным в сравнении с активным гелем, что свидетельствует о пользе механического воздействия на кожу в процессе нанесения топического средства.

Клиническая эффективность применения геля при лечении ХЗВ была продемонстрирована в двух работах [38, 44]. В рамках одного когортного исследования были проанализированы эффективность и безопасность применения препарата у 1734 пациентов с симптоматическими формами ХЗВ (С0s—C6s), которые использовали средство в составе комплексной терапии совместно с МОФФ (42%) или самостоятельно (58%) на протяжении 14 сут [44]. При оценке распространенности и интенсивности веноспецифических симптомов (тяжесть, утомляемость, отек, боль и ночные судороги) было отмечено достоверное улучшение как при качественном, так и при количественном анализе. Выявленную тенденцию наблюдали в равной степени как в общей когорте пациентов, так и среди больных, использовавших только топическое средство. При этом частота развития нежелательных явлений, представленных гиперемией и сухостью кожи, составила 0,12%.

Противовоспалительный эффект геля, содержащего эсцин, гепарин и эссенциальные фосфолипиды, нашел отражение в рамках комплексного лечения тромбоза поверхностных вен [45, 46]. Было показано, что применение топического средства на фоне терапии эноксапарином позволяет добиться быстрого купирования воспалительной реакции, оцененного по изменению кожной температуры и регрессу субъективных проявлений заболевания. Интересно, что плацебо-гель и в этом исследовании также демонстрировал существенно меньшую, но заметную эффективность при сравнении с отсутствием местного лечения [45]. Дополнительной точкой приложения препарата является профилактика нежелательных явлений и реакций после микросклеротерапии [47]. Использование геля, содержащего эсцин, гепарин и эссенциальные фосфолипиды, в сравнении с гелем натриевой соли гепарина 1000 МЕ/г характеризовалось эквивалентной эффективностью в отношении снижения частоты развития экхимозов и флебитов, но превосходило препарат сравнения в отношении редукции гиперпигментации и неоваскулогенеза, не увеличивая при этом вероятность появления кожного зуда, гиперкератоза и формирования липкой пленки на коже. Эквивалентная эффективность обоих препаратов в отношении экхимозов была продемонстрирована при 10-кратной разнице в концентрации гепарина, что является лишним свидетельством в пользу увеличения биодоступности лекарственного средства в составе липосомальной формы для трансдермальной доставки.

Таким образом, на сегодняшний день микроциркуляторные нарушения признаются ведущим патогенетическим механизмом развития основных веноспецифических субъективных симптомов, которые встречаются при любых формах ХЗВ и могут являться первым проявлением заболевания. Успешная коррекция микроциркуляторных нарушений возможна с применением системных веноактивных препаратов, а также топических средств, в особенности использующих липосомальные формы трансдермальной доставки лекарственных препаратов.

Конфликт интересов: статья подготовлена при поддержке компании «Сервье».

Conflict of interest: this report was supported by Servier company.

Сведения об авторах

Лобастов К.В. — https://orcid.org/0000-0002-5358-7218; e-mail: lobastov_kv@mail.ru