Высокая частота острых тромбозов глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей подтверждается многочисленными отечественными и зарубежными исследованиями [1-6]. Антикоагулянтная терапия (АКТ) является ведущим методом комплексного лечения венозных тромбозов и профилактики развития тромбоэмболии легочных артерий (ТЭЛА) [4-10]. Неадекватная АКТ у пациентов с ТГВ может быть причиной повторных тромбозов, развития декомпенсированных форм хронических заболеваний вен и ТЭЛА [5, 8].

За последние 5 лет в клинике факультетской хирургии №2 лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова на базе городской клинической больницы №61 Москвы находились на лечении 1994 больных с острыми тромбозами магистральных вен нижних конечностей различной локализации. Разнородность этих больных по уровню и характеру тромбоза, сопутствующим заболеваниям, длительности анамнеза, а также наличие у части из них онкологических процессов не позволяли достаточно адекватно оценивать результаты проводимой АКТ.

Анализ литературы выявил, что динамика стандартных лабораторных показателей плазменного гемостаза на фоне проведения АКТ изучена недостаточно. Это относится к тромбоэластографии, тромбоэластометрии и тесту генерации тромбина. Нами впервые проведено исследование динамики основных лабораторных показателей системы плазменного гемостаза на фоне АКТ у больных с идиопатическими ТГВ с использованием нового глобального теста системы гемостаза - метода тромбодинамики. Суть его состоит в видеомикроскопии роста фибринового сгустка от имитированной поврежденной сосудистой стенки.

Цель настоящего исследования - изучение динамики лабораторных показателей плазменного гемостаза на фоне АКТ у больных с идиопатическими ТГВ нижних конечностей и сравнение стандартных лабораторных показателей системы гемостаза (активированное частичное тромбопластиновое время - АЧТВ, фибриноген, протромбин, МНО, D-димер) с данными, полученными с использованием теста тромбодинамики.

В проспективное исследование были включены 37 больных (17 женщин и 20 мужчин в возрасте 57,4±13,6 года) с ТГВ, поступивших на лечение в хирургические отделения ГКБ №61 Москвы в сроки 10,13±8,3 сут от начала заболевания. В исследование включали пациентов старше 18 лет с так называемыми идиопатическими тромбозами. Критериями исключения из исследования служили: использование антикоагулянтов в момент поступления в стационар, признаки ТЭЛА, наличие онкологических заболеваний в анамнезе, в момент поступления или выявленных в процессе обследования в клинике.

ТГВ у всех больных верифицировали на основании клинической картины и данных ультразвукового ангиосканирования (УЗАС). До ультразвукового подтверждения диагноза АКТ не начинали. Распространенность тромботического процесса на пораженной конечности оценивали по шкале V. Marder (1989), разработанной для оценки протяженности тромбоза при изучении флебограмм (табл. 1).

У 23 (62,2%) больных был проксимальный тромбоз - не ниже поверхностной бедренной вены. Количество баллов по шкале V. Marder составило в среднем 28±12. У 14 (37,8%) больных тромбоз не распространялся выше подколенной вены, количество баллов у них составило 16±4.

У 9 больных верхушка тромба носила флотирующий характер.

АКТ проводили нефракционированным гепарином (НФГ) с последующим переводом всех больных на варфарин [10].

Контрольное УЗАС выполняли всем больным при выписке из стационара и при осмотре через 1 мес. УЗАС в процессе АКТ выполняли по показаниям при ухудшении клинической картины или при возникновении симптомов ТЭЛА.

Лабораторные исследования системы гемостаза, в которые наряду с общеизвестными стандартными показателями (АЧТВ, фибриноген, тромбиновое время, уровень протромбина, МНО, протромбиновый индекс - ПТИ) включили тест на тромбодинамику, выполняли на основных этапах антикоагулянтной терапии НФГ:

I - до начала АКТ;

II - через 2 ч после введения НФГ (пик активности НФГ);

III - непосредственно перед второй инъекцией НФГ;

IV - на 3-4-е сутки АКТ гепарином;

V - непосредственно перед назначением варфарина;

VI - на 3-4-е сутки приема варфарина (время отмены НФГ);

VII - перед выпиской больного из стационара.

