Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Счастливцев И.В.

Кафедра общей хирургии и лучевой диагностики лечебного факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова;
Клиническая больница №1 (Волынская) Управления делами Президента РФ

Лобастов К.В.

Кафедра общей хирургии лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва

Баринов В.Е.

клиника МЕДСИ "Американский медицинский центр", Москва

Воронцова А.В.

Кафедра общей хирургии и лучевой диагностики лечебного факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова

Цаплин С.Н.

Кафедра общей хирургии и лучевой диагностики лечебного факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова;
Клиническая больница №1 (Волынская) Управления делами Президента РФ

Баринова И.В.

Московский областной НИИ акушерства и гинекологии

Бояринцев В.В.

Клиническая больница №1 (Волынская) Управления делами Президента РФ

Эффективность и безопасность ривароксабана в сравнении с антагонистами витамина К при длительной терапии венозного тромбоза

Авторы:

Счастливцев И.В., Лобастов К.В., Баринов В.Е., Воронцова А.В., Цаплин С.Н., Баринова И.В., Бояринцев В.В.

Подробнее об авторах

Журнал: Флебология. 2016;10(1): 19‑28

Просмотров: 447

Загрузок: 12

Как цитировать:

Счастливцев И.В., Лобастов К.В., Баринов В.Е., Воронцова А.В., Цаплин С.Н., Баринова И.В., Бояринцев В.В. Эффективность и безопасность ривароксабана в сравнении с антагонистами витамина К при длительной терапии венозного тромбоза. Флебология. 2016;10(1):19‑28.
Schastlivtsev IV, Lobastov KV, Barinov VE, Vorontsova AV, Tsaplin SN, Barinova IV, Boyarintsev VV. The Effectiveness and the Safety of Rivaroxaban in Comparison with Vitamin K Antagonists During the Long-Term Treatment of Venous Thrombosis. Flebologiya. 2016;10(1):19‑28. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/flebo201610119-28

?>

В настоящее время частота развития венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО), включающих венозный тромбоз (ВТ) и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), остается высокой и составляет 1—2 случая на 1000 населения в год [1—4]. Современные протоколы ведения пациентов с ВТЭО предполагают обязательную антикоагулянтную терапию. Длительное время в качестве традиционной схемы применяли переход с инъекционных антикоагулянтов на длительную терапию антагонистами витамина К (АВК) [5, 6]. Недостатки данной схемы хорошо известны: необходимость постоянного лабораторного мониторинга, индивидуального подбора и частой коррекции дозы препарата, взаимодействие с пищей и другими лекарственными средствами, узкое терапевтическое окно, непредсказуемый ответ, возможность развития резистентности. Даже в крупных специализированных центрах, занимающихся антикоагулянтной терапией, отношение числа дней, когда значение МНО находится в терапевтическом диапазоне, к общей продолжительности лечения, колеблется от 37 до 63,5% [7—10]. В то же время нахождение МНО вне терапевтического диапазона не просто не обеспечивает положительный лечебный эффект, но повышает риск развития геморрагических осложнений, в том числе фатальных. Так, на популяции пациентов, получающих пролонгированную терапию АВК по поводу фибрилляции предсердий, было показано, что пребывание МНО в терапевтическом диапазоне на протяжении менее чем 60% всего времени лечения ассоциируется с более высоким риском развития инсульта (как ишемического, так и геморрагического) по сравнению с больными, вовсе не получающими антикоагулянтную терапию [11].

Последние годы ознаменовались появлением более удобных и простых в применении препаратов с фиксированными дозами — новых пероральных антикоагулянтов. Среди них ривароксабан, прямой пероральный ингибитор Ха-фактора свертывания, который в декабре 2011 г. был одобрен в Европе для лечения ВТ, в 2012 г. вошел в 9-ю редакцию Американских рекомендаций по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболий [6], а 19 августа 2013 г. одобрен в России для лечения ВТЭО. Крупное рандомизированное исследование EINSTEIN DVT показало сопоставимую эффективность и безопасность применения ривароксабана по сравнению со стандартной терапией низкомолекулярными гепаринами (НМГ) с последующим переходом на АВК (НМГ/варфарин) при лечении ВТ. В то же время подобные исследования подразумевают жесткий контроль соблюдения протокола испытаний, а также широкий спектр критериев исключения (наличие кава-фильтра, тромбэктомия, использование фибринолитических препаратов, высокий риск кровотечения, систолическое артериальное давление более 180 мм рт.ст., диастолическое — более 110 мм рт.ст.), что ограничивает экстраполяцию полученных результатов на рутинную клиническую практику [12]. Таким образом, назрела необходимость в проведении сравнительного изучения эффективности и безопасности применения новых пероральных антикоагулянтов на открытой группе больных в условиях реальной клинической практики.

