Проблему венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО), включающих венозный тромбоз (ВТ) и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), трудно переоценить. По официальной информации Министерства здравоохранения Российской Федерации, частота обнаружения новых ВТ (флебит и тромбофлебит) в 2011—2012 гг. оставалась неизменной и составляла около 1,6 на 1000 населения в год [1]. Между тем эти цифры могут быть далеки от истинной заболеваемости, так как учет данной нозологии не отличается необходимой строгостью. Дело в том, что основной статистической обработке подлежат случаи обращения по поводу венозного тромбоза и легочной эмболии как основного заболевания, в то время как внутригоспитальные, в том числе послеоперационные, тромбозы, относящиеся к категории сопутствующей патологии и послеоперационных осложнений, чаще остаются неучтенными. Так, по данным F. Allaert и соавт. [2], во Франции ежегодная частота развития ВТЭО с учетом внутригоспитальных осложнений может достигать 2,47 на 1000 населения, что примерно в 2 раза превышает общеизвестные средние мировые показатели, составляющие 1—1,92 эпизода ВТЭО на 1000 человек в год [3—10]. При этом у амбулаторных больных с впервые обнаруженным эпизодом ВТЭО в половине случаев удается отследить четкую взаимосвязь с предшествующей госпитализацией, т. е. значительную часть ВТЭО можно расценивать в качестве отдаленных осложнений стационарного лечения [2].
Целенаправленный учет внутригоспитальных тромбозов позволяет обнаружить неуклонный рост частоты их развития на протяжении последних десятилетий. Так, по данным P. Stein и соавт., в период с 1989 по 2011 г. количество случаев внутрибольничного венозного тромбоза увеличилось в 3,1 раза, а легочной эмболии — в 2,5 раза [11], что на сегодняшний день соответствует частоте 9,6 на 1000 госпитализаций в год [12] или 1,3% — для ВТ и 0,4% — для ТЭЛА [13]. Эти показатели в 10 раз превышают частоту развития ВТЭО в общей популяции. Таким образом, можно заключить, что проводимая в последние годы кампания по профилактике внутригоспитальных, в том числе послеоперационных, венозных тромбоэмболий оказалась недостаточно эффективной, несмотря на регулярное обновление превентивных протоколов с включением в них наиболее современных фармакологических и механических методов. Возможно, причина недостаточной эффективности кампании кроется не в конкретных методах, а в реализуемом подходе.
В основе любой профилактики лежит оценка опасности развития осложнения. Традиционной общепринятой моделью стратификации риска ВТЭО является идея французского проф. M. Samama [14] о разделении всех больных на традиционные группы, в которых известна частота выявления послеоперационного тромбоза и проведены определенные исследования по оценке эффективности конкретных профилактических методов. Таким образом, на сегодняшний день мы имеем мигрирующее из рекомендаций в рекомендации разделение больных на группы низкого, умеренного и высокого риска, основным недостатком которого является недостаточный учет индивидуальных предрасполагающих к тромбозу состояний и их кумулятивного влияния. Если с подгруппами низкого и умеренного риска все более или менее понятно (по крайней мере, предложенные для них превентивные меры демонстрируют достаточно высокую эффективность), то группа высокого риска представляет существенную проблему.
