Основной лекарственной группой, используемой для предотвращения развития и лечения венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО), служат антикоагулянтные средства. До 1990 г. для лечения венозных тромбозов в основном использовали нефракционированный гепарин (НФГ), антагонисты витамина K. В 1993 г. FDA (Food and Drug Administration - агентство Министерства здравоохранения и социальных служб США) разрешило применение низкомолекулярного гепарина (НМГ) эноксапарина для лечения тромбозов глубоких вен (ТГВ). Низкомолекулярные гепарины, появившиеся на фармакологическом рынке, быстро заняли лидирующие позиции в лечении и профилактике ВТЭО. Данная группа лекарственных препаратов по сравнению с НФГ обладает высокой биодоступностью, длительным периодом полувыведения, избирательной инактивацией факторов свертываемости. Большое количество рандомизированных клинических исследований и данные различных метаанализов подтвердили эффективность и безопасность применения НМГ для профилактики и лечения ВТЭО у пациентов хирургического профиля. В настоящее время НМГ широко используют при кардиоваскулярной, цереброваскулярной патологии. Учитывая минимальный риск развития геморрагических осложнений, их применение оправданно у лиц преклонного возраста, в онкологии и у беременных. Ряд фармакоэкономических анализов подтвердил экономическую эффективность использования низкомолекулярных гепаринов.

Биотехнологичные лекарственные средства - это лекарственные препараты, содержащие активную субстанцию, основой которой являются вещества, полученные из биологического источника, либо синтезируемые из него при помощи различных биотехнологических процессов. Широкое распространение биологические лекарственные средства получили в начале XX века, когда были произведены первые вакцины, инсулины, гормоны, тромболитические средства, гепарин. В настоящее время на фармакологическом рынке присутствует большое количество биологических лекарственных препаратов и очевидна тенденция к их увеличению. Сейчас существует около 150 биологических лекарственных препаратов, применяемых при различных заболеваниях, и более 400 находится в разработке либо проходит различные этапы клинических исследований [1]. В 2007 г. доля биотехнологических препаратов составляла 15% фармацевтического рынка, в 2009 г. - 17% (при этом объем продаж составил 120 млрд долларов), в 2014 г. прогнозируется увеличение рынка до 21% [2, 3].

В настоящее время закончились патентные права на некоторые лекарственные препараты, в том числе и на НМГ. Это позволило ряду фармацевтических компаний заняться производством биоаналогов. Биоаналогами называют лекарственные препараты, сходные по строению с оригинальными лекарственными средствами. Термин «дженерик» для препаратов биологического происхождения некорректен, так как структура их довольно сложна и часто не полностью охарактеризована, поэтому не может быть воспроизведена с абсолютной точностью.

Большинство биотехнологических лекарственных препаратов представляют собой крупные молекулы, состоящие из белков, сахаров, нуклеиновых кислот, протеинов с уникальной третичной структурой и обладающих высокой молекулярной массой, в сотни раз превосходящей молекулярную массу химических препаратов.

Биологическая активность и терапевтический эффект препарата обусловлены строением его молекулы. Структура молекулы биологического лекарственного препарата уникальна, и поэтому вряд ли возможно создать абсолютно идентичный препарат. Таким образом, в процессе производства создается лишь «копия» исходной модели препарата. В связи с этим оригинальное лекарственное средство и его биоаналог в большей или меньшей степени будут различаться по терапевтическому действию, эффективности и безопасности лечения. Различия в первичном сырье, как и изменения процессов производства, гликозилирования, этапов очистки, условий хранения, производства лекарственной формы, транспортировки при производстве биоаналогов, могут явиться причиной повышенной иммунногенности лекарственного средства, что приведет к развитию патологического иммунного ответа.

Возможные варианты проявления иммуногенности:

- генерализованная иммунная реакция организма (аллергия);

- нейтрализация экзогенного протеина (отсутствие или снижение терапевтического эффекта препарата);

- нейтрализация эндогенного протеина [4].

Клинически все это может проявляться искаженным фармакологическим действием, что подтверждает работа американских специалистов [5]. Они установили, что частота формирования антител при гепарининдуцированной тромбоцитопении зависит от применяемого препарата (рис. 1).