Цель исследования — оценить эффективность и безопасность пролонгированной терапии ВТ ривароксабаном в сравнении со стандартным алгоритмом в условиях реальной клинической практики.

Дизайн исследования. Для достижения указанной цели было проведено проспективное обсервационное сравнительное клиническое исследование с использованием группы исторического контроля. В исследование включали пациентов, поступивших в отделение сосудистой хирургии КБ№ 1 УДП РФ в период 2012—2015 гг. Критериями включения служили: инструментально подтвержденный с помощью ультразвукового ангиосканирования (УЗАС) симптоматический тромбоз глубоких вен нижних конечностей, возраст не менее 18 лет, информированное согласие на участие в исследовании. Критериями исключения были: клиническое подозрение на легочную эмболию, тяжелые нарушения функции печени и почек, высокий риск кровотечения.

В период до августа 2013 г. всем поступившим пациентам назначали стандартную терапию: вначале применяли лечебные дозы эноксапарина (1 мг на 1 кг массы тела 2 раза в сутки в виде подкожных инъекций) с последующим переходом на пролонгированный прием АВК. При отсутствии показаний к выполнению оперативного вмешательства АВК назначали в течение первых 48 ч после подтверждения диагноза и совместное использование двух антикоагулянтов осуществляли до достижения целевых значений МНО. В случае необходимости инвазивных процедур (имплантация кава-фильтра, пункция новообразования) АВК назначали через 72 ч после операции. Эти больные составили группу исторического контроля.

С августа 2013 г. назначали ривароксабан по следующей схеме: при наличии высокой клинической вероятности ВТ начинали вводить НМГ в лечебных дозах до инструментального подтверждения диагноза. После выполнения УЗАС определяли показания к выполнению оперативного вмешательства или тромболизиса и в случае их отсутствия назначали ривароксабан в течение первых 48 ч. Препарат назначали по 15 мг 2 раза в день в течение 3 нед, затем  — однократно ежедневно по 20 мг. Первую дозу препарата пациенты принимали через 24 ч после последней инъекции НМГ. В случае необходимости оперативного вмешательства или тромболизиса перевод на пероральный антикоагулянт осуществляли через 48—72 ч после имплантации фильтра или окончания введения тромболитического агента и выполнения контрольной флебографии.

При инструментальном выявлении флотирующего тромбоза подвздошно-бедренного сегмента с длиной свободной части более 4 см на узком основании пациентам обеих групп имплантировали кава-фильтр. Больным молодого возраста с наличием обратимых факторов риска развития ВТЭО устанавливали съемные модели фильтра, попытки удаления которых предпринимали через 3 нед. В остальных случаях использовали несъемные модели. Всем пациентам с неудаленным фильтром предписывали неопределенно долгую терапию.

В отдельных ситуациях при наличии окклюзивного тромбоза подвздошных вен с явлениями синей флегмазии выполняли катетеруправляемый тромболизис стрептокиназой.

Длительность антикоагулянтной терапии составляла 3 мес при дистальном тромбозе, 6 мес при первом эпизоде проксимального ВТ, 12 мес и более при рецидиве ВТ, после имплантации кава-фильтра, а также при развитии тромбоза на фоне необратимых факторов риска.

На протяжении всего периода приема антикоагулянтных препаратов осуществляли динамическое наблюдение за пациентом. На стационарном этапе лечения проводили ультразвуковой мониторинг венозной системы нижних конечностей в индивидуальном режиме, но не менее двух исследований за госпитализацию. На фоне введения НМГ выполняли контроль уровня тромбоцитов каждые 5 сут. После начала приема варфарина производили оценку значения МНО каждые 3 дня и корригировали дозу препарата до достижения целевого терапевтического диапазона (2,0—3,0). После выписки из стационара пациент попадал под динамическое наблюдение хирурга поликлиники, где также продолжали контроль дозы АВК. В этот период на базе КБ № 1 осуществляли динамический клинико-инструментальный контроль за состоянием больных с периодичностью 1 раз в месяц, включавший изучение амбулаторной медицинской документации пациента (в том числе анализ показателей МНО у больных контрольной группы, а также выявление зафиксированных эпизодов геморрагических или венозных тромбоэмболических осложнений), оценку общего состояния больного, активное выявление признаков геморрагий или ВТЭО, а также проводили УЗАС для выявления признаков рецидива тромбоза.