Во-первых, в течение последних лет в стационарах наблюдается увеличение количества больных с высоким риском развития ВТЭО. По данным F. Anderson [15], на 2007 г. количество таких больных, госпитализированных в скоропомощные больницы, достигало 47%. Во-вторых, традиционная, выделенная по методике M. Samama группа высокого риска оказывается крайне неоднородной. Если применить стандартную систему оценки опасности развития ВТЭО, представленную в «Российских клинических рекомендациях…» [16], то в группу высокого риска одновременно попадут, формально будут иметь одинаковую опасность развития ВТ и ТЭЛА и получать идентичную профилактику как больной 62 лет после открытой 60-минутной холецистэктомии по поводу острого деструктивного холецистита, так и пациент 78 лет после 8-часовой трепанации черепа по поводу внутричерепного кровоизлияния, с наличием паралича нижних конечностей, находящийся в отделении реанимации более 72 ч без сознания на искусственной вентиляции легких (ИВЛ) с развитием ИВЛ-ассоциированной пневмонии и легочного сепсиса. В реальности опасность развития ВТЭО у таких пациентов не может быть одинаковой, и мы имеем недооценку риска и, следовательно, применение недостаточно эффективных профилактических подходов. Этот факт находит подтверждение при тщательном анализе исследований по оценке эффективности известных методов профилактики ВТЭО в традиционной хирургической группе высокого риска. На первый взгляд, применение хорошо зарекомендовавших себя механических (интермиттирующая пневматическая компрессия) и фармакологических (нефракционированный и низкомолекулярные гепарины) средств в большинстве работ обеспечивает достоверное снижение частоты развития послеоперационных В.Т. Но если взглянуть на абсолютные цифры, зарегистрированные в опытных группах на фоне применения изучаемых методик, то они могут варьировать в широких пределах, подчеркивая гетерогенность выборки, а их среднее значение далеко от идеального уровня. Так, у лиц с острым нарушением мозгового кровообращения, сопровождающимся парезами и параличами нижних конечностей, частота верификации ВТ на фоне стандартной профилактики, включающей эластичную компрессию, интермиттирующую пневмокомпрессию, прямые антикоагулянты, находится в интервале 4—23% со средним значением 11,6% [17—25]. При хирургическом лечении онкологических заболеваний частота развития ВТ составляет 6,25—55,5% (в среднем 15,9%) на фоне применения антикоагулянтов и компрессионной терапии [26—36]. У больных нейрохирургического профиля на фоне применения механических, фармакологических средств профилактики и их комбинации частота инструментальной верификации послеоперационных ВТ колеблется от 1,5 до 26,3% и в среднем составляет 12,5% [37—47]. У пациентов отделения интенсивной терапии на фоне соблюдения превентивных протоколов вероятность развития тромбоза колеблется от 5,5 до 33% (в среднем 12,0%) [48—57]. У пациентов общехирургического профиля, относящихся к категории высокого риска, после вмешательств на органах брюшной полости и малого таза частота ВТ на фоне изолированного применения одной профилактической методики (эластичной или пневматической компрессии, профилактических доз антикоагулянтов) составляет около 11—13%, а при сочетании нескольких методов уменьшается до 2% [17, 26, 27, 34, 58—75]. При анализе эффективности отдельных превентивных средств в группе высокого риска можно увидеть следующие цифры: частота развития ВТ на фоне применения стандартных доз гепаринов колеблется от 1,9 до 33%, составляя в среднем 13,4% [18—21, 23, 25, 28, 32—36, 38, 40, 42, 44, 45, 47—57, 59, 60, 62, 64—67, 69—71, 73—82]; на фоне изолированного использования эластичной компрессии — от 6 до 26% (средняя 13,2%) [22, 24, 27, 43, 44, 46, 61, 63]; а на фоне отдельного использования аппаратов интермиттирующей пневматической компрессии — от 1,5 до 55,5% (средняя — около 14%) [17, 26, 29—31, 37, 39, 41, 46, 47, 50, 58, 67, 68]. Сочетанное применение фармакологических и механических методов профилактики позволяет снизить среднюю частоту развития тромбоза в группе высокого риска до 10,1% [22, 25, 44, 47, 53, 54, 71, 76].
Таким образом, при обобщенном анализе всех указанных исследований средняя частота верификации послеоперационного ВТ на фоне применения признанных эффективными профилактических методов оказывается выше 10% и в среднем составляет около 12%, что никак не может считаться удовлетворительным результатом. И, несмотря на то что авторы сравнительных клинических испытаний находят удовлетворение в доказательстве преимущества одного метода над другим, не менее чем у каждого десятого пациента из группы высокого риска профилактика оказывается неэффективной. К сожалению, современные работы, построенные на позициях доказательной медицины, не придают должного значения отдельным неудачам и не подвергают их углубленному анализу. Между тем причина неэффективности профилактики, возможно, кроется как в недооценке риска развития ВТЭО в связи с ограниченностью традиционной методики его стратификации и, следовательно, в недостаточной экспозиции стандартных превентивных воздействий (например, недостаточная доза гепарина), так и в нецелевом воздействии профилактических средств при недоучете доминирующего патогенетического механизма тромбообразования.