Лабораторный контроль основных показателей теста на тромбодинамику осуществляли на анализаторе Регистратор Тромбодинамики Т-2 («Hemacore», Россия), что позволяло в течение 60 мин от момента забора крови оценить состояние гемостаза. Стандартные тесты системы гемостаза выполняли на анализаторе ACL TOP 500 («Instrumentation laboratory», США).

Статистическую обработку данных проводили при помощи статистического пакета Statistica 10.0.

Результаты АКТ оценивали по следующим критериям:

1) динамика клинической симптоматики (болевой синдром и отек конечности, признаки ТЭЛА);

2) динамика при УЗАС (выявление начальной реканализации тромба, отсутствие прогрессирования тромбоза в проксимальном направлении);

3) динамика лабораторных параметров плазменного гемостаза (достижение эффективной гипокоагуляции на фоне гепаринотерапии и после перевода больного на варфарин).

Основным критерием оценки АКТ считали исход лечения, а также течение АКТ. В конечном итоге все пролеченные больные были разделены на две группы - с неблагоприятным и с благоприятным течением заболевания.

Группу с неблагоприятным течением заболевания составили 5 (13,5%) больных. У всех этих больных на фоне АКТ констатировали ухудшение клинической симптоматики флеботромбоза (усиление болевого синдрома, увеличение отека конечности и т.п.) или отрицательную динамику по данным УЗАС (прогрессирование тромботического процесса в проксимальном направлении либо появление флотации верхушки тромба более 5 см). В этих случаях клиническую ситуацию расценивали как угрожающую по развитию ТЭЛА и переводили больных в специализированный сосудистый стационар.

Благоприятное течение заболевания констатировали у 32 (86,5%) больных. Все больные этой группы были выписаны на амбулаторное долечивание с назначением непрямых антикоагулянтов (варфарин) в индивидуально подобранной дозе. Однако внутри этой группы были выделены 23 больных с хорошим эффектом АКТ (быстрый регресс болевого синдрома, уменьшение отека конечности, эффективное достижение состояния гипокоагуляции) и 9 больных с недостаточным эффектом АКТ, который проявился временным отсутствием регресса клинической симптоматики и/или отсутствием увеличения АЧТВ на фоне гепаринотерапии.

По данным эхо-мониторинга, у 7 больных на момент выписки из стационара констатировали признаки начальной реканализации тромба на бедре и голени (пристеночная или центральная). Однако представить полную динамику эхо-данных на фоне проведения АКТ у большинства больных не представлялось возможным из-за короткого периода пребывания их в стационаре. Эхо-контроль у 6 больных в отдаленном периоде (через 3-6 мес) показал полную реканализацию ранее тромбированных сегментов.

Сравнение стандартных лабораторных показателей коагулограмм и расширенных лабораторных результатов, полученных в том числе и тестом на тромбодинамику, позволило выявить следующее.

Ряд лабораторных показателей на протяжении всей АКТ подвергался минимальным изменениям. Среди них следует выделить уровень фибриногена: у 17 больных он находился в пределах нормы или у верхней границы нормы и существенно не менялся в течение всего курса применения НФГ, а у 20 больных превышал референсные значения (более 4 г/л при норме 1,8-3,5 г/л). Дефицита антитромбина III не выявили ни у одного больного на протяжении всего курса гепаринотерапии и после перевода больных на варфарин, также как и отсутствовал дефицит протеина С, а снижение уровня протеина С в процессе терапии варфарином расценивали как ожидаемый эффект этого препарата.

Показатель анти-Ха проанализировали только у 27 пациентов. По прошествии нескольких дней терапии НФГ только у 19 больных перед очередной инъекцией гепарина констатировали целевое значение анти-Ха-активности.

Изменения некоторых лабораторных показателей на фоне АКТ представлены в табл. 2.

Эффективность гепаринотерапии традиционно оценивают по увеличению АЧТВ в 1,5-2 раза. Результаты нашего исследования показали, что АЧТВ практически не изменялось в ответ на первую инъекцию гепарина (II и III этапы), но после нескольких дней терапии (IV этап) мы отметили увеличение АЧТВ до 1,5-2 норм у большинства больных. Однако у 17 больных уровень АЧТВ не достигал 45 с, а у 11 больных был менее 35 с. После отмены гепарина и перевода больных на прием варфарина отметили медленное уменьшение АЧТВ.