Критериями эффективности и безопасности было развитие клинических признаков легочной эмболии, инструментально подтвержденный рецидив или нарастание ВТ, геморрагические осложнения, которые в соответствии с клинической значимостью были разделены на три группы:

— большие — кровотечения, потребовавшие гемотрансфузии или локализующиеся в анатомически значимых областях, или приведшие к летальному исходу;

— значимые — кровотечения, не соответствующие критериям больших, но потребовавшие медицинского вмешательства с целью гемостаза или временной приостановки антикоагулянтной терапии, или внепланового обращения к врачу;

— малые — любые кровотечения, не соответствующие критериям больших и значимых, не потребовавшие обращения к врачу и приостановки антикоагулянтной терапии.

Характеристика пациентов. В основную группу были включены 147 пациентов: 68 мужчин и 79 женщин в возрасте от 25 лет до 101 года (средний возраст 60,2±14,5 года). Проксимальный В.Т. наблюдали у 95 (64,6%) больных, дистальный — у 52 (35,4%). Срок от начала заболевания до госпитализации в стационар составил от 1 до 14 сут, в среднем 3,6±3,1 сут.

В группу исторического контроля были включены 96 пациентов: 46 мужчин и 50 женщин в возрасте от 26 до 93 лет (средний возраст 62,1±16,2 года). Проксимальный В.Т. наблюдали у 56 (58,3%) пациентов, дистальный — у 40 (41,7%). Срок от начала заболевания до госпитализации в стационар составил от 1 до 14 сут, в среднем 4,9±4,1 сут.

Статистическая обработка данных проведена в программном пакете IBM SPSS Statistics v.19.0. Количественные величины указаны в виде средних значений со стандартным отклонением, для относительных величин рассчитан 95% доверительный интервал (ДИ) методом Вилсона. Сравнение средних проводилось с помощью t-теста, а сравнение относительных величин — с помощью теста χ2 с поправкой на непрерывность. Отношение рисков было рассчитано с помощью регрессии Кокса. Сравнение эффективности и безопасности применения двух схем терапии осуществлялось с помощью построения кривой Каплана—Мейера и проведения лог-рангового теста. Статистически значимым принято значение p<0,05.

Все пациенты при включении в исследование были оценены на предмет наличия известных факторов риска развития В.Т. При этом было обнаружено от 0 до 6 индивидуальных предрасполагающих к ВТЭО состояний (в среднем 2,6±1,8 в основной группе, 2,4±1,9 — в контрольной; p>0,05), подробная характеристика которых представлена в табл. 1. Обратимые провоцирующие факторы, такие как прием оральных контрацептивов, травма или операция в течение предшествующих 4 нед до манифестации тромбоза, иммобилизация нижних конечностей были обнаружены в основной группе у 43 (29,2%) пациентов, в контрольной группе — у 27 (28,1%), p>0,05. Более значимые и сложно обратимые факторы риска, такие как активный онкологический процесс, парезы и параличи нижних конечностей, были обнаружены в основной группе у 19 (12,9%) пациентов, в контрольной группе — у 10 (10,4%), p>0,05. Всего факторы, провоцирующие развитие ВТ, были выявлены в основной группе у 62 (42,1%) пациентов, в контрольной группе — у 37 (38,5%), p>0,05. Таким образом, тромбоз расценивали как «клинически неспровоцированный» или «идиопатический» в основной группе в 57,9% и в контрольной группе в 61,5% случаев (p>0,05).