НМГ являются производными НФГ, биологическим субстратом которого служат клетки тонкой кишки свиньи. НФГ обладает высокой молекулярной массой, в среднем около 15 кД и представляет собой сложную молекулярную структуру, состоящую из олигосахаридных цепей. Молекулы НМГ образуются в процессе деполимеризации НФГ, в результате чего получается структура олигосахаридных цепей, со средней молекулярной массой <5 кД. Каждый из присутствующих на фармацевтическом рынке НМГ синтезируется в различных уникальных условиях, технология производства которых является собственностью производителя лекарственных средств. Молекулы НМГ разных фармакологических компаний различаются по строению, фармакологическому и биохимическому профилю, и, как следствие, дают различные клинические эффекты [6]. Терапевтическое воздействие, фармакодинамика и фармакокинетика НМГ зависят от молекулярной массы, длины цепи, последовательности составляющих молекулы, методов синтеза. Фармакологические и клинические эффекты действия НМГ на организм человека до конца не изучены. Известно, что лишь 30-40% молекулы НМГ оказывает антикоагулянтное действие [7, 8]. НМГ являются кофакторами антитромбина III и ингибируют фактор Xа и тромбин (фактор IIа) [9]. Тем не менее их антикоагулянтный эффект обусловлен не только анти-Ха и анти-IIа активностью, но и подавлением факторов коагуляции IX и XII, ускорением выделения ингибитора тканевого тромбопластина. Фракционированные гепарины дают антитромбоцитарный эффект, влияют на фибринолиз. Кроме того, НМГ взаимодействуют с множеством белков, липидов клеточных мембран, хемокинами - эти связи обусловливают антитромботический эффект и иммуногенность фракционированных гепаринов [10]. Фармакокинетика препарата и его активность зависят от последовательности молекул сахаридов в олигосахаридных цепях каждого НМГ [11]. Эта последовательность специфична для производства конкретного НМГ. Значительная часть активных компонентов препарата при этом полностью не изучена и неизвестно их биологическое действие на организм человека.

Впервые биоаналоги НМГ появились на рынке в странах Азии, Латинской Америки несколько лет назад. В 2010 г. FDA разрешило использование биологического аналога эноксапарина на территории США. Увеличение количества биопрепаратов (табл. 1),

В настоящее время в медицинской литературе представленные данные о результатах клинических исследований биоаналогов эноксапарина крайне скудны. Группы пациентов составляют не более 20-30 человек. Полученные данные этих исследований нельзя сравнивать с результатами метаанализов оригинального препарата. В таких условиях возможна лишь оценка физических, химических, фармакологических свойств оригинального препарата и его аналогов.

Молекулярная масса и последовательность олигосахаридных цепей препарата представляются важными свойствами, влияющими на фармакодинамику и фармакокинетику НМГ. Исследования показали, что молекулярная масса оригинального эноксапарина и его аналогов мало отличается друг от друга и находится в интервале от 3738 до 4217 Д [12] (рис. 2).

Тем не менее у данных препаратов были выявлены различия в биодоступности. Наиболее высокие показатели были отмечены у оригинального препарата (рис. 3).

Наиболее важными и показательными являются тесты, характеризующие антикоагулянтные свойства оригинального и воспроизведенных препаратов. Исследования активированного частичного тромбопластинового времени не показали принципиальных различий между оригинальным препаратом и его биологическими аналогами. Однако было отмечено статистически значимое увеличение тромбинового времени при использовании эноксапарина [12]. Таким образом, применение оригинального препарата в большей степени замедляет формирование фибринового сгустка, чем воспроизведенные препараты (рис. 4).

Исследование времени кровотечения при использовании ряда различных биоаналогов и эноксапарина в большинстве случаев статистически значимых различий не выявило. Между тем в данных лабораторных тестах обращает на себя внимание, что у двух биоаналогов при их использовании время кровотечения практически в 1,5 раза превышает таковое у оригинала (рис. 5).

Основной точкой приложения НМГ являются фактор Ха (фактор Стюарта-Прауэра) и фактор IIa (тромбин), и наиболее интересные исследования заключались в изучении активности оригинального эноксапарина и биоаналогов. Результаты изучения подавления фактор Xa и фактора IIа при использовании оригинала и воспроизведенных препаратов различались. Если у американских исследователей [13] полученные результаты статистически не различались друг от друга (табл. 2),

Исследование теста образования тромбина показало, что антикоагулянтный эффект оригинального препарата вне зависимости от концентрации был выше, чем у воспроизведенных препаратов, и данные результаты сохранялись на протяжении всего эксперимента (рис. 7).