Исследование уровня D-димера в процессе АКТ показало, что он был ожидаемо резко повышен у всех больных. В процессе гепаринотерапии происходило постепенное снижение уровня D-димера практически до нормальных значений, которые сохранялись и на фоне перевода большинства больных на варфарин. Вместе с тем у 5 больных констатировали повышение уровня D-димера, зафиксированное на момент выписки больного из стационара (VII этап). Из них у 2 больных при выписке из стационара не было достигнуто целевое значение МНО.

Основным показателем теста на тромбодинамику служит стационарная скорость роста сгустка (ССРС). Тест тромбодинамики позволил проследить изменения показателя ССРС на фоне АКТ и получить следующие данные. ССРС у всех обследованных больных при поступлении в стационар до начала АКТ находилась в пределах нормы: 25±8,8 мкм/мин. На фоне терапии НФГ происходило снижение ССРС в 1,5-2 раза (до 9,4±7,0 мкм/мин). После отмены гепарина и перевода больных на прием варфарина (VII этап) ССРС увеличивалась, не достигая нормальных значений у 27 больных (≤18 мкм/мин), а у 10 больных она увеличилась до нормальных значений (≥18 мкм/мин).

При анализе эффективности достижения целевых лабораторных показателей на фоне АКТ на III этапе исследования (непосредственно перед второй инъекцией НФГ) больных разделили на три категории (рис. 1).

1-я категория: 6 пациентов (4 мужчины, 2 женщины), у которых была достигнута гипокоагуляция, что подтверждено как тестом тромбодинамики, так и показателем АЧТВ. У всех больных был проксимальный ТГВ без флотации верхушки тромба. Все больные в дальнейшем выписаны с положительной динамикой на амбулаторное лечение.

2-я категория: по данным обоих тестов (тромбодинамика, АЧТВ) после первой иньекции НФГ у 11 больных (9 мужчин, 2 женщины) гипокоагуляции не наступило. У 6 из них диагностировали бедренный или подвздошно-бедренный ТГВ (у 2 с флотацией), у 5 больных - тромбоз подколенно-берцовой локализации (у 2 с флотацией). Двое (18,2%) больных с отрицательной динамикой клинической симптоматики и нарастанием флотирующей части тромба были переведены в специализированный сосудистый стационар.

3-я категория: по данным теста тромбодинамики гипокоагуляция была достигнута, но показатель АЧТВ не изменился. Эта группа оказалась самой многочисленной и включала 22 больных (9 мужчин, 13 женщин). В этой группе бедренный или подвздошно-бедренный ТГВ выявили у 12 больных (у 3 с флотацией), тромбоз подколенно-берцовой локализации - у 10 (у 2 с флотацией). На фоне гепаринотерапии у 3 (13,6%) больных с проксимальным ТГВ на фоне ухудшения клинической картины выявили увеличение флотирующего сегмента тромба, и больные были переведены в специализированный сосудистый стационар.

К IV контрольному сроку (3-4-е сутки гепаринотерапии) у большего количества больных удалось достичь гипокоагуляции по данным как АЧТВ, так и теста тромбодинамики (рис. 2).

К этому сроку большее количество больных оказались в 1-й категории. Вместе с тем ко 2-й категории мы отнесли 3 больных, у которых гипокоагуляции не наступило. У 2 из них тромбоз распространился проксимально, верхушка тромба приобрела флотирующий характер. Но наибольший интерес, по нашему мнению, представляют больные, составившие 3-ю категорию: по данным АЧТВ антикоагулянтная терапия у этих пациентов была неэффективна, в то же время по результатам теста тромбодинамики у них удалось достичь гипокоагуляции.

Самые интересные данные были получены, на наш взгляд, на VII контрольном сроке - непосредственно перед выпиской больного из стационара, на 5-7-е сутки приема варфарина (рис. 3).