Таблица 1. Сравнительная характеристика пациентов основной и контрольной групп

Существенных различий по основным характеристикам между пациентами двух групп выявлено не было (см. табл. 1). Продолжительность терапии эноксапарином составила 1,9±1,2 сут в основной против 8,9±2,6 сут в контрольной группе (р<0,0001). На фоне введения НМГ в 2 (0,8%) случаях (95% ДИ: 0,2—2,9) было зарегистрировано снижение количества тромбоцитов более чем в 2 раза по сравнению с исходными показателями, что ассоциировалось с прогрессированием тромботического процесса и было расценено как гепарининдуцированная тромбоцитопения. У 2 больных эноксапарин был отменен и назначен ривароксабан с последующим восстановлением числа кровяных пластинок. Оба пациента относились к основной группе и перенесли имплантацию кава-фильтра, поэтому получали инъекции НМГ в пролонгированном режиме. Других эпизодов прогрессирования ВТ на фоне терапии гепаринами зарегистрировано не было. Также не отмечено развитие геморрагических осложнений на стационарном этапе лечения.

Кава-фильтр был имплантирован у 26 (17,7%) пациентов основной группы и 19 (19,8%) пациентов контрольной, удален у 42,3 и 15,8% из них соответственно. Таким образом, общее количество больных с неудаленными фильтрами оказалось сопоставимо: 15 и 16 соответственно. Катетеруправляемый тромболизис был выполнен у 5 (3,4%) пациентов из основной группы, при этом успех в виде полной реканализации подвздошных вен был достигнут в 3 случаях. Осложнений, связанных с выполнением оперативных вмешательств по поводу ВТ, не выявлено.

Средняя продолжительность пребывания пациентов в стационаре в основной группе оказалась ниже по сравнению с группой исторического контроля: 7,6±2,9 сут против 10,2±3,4 сут (p<0,0001).

После перевода на прием пероральных антикоагулянтов период непрерывной терапии на момент проведения анализа составил 3—24 мес в основной группе и 3—36 мес в группе исторического контроля. Распределение пациентов по длительности предписанного лечения представлено в табл. 1.

Для пациентов контрольной группы время пребывания МНО в терапевтическом диапазоне, на основании анализа амбулаторных записей, составило 48,2% при средней суточной дозе варфарина 4,2±2,6  мг. Изучение частоты проведения лабораторного контроля показало, что в первые 1—2 мес антикоагулянтной терапии МНО контролировали 1  раз в 7 дней, а после стабилизации показателя — 1  раз в 3—4 нед.

За период наблюдения ни у одного пациента основной или контрольной группы не возникло заболеваний или травм, потребовавших жесткой иммобилизации нижних конечностей (гипсовая повязка, скелетное вытяжение) или оперативного вмешательства. Ни один больной не выбыл из наблюдения по причине летального исхода или потери с ним связи.

Эпизодов легочной эмболии не наблюдали как в основной, так и в контрольной группе. Среди пациентов, получавших ривароксабан, рецидив ВТ был выявлен у 1 (0,7%) больного (95% ДИ 0,1—3,8), а у больных, принимающих варфарин, — у 3 (3,1%) (95% ДИ 1,1—8,8; p=0,34). При этом все эпизоды повторного тромбоза произошли в течение первых 6 мес терапии (рис. 1, табл. 2). Таким образом, кумулятивный риск рецидива ВТ за период наблюдения достоверно не отличался между основной и контрольной группой и отношение рисков для основной группы составило 0,2 (95% ДИ 0,02—1,9; p=0,16).

Таблица 2. Число наблюдавшихся пациентов и частота обнаружения тромботических и геморрагических осложнений по срокам наблюдения Примечание. ВТ — рецидив венозного тромбоза, ГО — любое геморрагическое осложнение.

Рис. 1. Кумулятивный риск развития рецидива ВТ в основной и контрольной группах. Здесь и на рис. 2: кривые Каплана—Мейера с оценкой достоверности различий с помощью лог-рангового теста.

Общая частота развития любых геморрагических осложнений оказалась равной 10,2% (95% ДИ 6,3—16,2) в основной группе и 12,5% (95% ДИ 7,3—20,6) в контрольной без статистически значимых различий (p=0,73). При этом отношение рисков для основной группы составило 0,85 (95% ДИ 0,4—1,8; р=0,67). Подавляющее число кровотечений было зарегистрировано в течение первых 6 мес терапии, в то время как через год непрерывного лечения осложнения не обнаруживали (рис. 2,см. табл. 2).

Рис. 2. Кумулятивный риск развития всех геморрагических осложнений (ГО) в основной и контрольной группах.