При оценке риска ВТ главной претензией к стандартной стратификации является недостаточный учет индивидуальных предрасполагающих состояний, а также их совместного воздействия. Давно известно, что наличие у больного более одного фактора риска значительно повышает вероятность ВТЭО [83—88], однако четкая корреляция между частотой развития послеоперационного ВТ и суммарным количеством факторов риска была продемонстрирована лишь в проведенном недавно исследовании [89]. При анализе смешанной выборки больных из традиционной группы высокого риска после абдоминальных и нейрохирургических вмешательств на фоне проведения стандартной профилактики (эластичная компрессия, нефракционированный гепарин) было показано, что суммарное количество факторов риска ВТ является достоверным сильным предиктором его развития, при этом наблюдается очень сильная прямая корреляция. Более того, удалось продемонстрировать, что наличие 3 и более факторов риска определяет 10-кратное увеличение частоты развития ВТ по сравнению с наличием 2 и менее факторов: 3,3% против 34,5%. Это позволило встать на путь идентификации подгруппы «крайне высокого риска», у которой стандартные превентивные подходы оказываются недостаточно эффективными. Между тем у больных после абдоминальных вмешательств пограничное количество индивидуальных факторов риска, позволяющее причислить их к подгруппе «крайне высокого риска», оказалось на один больше, чем у пациентов нейрохирургического профиля (4 против 3). Вероятно, это отличие связано с различной распространенностью индивидуальных факторов риска, обусловливающих неодинаковую эффективность стандартных превентивных мер. Так, у больных общехирургического профиля часто выявляли злокачественные новообразования, имевшие отрицательную прогностическую ценность в отношении вероятности развития ВТ. У нейрохирургических пациентов часто обнаруживали паралич нижних конечностей, явившийся сильным позитивным предиктором развития ВТ, т. е. стандартная профилактика без активных методов ускорения кровотока оказывалась в таких случаях неэффективной. Еще одним сильным предиктором развития ВТ, встречавшимся одинаково часто у больных обоих профилей, оказался тяжелый сепсис. Эти три фактора риска: онкопроцесс, паралич и сепсис — являются отражением классических патогенетических механизмов тромбообразования.
Известно, что злокачественное новообразование может провоцировать гиперкоагуляционные сдвиги системы гемостаза, связанные с выбросом большого количества тканевого тромбопластина, специфических прокоагулянтов, активаторов фибринолиза и их ингибиторов, проаггрегантов, провоспалительных цитокинов и стимуляторов ангиогенеза, с экспрессией молекул адгезии [29, 90—92]. Паралич нижних конечностей является примером замедления кровотока, о чем свидетельствует тот факт, что у непарализованных пациентов с повреждением позвоночника или у пациентов с нарушением мозгового кровообращения частота развития ВТ в непарализованной конечности существенно ниже по сравнению с парализованной, а скорость венозного оттока значительно уменьшена [40, 93—95]. Сепсис в свою очередь может быть рассмотрен в качестве повреждения сосудистой стенки на молекулярно-клеточном уровне, т. е. эндотелиальной дисфункции, возникающей под действием известных медиаторов воспаления (ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6) и приводящей к усиленной экспрессии тканевого фактора, повышенному синтезу фибриногена, VIII фактора, ингибитора активатора плазминогена (PAI-1) и активируемого тромбином ингибитора фибринолиза (TAFI) и, как следствие, угнетению фибринолиза и подавлению естественных антикоагулянтных систем [96—98]. Таким образом, в оценке опасности ВТЭО большое значение имеет не только количество факторов риска, но и их характер.
Определить риск развития ВТ с учетом всех индивидуальных предрасполагающих факторов и их удельного влияния позволяют индивидуальные оценочные модели: RAM — Risk Assessment Model. В основе этих моделей лежит ранжированная оценка каждого фактора риска с суммированием с целью причисления пациента к той или иной группе риска и выбора адекватной профилактики. Первые модели были разработаны еще в середине прошлого века для травматологических пациентов [99] и с тех пор подвергались неоднократной переработке и адаптации для больных различного профиля [100—102]. В то же время основным недостатком всех систем является громоздкость и сложность в использовании по сравнению с традиционным подходом M. Samama. Альтернативой индивидуальной модели и групповой стратификации риска может служить так называемый «гибридный» подход, разработанный американским проф. J. Caprini (см. таблицу) [103]. Отличительной чертой модели является балльная оценка индивидуальной опасности развития ВТЭО, по результатам которой пациент соотносится с одной из традиционных групп риска, предполагающей проведение известной профилактики.
Модель J. Caprini прошла удачную ретроспективную валидацию у пациентов общехирургического, сосудистого и урологического профиля, больных, подвергшихся пластической и реконструктивной хирургии, перенесших операции на ЛОР-органах, а также у пациентов из отделений ОРИТ и получила мировое признание [104—108]. Между тем до сих пор модель J. Caprini была ограничена выделением гетерогенной группы высокого риска по аналогии с традиционными оценочными системами. Недавно выполненная проспективная клиническая проверка модели J. Caprini в смешанной группе высокого риска показала не только ее валидность, но и позволила идентифицировать подгруппу с «крайне высоким риском» развития ВТЭО [110]. При этом в отличие от простого учета суммы индивидуальных факторов риска учет баллов J. Caprini позволил избежать неоднозначности пограничной точки у больных общехирургического и нейрохирургического профиля, возникавшей ранее. У пациентов обоих профилей пограничным количеством, позволявшим попасть в подгруппу «крайне высокого риска», стало 11 баллов и более. При этом частота верификации послеоперационного тромбоза у больных с 10 баллами и менее составила 2,6%, а у пациентов с 11 баллами и более — 58,7%. Таким образом, модель J. Caprini оказалась отличным инструментом для индивидуальной оценки опасности развития послеоперационного тромбоза и была дополнена новой подгруппой «крайне высокого риска», которая потребовала модернизации традиционных превентивных протоколов.
В качестве возможных способов повышения эффективности профилактики ВТЭО в группе «крайне высокого риска» были предложены: эластичная компрессия с повышенным на лодыжке давлением до 40 мм рт.ст., электрическая стимуляция мышц голени как наиболее доступный способ активного ускорения кровотока и индивидуально подобранные повышенные дозы гепарина. Проведенные рандомизированные клинические исследования в подгруппе «крайне высокого риска» с использованием предложенных методов продемонстрировали следующие результаты. Сравнение компрессионного бандажа с повышенным до 40 мм рт.ст. давлением и традиционного бандажа (10—20 мм рт.ст.), на фоне введения стандартных доз нефракционированного гепарина (5000 ЕД 3 раза в сутки) продемонстрировало снижение частоты послеоперационного ВТ с 36 до 16% без изменения частоты проксимального ВТ и ТЭЛА [110]. Включение электрической стимуляции мышц голени в состав комплексной профилактики ВТЭО (компрессия в 20—40 мм рт.ст., стандартные дозы нефракционированного гепарина) обеспечило дополнительное снижение общей частоты развития ВТ с 20 до 4%, его проксимальной локализации — с 8 до 0% и уменьшение общей послеоперационной летальности с 25,3 до 10,7% без достоверного влияния на частоту развития ТЭЛА [111]. К аналогичным результатам привело использование индивидуальной дозы нефракционированного гепарина, подобранной из расчета 300 ЕД на 1 кг массы тела в сутки, разделенной на три подкожные инъекции, что составляло в среднем 7500 ЕД на инъекцию. Сочетание такой фармакопрофилактики с компрессией в 20—40 мм рт.ст. позволило снизить общую частоту развития ВТ с 19 до 2,9%, проксимального тромбоза с 5 до 0% без повышения риска геморрагических осложнений, в том числе после интракраниальных вмешательств [112]. Таким образом, был предложен эффективный алгоритм профилактики ВТЭО в идентифицированной подгруппе «крайне высокого риска», основанный на активном сочетании механических и фармакологических методов (см. таблицу).
Между тем отдельный интерес представляет объединенный анализ указанных исследований с позиции эффективности использования конкретных превентивных средств у пациентов с разными факторами риска. Если рассмотреть группы больных с наличием сильных позитивных и негативных предикторов развития ВТ, выявленных в предыдущем исследовании [89], то можно обнаружить следующую интересную закономерность. Для общей выборки относительное снижение риска ВТ при использовании эластичной компрессии с повышенным давлением составило 55,5%, электрической стимуляции — 80% и повышенных доз гепарина — 73,7%. В то же время у больных с онкологическим процессом применение указанных средств не привело к дополнительному снижению риска ВТ ввиду исходно невысоких значений, что лишний раз подчеркнуло эффективность стандартных превентивных протоколов и отсутствие большой необходимости в поиске новых подходов. У пациентов с параличами нижних конечностей относительное снижение риска оказалось максимальным на фоне применения электрической стимуляции мышц голени (88,1%) по сравнению с эластичной компрессией (69,5%) и повышенными дозами гепарина (68,9%). В то же время у больных с тяжелым сепсисом максимальное относительное снижение риска наблюдалось на фоне применения повышенных доз гепарина (81,5%), а также электрической стимуляции (76,3%) и минимальное — на фоне эластичной компрессии (30,6%). Таким образом, выяснилось, что разные методы профилактики, имеющие различные точки приложения, демонстрируют неодинаковую эффективность при доминировании тех или иных факторов риска. У больных с преобладанием онкогенной тромбофилии применение стандартной фармакопрофилактики и традиционного компрессионного профиля оказывается вполне достаточным для эффективной защиты от развития ВТЭО. В этом случае обычные дозы гепарина способны справиться с теми сдвигами системы гемостаза, которые обусловливает оперативное вмешательство при наличии злокачественного новообразования. К тому же адаптивное напряжение системы гемостаза на фоне существования неоплазии может приводить к значительным сдвигам в сторону гипокоагуляции после ее полного или частичного хирургического устранения. В то же время при доминировании паралича нижних конечностей стандартных доз гепарина оказывается недостаточно для профилактики тромбоза, развивающегося в мышечных венах голени. Именно в данных образованиях наблюдаются максимальный стаз крови, концентрация факторов свертывания, микроповреждения эндотелия, адгезия форменных элементов, приводящие к инициации тромботического процесса [113—118].
Оптимальным способом купирования указанных явлений может служить применение методов активного ускорения венозного оттока, например электрической стимуляции мышц голени, обеспечивающей значительное увеличение скорости венозного оттока и дренирование сурального синуса [119]. Альтернативой использованию механических средств профилактики может быть увеличение дозы антикоагулянтов с целью купирования не только системных, но и локальных прокоагуляционных сдвигов в зоне венозного стаза. Что касается пациентов с тяжелым сепсисом, то основной точкой приложения превентивных мер у них должны стать эндотелий и обусловленные им грубые изменения в системе гемостаза. Ввиду отсутствия на сегодняшний день эффективных препаратов для коррекции эндотелиальной дисфункции, наиболее приемлемым средством профилактики тромбоза в таких случаях могут стать повышенные дозы нефракционированного гепарина, который не только обеспечивает коррекцию тяжелой и распространенной гиперкоагуляции, но и дает выраженный противовоспалительный эффект [120]. Не менее эффективным оказывается применение механических методов профилактики ВТЭО за счет нормализации ответа эндотелия вен нижних конечностей, опосредованного увеличенным напряжением сдвига, что было продемонстрировано на примере устройств интермиттирующей пневматической компрессии [121—123] и может быть с определенной долей вероятности экстраполировано на электрическую стимуляцию, обеспечивающую сходный гемодинамический ответ [124].
Таким образом, на примере трех доминирующих факторов риска была показана необходимость индивидуального выбора превентивных методик в соответствии с преобладающим патогенетическим механизмом тромбообразования. Также на основании проведенного анализа можно оспорить традиционное ограничение применения механических средств профилактики ВТЭО только случаями отсутствия возможности назначения антикоагулянтов. В соответствии с полученными данными активные методы опорожнения венозного русла следует применять у всех больных с преобладанием застоя крови в патогенезе ВТ (паралич, иммобилизация, длительный постельный режим), а также сочетать их с фармакологическими средствами при наличии «крайне высокого» риска. В то же время антикоагулянты, в том числе в индивидуально подобранных дозах, должны стать основой для профилактики ВТЭО у больных с преобладанием изменений системы гемостаза (онкопроцесс, тромбофилия). При наличии эндотелиальной дисфункции, для эффективной коррекции которой на сегодняшний день не найдено средств, могут быть использованы все возможные методы, влияющие как на систему гемостаза, так и на эндотелиальный ответ. На наш взгляд, приведенные в обзоре результаты должны стать основой для дальнейшего более глубокого изучения индивидуальных факторов риска с оценкой преобладающих механизмов тромбообразования и целенаправленным воздействием на них.
Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.