У большинства обследованных больных, принимавших варфарин, согласно результатам ССРС, сохранялась умеренная гипокоагуляция, однако у 10 больных ССРС вернулась к нормальным значениям. При этом у 5 из них выявили резкое повышение уровня D-димера. На этом фоне у 2 больных не удалось добиться целевых значений МНО, а у 3 больных целевые значения МНО были достигнуты. Все эти 10 больных были выписаны на амбулаторное долечивание с назначением различных доз варфарина.

Таким образом, у 34 (91,9%) больных с идиопатическими ТГВ на фоне гепаринотерапии удалось достичь лабораторно подтвержденного состояния гипокоагуляции. При этом до начала АКТ у 31 пациента выявили состояние нормокоагуляции, а у 6 больных даже гипокоагуляцию. Известно, что любому тромбозу предшествует, пусть и кратковременное, состояние гиперкоагуляции, которое мы не фиксируем в стационаре, так как оно формируется значительно раньше, в самом начале заболевания.

Клинические результаты настоящего исследования подтверждают данные, полученные в предыдущие годы, - адекватная АКТ является эффективным методом лечения ТГВ независимо от уровня и характера тромбоза [4]. В настоящем исследовании не было летальных исходов и клинически подтвержденной ТЭЛА. Лишь 5 (13,5%) больных на фоне ухудшения клинической симптоматики и/или отрицательной динамики по данным УЗАС перевели в специализированные сосудистые стационары. Все переведенные больные имели высокую локализацию тромбоза - до уровня общей бедренной вены. У 3 больных при поступлении в стационар констатировали наличие флотации тромба до 2 см. Большинство больных - 32 (86,5%) - были выписаны на амбулаторное долечивание. Клинические и лабораторные данные, в том числе полученные с применением теста на тромбодинамику, у больных этой группы не отличались от таковых у остальных больных. Причина неэффективности АКТ пока не вполне понятна.

Динамика величины АЧТВ на фоне гепаринотерапии позволила сделать заключение, что АЧТВ - достаточно ригидный показатель, реагирующий с некоторым запаздыванием, и в 1-е сутки оценивать эффективность АКТ по этому параметру (как рекомендуется) не всегда возможно.

Показатель анти-Ха был малоинформативен. Факт достижения целевого значения анти-Ха по прошествии нескольких дней терапии у части больных перед очередной инъекцией гепарина может свидетельствовать, во-первых, об избирательности действия НФГ на этот показатель, во-вторых, о низкой эффективности его воздействия на этот показатель.

Анализ результатов тромбодинамики позволил выявить следующую закономерность: НФГ эффективно воздействует на показатель скорости роста сгустка и уменьшает его (гипокоагуляция). После перевода больных на прием варфарина ССРС несколько увеличивалась, не достигая, однако, у большинства нормальных значений, за исключением 10 пациентов, что можно трактовать как возврат этих больных к состоянию нормокоагуляции.

Исходно высокий уровень D-димера снижался на фоне гепаринотерапии до нормальных значений. После отмены НФГ и перевода на прием варфарина у 5 больных выявили повышение этого показателя до 500-900 нг/мл. При этом у 3 больных удалось достичь рекомендуемых значений МНО (2,0-3,0). Параллельно при использовании теста на тромбодинамику у этих больных выявили снижение ССРС. Динамика этих параметров позволяет предполагать развитие состояния гиперкоагуляции и повышение риска рецидива тромбоза.

Проведенное исследование показало, что в большинстве случаев терапия НФГ с последующим переводом больных на прием варфарина позволяет добиться лабораторно подтвержденной гипокоагуляции, сопровождаемой клиническим улучшением. Однако у 5 (13,5%) больных регистрировали отсутствие клинического и лабораторного эффекта АКТ. Данные теста на тромбодинамику в комплексе со стандартными лабораторными тестами контроля плазменного гемостаза позволяют достаточно быстро получать информацию о системе гемостаза и определять больных, нуждающихся в индивидуализации АКТ.

Конфликт интересов: оборудование и расходные материалы для проведения исследования предоставлены на безвозмездной основе компанией «Гемакор».

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования - А.К., А.Ш., И.С.

Сбор и обработка материала - А.К., Ф.В., С.Х., И.М., А.П., К.К.

Статистическая обработка - И.С., Ф.В.

Написание текста - А.К., А.Ш.

Редактирование - А.К., А.Ш., И.С.