При анализе структуры осложнений выявлено отсутствие больших геморрагий в основной группе, тогда как в контрольной группе они развились в 2 случаях: 0% (95% ДИ: 0—2,6) против 2% (95% ДИ 0,5—7,2; р=0,32). У 1 пациента, получавшего варфарин, была выявлена субдуральная гематома, потребовавшая оперативного лечения, у другого — массивное забрюшинное кровоизлияние.

Значимые геморрагические осложнения в основной группе развились в 4,1% случаев (95% ДИ 1,9—8,6) и были представлены гематурией (n=2), метроррагией (n=1), кишечным кровотечением (n=1), эпистаксисом (n=1) и обширным рецидивирующим экхимозом (n=1). В контрольной группе аналогичные осложнения были диагностированы в 4,2% случаев (95% ДИ 1,6—10,1). Их структура включала: внутрикожное кровотечение (n=2), гематурию (n=1), рецидивирующее кровотечение из десен (n=1).

Малые кровотечения в основной группе были выявлены в 6,1% случаев (95% ДИ 3,2—11,2) и были представлены экхимозами (n=3), носовыми кровотечениями (n=4) и кровоизлияниями в конъюнктиву глаза (n=2). Малые кровотечения в контрольной группе развились в 6,2% наблюдений (95% ДИ: 2,9—13,0). Их структура характеризовалась наличием экхимозов (n=1), эпистаксиса (n=3) и десенных кровотечений (n=2).

У всех больных обеих групп с малыми геморрагиями не возникло необходимости прерывать антикоагулянтную терапию. Среди пациентов основной группы с клинически значимыми кровотечениями в 2 из 6 случаев потребовалось преждевременное прекращение антикоагулянтной терапии, а оставшиеся пациенты после кратковременного перерыва продолжили прием препарата. В контрольной группе всем пациентам с клинически значимыми кровотечениями антикоагулянтная терапия была прекращена.

Представленный анализ является попыткой сопоставить результаты рутинного клинического применения нового перорального антикоагулянта ривароксабана с данными крупных рандомизированных исследований. Использование препарата в реальной клинической практике имеет ряд существенных отличий от его применения в искусственно созданных и тщательно контролируемых выборках клинических исследований.

Во-первых, мы интегрировали назначение ривароксабана в стандартную схему лечения ВТ, принятую в нашей клинике. В связи с этим препарат назначали не сразу после верификации диагноза, как рекомендовано производителем, а через небольшой промежуток времени. Это было необходимо для обеспечения возможности инвазивного вмешательства (имплантация кава-фильтра или катетеруправляемый тромболизис) на фоне введения НМГ, что позволяло бы использовать специфический антидот при развитии кровотечения. Более того, наш протокол лечения ВТ подразумевает начало антикоагулянтной терапии при наличии высокой клинической вероятности, оцененной по двухуровневой шкале Wells и концентрации D-димера [13], еще до ультразвукового подтверждения диагноза. Это также требует назначения препарата с возможностью его быстрой инактивации в случае принятия решения о необходимости инвазивного вмешательства или выявления другого заболевания, сопряженного с высоким риском геморрагических осложнений.

Во-вторых, мы применяли препарат у пациентов, попадавших под критерии исключения в предшествующих рандомизированных клинических исследованиях. В частности, к ним относились ситуации после имплантации кава-фильтра и катетеруправляемого тромболизиса. Ранее нами был опубликован субанализ результатов применения ривароксабана в срок до 12 мес у пациентов с наличием постоянного кава-фильтра, который показал 100% проходимость фильтра и отсутствие каких-либо достоверных различий по эффективности и безопасности использования нового антикоагулянта по сравнению с традиционными АВК [14]. В данном анализе срок постоянного применения препарата увеличился до 36 мес для варфарина и 24 мес для ривароксабана, при этом дополнительных эпизодов развития геморрагических или тромботических осложнений выявлено не было. В отношении тромболизиса представленный опыт также демонстрирует возможность простого перехода на пролонгированную антикоагулянтную терапию препаратом ривароксабан через 48—72 ч после завершения процедуры, проводимой на фоне введения НМГ.