Результаты проведенных испытаний свидетельствуют, что, несмотря на приблизительное сходство в фармакодинамических и фармакокинетических свойствах оригинального и воспроизведенного препарата, конечный терапевтический эффект может быть разным.

Полученные результаты являются следствием различия в процессе производства лекарственных препаратов. Значительный компонент структуры эноксапарина не обладает антикоагулянтным свойством и его действие на организм человека остается неизученным. Тем не менее оставшаяся часть структуры обладает определенным биологическим действием, что выражается в терапевтическом действии препарата в целом. Поэтому важно оценивать не только физические и химические свойства препарата, но и его общее влияние на организм. В связи с этим серьезную озабоченность вызывает вопрос взаимозаменяемости биопрепаратов, поскольку невозможно гарантировать терапевтическую эквивалентность препаратов, изготовленных в разных условиях, без проведения соответствующих клинических исследований.

В настоящее время производство биоаналогов стремительно растет, в этих условиях необходимо четко определить условия регистрации и разрешения к применению «копий» НМГ. Важно, чтобы, несмотря на сложность молекулярного строения и биологическое происхождение, биоаналоги предсказуемо подавляли активность факторов X и II. Чтобы подтвердить клиническую эффективность и безопасность воспроизведенных препаратов, они должны быть детально изучены посредством рандомизированных клинических исследований на достаточной популяции пациентов [14].

Ситуация с регистрацией и апробацией биоаналогов осложняется отсутствием единого четкого рекомендательного руководства. В настоящее время в мировом фармакологическом сообществе существуют следующие наиболее значимые медицинские организации, обеспечивающие фармаконадзор:

FDA (Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов)

В данной организации существуют следующие критерии, которым должен соответствовать биоаналог:

1) эквивалентность исходного материала гепарина и метода деполимерезации;

2) эквивалентность физико-химических свойств;

3) эквивалентность структурных единиц дисахаридов, картирования фрагментов и последовательности видов олигосахаридов;

4) эквивалентность биологических и биохимических анализов;

5) эквивалентность фармакологического профиля in vivo.

Первые три положения используют для обеспечения идентичности молекулярного и химического строения, последовательности олигосахаридных цепей воспроизведенного препарата оригинальному. Четвертый и пятый критерии обеспечивают одинаковую антикоагулянтную активность биоаналога и оригинала [15]. Такая позиция не исключает, что в ходе производства, синтеза, очистки, хранения и транспортировки лекарственного препарата в его составе могут образоваться какие-либо примеси, новые соединения, нарушиться структура молекулярного строения препарата и в конечном итоге измениться его терапевтическое действие, что было продемонтрировано исследованиями биоаналога, произведенного в США.

Национальное агенство по санитарному надзору Бразилии (ANVISA) регулирует порядок регистрации биологических препаратов следующим образом. У данной организации созданы четкие инструкции и требования к клиническим и доклиническим исследованиям, по выполнении которых необходимо предоставление отчета о терапевтическом исследовании с информацией о токсичности, мутагенной и онкологической активности. На основании трех таких исследований были выданы лицензии на три биоаналога НМГ. Однако потом данные исследования были подвергнуты критике за их дизайн и отсутсвие представленной информации [16].

EMA (Европейское медицинское агенство по оценке лекарственных средств)

Наиболее четкие требования к регистрации биоаналогов представляет EMA. Ниже перечислены критерии, необходимые для регистрации воспроизведенного препарата:

1) описание физических, химических, биологических свойств продукта;

2) результаты фармакодинамических исследований антикоагулянтной активности биоаналога и оригинального препарата. Доказательной базой данного этапа является проведение исследований in vitro. Необходимым условием для его проведения - оценка антикоагулянтной активности лекарственных средств, основанной на подавлении факторов Ха и IIa;

3) результаты сравнительных исследований фармакодинамики у животных in vivo. При этом должны быть оценены антикоагулянтные свойства и in vitro;

4) результаты исследования токсичности препарата. Продолжительность исследований должна быть равна минимальному курсу лекарственной терапии данным препаратом, но не менее 4 нед;

5) фармакодинамические свойства воспроизведенного препарата должны сравниваться в рандомизированном клиническом исследовании с оригинальным;

6) наличие доказательной клинической базы, достаточной для оценки возможных побочных эффектов. Необходима тщательная оценка всех случаев геморрагических осложнений, развития гепарининдуцированных тромбоцитопений;

7) необходимо представить план управления рисками с целью постоянной регистрации данных по безопасности и иммуногенности после выпуска препарата на фармацевтический рынок [17].

Рекомендации Комитета международного общества по проблемам тромбоза и гемостаза (ISTH)

Данная организация предоставляет следующие требования при регистрации биоаналогов НМГ:

1) отсутствие значимых различий между биоаналогом и оригиналом должно быть продемонстрировано в специальных клинических исследованиях, при этом результаты лабораторных испытаний должны продемонстрировать аналогичность биоаналога оригинальному препарату;

2) должно быть известно происхождение биологического материала, использующегося для производства лекарственного средства;

3) описание свойств биоаналога должно соответствовать описанию свойств оригинального препарата;

4) антикоагулянтная активность биоаналога должна соответствовать идентичным показателям оригинала;

5) нейтрализацию тромбоцитарного фактора следует оценивать для нескольких серий биоаналога и оригинального НМГ;

6) клинические исследования I фазы у человека должны выполняться у добровольцев, которые будут принимать стандартные дозы препаратов для лечения ВТЭО;

7) у пациентов с почечной недостаточностью клинические исследования должны проводиться дозами, предназначенными для профилактики ВТЭО;

8) эффективность и безопасность лекарственных средств должны быть продемонстрированы в клинических исследованиях [18].

ВОЗ (Всемирная организация здравоохранения) придерживается подобных рекомендаций. В 2010 г. ВОЗ в опубликованном руководстве по оценке биоаналогов утвердила подход, принятый для регистрации дженериков (производных химических препаратов), который не может применяться к биоаналогам. Это руководство предполагает необходимость проведения сравнения с целью установления идентичности качества, безопасности и эффективности воспроизведенных препаратов [19]. В 2011 г. была опубликована позиция регуляторных органов таких стран, как Индия, Иран, Япония, Иордания, Корея, Малайзия, Сингапур, страны Ближнего и Среднего Востока. Все эти страны приняли позицию ВОЗ/ЕMA [20].

В Российской Федерации вопрос обращения препаратов биологического происхождения также требуют серьезных доработок. Так, у нас в законодательной базе до сих пор отсутствуют сами понятия «оригинальное биологическое лекарственное средство» и «воспроизведенное биологическое лекарственное средство».

Позиция российских специалистов была изложена на научной сессии Всероссийского научного общества кардиологов, посвященной лекарственным средствам биологического происхождения и их аналогам:

- рекомендовать к рассмотрению включение понятий «биологическое лекарственное средство» и «биологический аналог», или «биоаналог» в «Закон об обращении лекарственных средств»;

- предложить изменения регистрации биоаналогов НМГ на территории РФ с обязательным представлением данных специально спланированных проспективных клинических исследований по сопоставлению эффективности и безопасности оригинального и воспроизведенного лекарственного средства. При внесении изменений руководствоваться современными документами, разработанными Европейским медицинским агенством и Международным обществом по тромбозу и гемостазу (ISTH) [21].

Вышеизложенное свидетельствует о том, что, несмотря на схожие физические и химические свойства биоаналогов с оригиналом, нельзя предполагать абсолютно одинаковые клинические свойства лекарственных препаратов. Совсем необязательно, что биоаналоги будут хуже копируемых лекарственных препаратов. Но можно утверждать, что они будут другими, т.е. не абсолютно идентичными. Их активность может быть как ниже, так и выше «дублируемого» средства. Данные рандомизированных клинических исследований эноксапарина экстраполировать на его биоаналоги нецелесообразно, так как невозможно воспроизвести идентичное биологическое лекарственное средство. Созданные препараты, вероятнее всего, будут различаться по иммуногенности и, как следствие, фармакологическим эффектам, а возможно, и побочным реакциям. Следовательно, только полноценные научные данные смогут ответить на вопрос о возможности клинической взаимозаменяемости оригинального и воспроизведенного препарата. Биоаналоги НМГ должны проходить собственные рандомизированные клинические исследования, на основании которых будет произведена оценка эффективности и безопасности терапии у различных групп пациентов.

Конфликт интересов:

Авторы сообщают, что получают гонорары за чтение лекций от компании «Санофи».