В-третьих, мы сознательно не вмешивались в процесс подбора и коррекции дозы на амбулаторном этапе лечения тромбоза у пациентов контрольной группы. Полученные значения времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне далеки от идеальной границы в 60%, однако они соответствуют реальной клинической практике. Это лишний раз подчеркивает преимущества новых пероральных антикоагулянтов, не требующих индивидуального дозирования и регулярного лабораторного мониторинга.

В-четвертых, дизайн исследования с использованием группы исторического сравнения определил разную продолжительность непрерывной антикоагулянтной терапии в основной и контрольной группах. Так, число пациентов, принимавших варфарин на протяжении 12 мес и более, оказалось достоверно выше числа больных, принимающих ривароксабан. Это связано c более ранним началом наблюдения за пациентами контрольной группы, большая часть которых успела преодолеть 12-месячный барьер к моменту текущего анализа. В то же время подавляющее большинство тромботических и геморрагических осложнений регистрировали именно в период первого года наблюдения (см. рис. 1 и 2). Данная находка имеет особое значение с позиции решения вопроса о сроках антикоагулянтной терапии, в особенности у лиц с повторными эпизодами ВТЭО и наличием необратимых факторов риска. Выявленное отсутствие отдаленных геморрагических осложнений позволяет поставить вопрос об эффективности и безопасности условно бесконечного лечения у отдельной категории пациентов. Между тем число больных в нашем анализе, получавших антикоагулянты на протяжении 12 мес и более, недостаточно для того, чтобы делать корректные выводы.

При сравнении представленных данных с итогами крупного рандомизированного клинического исследования EINSTEIN DVT можно обнаружить высокую сопоставимость результатов. Так, на фоне приема ривароксабана частота развития рецидива ВТ в указанном исследовании составила 2,1%, а по нашим данным — 0,7%; частота развития больших геморрагий — 0,8 и 0% соответственно, клинически значимых кровотечений — 7,3 и 4,1%. В отношении пациентов, принимавших варфарин, рецидивы ВТ в исследовании EINSTEIN [12] наблюдались в 3% случаев (в нашем анализе — в 3,1%), большие кровотечения — в 1,2 и 2% соответственно, клинически значимые геморрагии — в 7,0 и 4,2% случаев. К сожалению, дизайн указанного исследования не подразумевал регистрацию частоты развития малых геморрагических явлений, что ограничивает возможности для сравнения.

Что касается различий в продолжительности пребывания пациентов в стационаре на фоне применения стандартной схемы лечения НМГ/варфарин и приема ривароксабана, то продемонстрированное нами достоверное снижение среднего койко-дня с 10,2 до 7,6 сут сопоставимо с опубликованным субанализом результатов исследования EINSTEIN [15], которое выявило аналогичную тенденцию.

Таким образом, результаты применения ривароксабана в реальной клинической практике хорошо согласуются с данными известных рандомизированных клинических исследований. Препарат обладает сходным профилем эффективности и безопасности по сравнению с антагонистами витамина К, но отсутствие необходимости индивидуального подбора дозы и лабораторного мониторинга степени гипокоагуляции облегчает его практическое использование. Более того, спектр клинических ситуаций, в которых возможно назначение нового перорального антикоагулянта, может быть расширен состояниями после имплантации кава-фильтра и проведения катетеруправляемого тромболизиса. Активное начало использования препарата на стационарном этапе лечения в свою очередь позволяет уменьшить сроки пребывания пациента в стационаре и снизить соответствующие затраты системы здравоохранения.

Конфликт интересов: И.В. Счастливцев сообщает о получении гонораров за лекторскую поддержку от компании «Байер», К.В. Лобастов сообщает о получении гонораров за лекторскую поддержку от компании «Байер», В.Е. Баринов сообщает о получении гонораров за лекторскую поддержку от компании «Байер». На сбор данных, анализ, их интерпретацию и изложение в тексте стороннего влияния оказано не было.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — И.С., К.Л.

Сбор и обработка материала — И.С., А.В., С.Ц., И.Б.

Статистическая обработка данных — К.Л.

Написание текста — И.С., К.Л.

Редактирование — В. Баринов, В. Бояринцев

Коллектив авторов участвует в реализации Приоритетного направления развития № 4 (раздел «Хирургия») ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России «Профилактика, диагностика и лечение заболеваний магистральных сосудов нижних конечностей и связанных с ними гипоксических нарушений».

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail