Гипергомоцистоинемия и венозные тромбоэмболические осложнения

Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) представляют глобальную проблему современной медицины и являются одной из ведущих причин смертности и инвалидизации в индустриально развитых странах [1]. Частота возникновения ВТЭО составляет 1-2 случая в общей популяции на 1000 населения в год [2, 3], а фатальная ТЭЛА занимает третье место в структуре причин внезапной смерти [4]. В пожилом и старческом возрасте частота тромбоза глубоких вен увеличивается в несколько раз (до 200 случаев на 100 000 населения в год) [5].

Тромботическое поражение венозного русла нижних конечностей, прежде всего глубоких вен, является острым состоянием, развивающимся в результате комплексного действия ряда факторов. На сегодняшний день известно достаточно много причин, приводящих к развитию ВТЭО, одной из которых является гипергомоцистеинемия (ГГЦ). Изучением проблемы влияния гомоцистеина (ГЦ) на развитие и течение венозного тромбоза в различных его проявлениях занимаются исследователи во многих странах более 20 лет.

До сих пор данные о влиянии уровня ГЦ на возникновение и развитие венозных тромбозов и ТЭЛА противоречивы. Большинство исследователей считают ГГЦ независимым фактором возникновения ВТЭО [6-10], причем немаловажным для развития венозного тромбоза является уровень ГЦ в крови [11-13]. Заслуживает внимания тот факт, что ГГЦ увеличивает риск тромбообразования как самостоятельно, так и при сочетании с другими потенциально тромбоопасными наследуемыми или приобретенными факторами. Однако в литературе опубликованы результаты ряда исследований, в которых не было выявлено взаимосвязи ГГЦ с венозными тромбозами и ТЭЛА [14-18], а ряд ученых считают, что только сопутствующие тромбофилические дефекты могут быть основной детерминантой риска венозного тромбоза, а не ГГЦ [19]. Также на сегодняшний день не существует единого мнения ученых о референтном интервале уровня ГЦ в крови (сыворотке) здорового человека в различных возрастных группах и влиянии уровня ГЦ на риск развития и возникновения ВТЭО.

Цель исследования - оценить влияние ГГЦ, пола и возраста больных на вероятность возникновения ВТЭО.

В основу работы положены данные о 371 пациенте, из которых сформированы две группы: основная и контрольная. Критерием включения в основную группу служило наличие тромбозов в поверхностных или глубоких венах нижних конечностей и/или в легочной артерии, документально подтвержденных при дуплексном сканировании в В-режиме или ангиопульмонографии, обзорной рентгенографии органов грудной клетки и электрокардиографическом исследовании у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии. Критериями исключения из данной группы были онкологические заболевания, скелетные травмы и переломы, длительная иммобилизация, возраст старше 70 лет, оперативные вмешательства, острые инфекции. Больных отбирали последовательно, слепым методом, по мере поступления в отделения сосудистой хирургии.

В исследование случай-контроль были включены 215 пациентов с документально подтвержденными венозными тромбозами и ТЭЛА (основная группа), а в группу контроля - 156 пациентов без ВТЭО. У всех пациентов была исследована концентрация ГЦ в сыворотке. В основной группе были 114 (53%) мужчин и 101 (47%) женщина в возрасте от 20 до 69 лет. Средний возраст пациентов в основной группе составил 40,3 года, у мужчин - 41,0 года, у женщин - 39,4 года. В группу контроля вошли пациенты и доноры, у которых никогда не было венозных тромбозов и ТЭЛА. Среди них были 120 мужчин и 36 женщин. Возраст участников контрольной группы колебался от 20 до 67 лет. Критерии включения в контрольную группу: отсутствие венозного или артериального тромбоза, ТЭЛА и инсульта в анамнезе.

Уровень ГЦ в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом с помощью диагностических наборов фирмы «Axis» (Норвегия) по стандартным методикам. За верхнюю границу уровня ГЦ в сыворотке крови лиц, проживающих в регионе Западной Сибири, принимали 11,0 мкмоль/л (=9,6±2 SD) (2007). В работе была использована классификация ГГЦ в зависимости от уровня, предложенная З.С. Баркаганом и соавт. (2007): умеренная (легкая) ГГЦ - от 11,1 до 15,0 мкмоль/л, средняя ГГЦ - от 15,1 до 20,0 мкмоль/л, высокая ГГЦ - более 20,1 мкмоль/л [21]. В исследовании были изучены средний уровень ГЦ в сыворотке крови, а также риск возникновения и развития ВТЭО с учетом возраста (до и старше 45 лет) и пола пациента.

Результаты, полученные при обследовании пациентов основной и контрольной групп, обрабатывали методами медико-биологической статистики с использованием пакета прикладных программ Microsoft Office, программного пакета Statistica. Для анализа качественных данных использовали z-критерий, для параметрических данных - t-критерий Стьюдента. Статистически значимыми различия принимались при р<0,05. Для расчета отношения шансов (OШ) с 95% доверительным интервалом (ДИ) и значения p использовали статистические программы.

При сопоставлении средней концентрации ГЦ в сыворотке крови у пациентов основной группы с группой контроля установлено, что ее показатели статистически значимо были выше (на 3,86 мкмоль/л; р<0,001) у пациентов основной группы (табл. 1).

В основной группе уровень ГЦ в сыворотке крови ≤11,0 мкмоль/л зарегистрирован лишь у 19,5% пациентов, тогда как >11,0 мкмоль/л - у 80,5% пациентов, в группе контроля - соответственно у 81,4 и 18,6% больных (табл. 2).

В целом ОШ возникновения ВТЭО при уровне ГЦ в сыворотке ≥11,1 мкмоль/л составляло 3,45 (95% ДИ; 2,64-4,50; р<0,001). ОШ возникновения ВТЭО при содержании ГЦ в сыворотке ≤11,0 мкмоль/л составляло 0,29 (95% ДИ; 0,22-0,38; р<0,001), при содержании ГЦ от 11,1 до 15,0 мкмоль/л оно увеличивалось в 1,7 раза (95% ДИ; 1,47-2,05; р<0,001], а при содержании ГЦ ≥15,1 мкмоль/л - в 2,0 раза (95% ДИ; 1,81-2,28; р<0,001).

Средний уровень ГЦ в сыворотке крови у пациентов с ВТЭО в возрасте 45 лет и моложе составил 13,51± 0,66 мкмоль/л, а в возрасте старше 45 лет - 13,8±0,84 мкмоль/л (в контрольной группе - 9,95±0,47 мкмоль/л; р<0,001). При этом уровень ГЦ ≥11,1 мкмоль/л среди пациентов в возрасте 45 лет и моложе встречался у 80,0% (n=108), а в возрасте старше 45 лет - у 81,2% (n=65) больных (р>0,05). У больных в возрасте 45 лет и моложе OШ возникновения ВТЭО при содержании ГЦ в сыворотке крови ≤11,0 мкмоль/л составляло 0,22 (95% ДИ; 0,16-0,31; р<0,001), при содержании ГЦ от 11,1 до 15,0 мкмоль/л оно увеличивалось в 2,0 раза (95% ДИ; 1,6-2,55; р<0,001), а при содержании ГЦ ≥15,1 мкмоль/л - в 2,6 раза (95% ДИ; 2,25-3,09; р<0,001). У больных старше 45 лет OШ возникновения ВТЭО при содержании ГЦ в сыворотке ≤11,0 мкмоль/л составляло 0,15 (95% ДИ; 0,09-0,25; р<0,001), при содержании ГЦ от 11,1 до 15,0 мкмоль/л оно увеличивалось в 2,5 раза (95% ДИ; 1,78-3,50; р<0,001), а при содержании ГЦ ≥15,1 мкмоль/л - в 3,8 раза (95% ДИ; 3,02-4,74; р<0,001).

Средний уровень ГЦ в сыворотке у мужчин и женщин в основной группе был статистически значимо выше по сравнению с группой контроля на 4,5 мкмоль/л (р<0,001) и 3,7 мкмоль/л (р<0,001) соответственно (табл. 3).

У мужчин основной группы уровень ГЦ в сыворотке ≤11,0 мкмоль/л был лишь у 12,3 %, а уровень 11,1-15,0 и ≥15,1 мкмоль/л отмечался чаще - соответственно у 48,2% (р<0,001) и 39,5% (р<0,001) больных (табл. 4).

В основной группе количество женщин с уровнем ГЦ ≤11,0 мкмоль/л было больше на 15,4% (р<0,01), чем мужчин, тогда как мужчин с уровнем ГЦ ≥15,1 мкмоль/л было больше на 20,7% (р<0,01), чем женщин. Частота выявления ГГЦ в диапазоне от 11,1 до 15,0 мкмоль/л была одинаковой как у мужчин, так и у женщин.

В целом по группе у мужчин ОШ возникновения ВТЭО при содержании ГЦ в сыворотке ≤11,0 мкмоль/л составляло 0,16 (95% ДИ; 0,09-0,26; р<0,001), при содержании ГЦ от 11,1 до 15,0 мкмоль/л оно увеличивалось в 1,9 раза (95% ДИ; 1,46-2,39; р<0,001), а при содержании ГЦ ≥15,1 мкмоль/л - в 2,7 раза (95% ДИ; 2,7-3,31; р<0,001).

У мужчин в возрасте 45 лет и моложе OШ возникновения ВТЭО при содержании ГЦ в сыворотке ≤11,0 мкмоль/л составляло 0,09 (95% ДИ; 0,04-0,19; р<0,001), при содержании ГЦ от 11,1 до 15,0 мкмоль/л оно увеличивалось в 2,1 раза (95% ДИ; 1,48-3,04; р<0,001), а при содержании ГЦ ≥15,1 мкмоль/л - в 4,2 раза (95% ДИ; 3,15-5,49; р<0,001).

У мужчин в возрасте старше 45 лет OШ возникновения ВТЭО при содержании ГЦ в сыворотке ≤11,0 мкмоль/л составляло 0,1 (95% ДИ; 0,05-0,22; р<0,001), при содержании ГЦ от 11,1 до 15,0 мкмоль/л оно увеличивалось в 2,7 раза (95% ДИ; 1,68-4,23; р<0,001), а при уровне ГЦ ≥15,1 мкмоль/л - в 4,9 раза (95% ДИ; 3,56-6,67; р<0,001).

В целом по группе у женщин ОШ возникновения ВТЭО при содержании ГЦ в сыворотке ≤11,0 мкмоль/л составляло 0,52 (95% ДИ; 0,4-0,69; р<0,001), при содержании ГЦ от 11,1 до 15,0 мкмоль/л оно увеличивалось на 50% (OШ=1,5; 95% ДИ; 1,21-1,80; р<0,001], а при уровне ГЦ ≥15,1 мкмоль/л - на 44% (OШ=1,44; 95% ДИ; 1,28-1,62; р<0,001].

У женщин в возрасте 45 лет и моложе OШ возникновения ВТЭО при содержании ГЦ в сыворотке ≤11,0 мкмоль/л составляло 0,45 (95% ДИ; 0,32-0,64; р<0,001), при содержании ГЦ от 11,1 до 15,0 мкмоль/л оно увеличивалось в 1,7 раза (95% ДИ; 1,29-2,23; р<0,001), а при содержании ГЦ ≥15,1 мкмоль/л - в 1,6 раза (95% ДИ; 1,39-1,92; р<0,001).

У женщин в возрасте старше 45 лет OШ возникновения ВТЭО при содержании ГЦ в сыворотке ≤11,0 мкмоль/л составляло 0,26 (95% ДИ; 0,14-0,49; р<0,001), при содержании ГЦ от 11,1 до 15,0 мкмоль/л оно увеличивалось в 2,1 раза (95% ДИ; 1,34-3,38; р<0,001], а при содержании ГЦ ≥15,1 мкмоль/л - в 2,4 раза (95% ДИ; 1,8-3,30; р<0,001).

В последние два десятилетия в зарубежной литературе уделяется огромное внимание различным аспектам ГГЦ, в то время как в России эта проблема изучается совсем недавно. По полученным нами данным, распространенность ГГЦ среди пациентов с венозными тромбозам и ТЭЛА достаточно высока. На основании этого можно утверждать, что повышение уровня ГЦ в сыворотке крови увеличивает вероятность развития ВТЭО у пациентов. Влияние ГГЦ на риск возникновения и развития ВТЭО зависит от уровня ГЦ и различается в возрастных группах моложе и старше 45 лет, а также у мужчин и женщин. Уровень ГЦ в сыворотке крови у пациентов с венозными тромбозами и ТЭЛА существенно выше, чем у здоровых пациентов как в целом по группе, так и отдельно у мужчин и у женщин. Важным является тот факт, что ГГЦ выявляется более чем у 80,0% пациентов с ВТЭО. При этом статистически значимо у женщин нормальный уровень ГЦ встречается чаще, чем у мужчин. Напротив, у мужчин уровень ГЦ >15,1 мкмоль/л встречается чаще, чем у женщин.

Установлено, что OШ возникновения ВТЭО прямо пропорционально содержанию ГЦ в сыворотке крови: чем выше уровень ГЦ, тем выше шанс возникновения ВТЭО. При этом в зависимости от уровня ГЦ отношение шансов возникновения ВТЭО увеличивается в 1,7-2,0 раза. Влияние ГГЦ на возникновение ВТЭО с учетом уровня у мужчин и женщин различное. У мужчин OШ возникновения ВТЭО увеличивается в 1,9-2,7 раза, а у женщин - в 1,4-1,5 раза.

Известен тот факт, что содержание ГЦ в сыворотке повышается у человека с возрастом, и вероятно, что OШ возникновения ВТЭО еще больше увеличивается в зрелом возрасте. По нашим данным, ГГЦ увеличивает OШ возникновения и развития ВТЭО в возрасте 45 лет и моложе в 2,0-2,6 раза, а в возрасте старше 45 лет - в 2,5-3,8 раза в зависимости от содержания ГЦ в сыворотке. У мужчин 45 лет и моложе при ГГЦ отношение шансов возникновения ВТЭО увеличивается в 2,1-4,2 раза, а в возрасте старше 45 лет - в 2,7-4,9 раза. У женщин в возрасте 45 лет и моложе ОШ возникновения ВТЭО увеличивается в 1,6-1,7 раза, а в возрасте старше 45 лет - в 2,1-2,4 раза.

В последнее время многие ученые считают ГГЦ одной из немногих тромбофилий, на которую возможно оказывать влияние при помощи витаминов группы В и фолиевой кислоты, тем самым добиваясь снижения уровня ГЦ, что приводит к вероятному уменьшению риска ВТЭО.

1. Гипергомоцистеинемия является независимым фактором риска возникновения и развития ВТЭО у пациентов.

2. Вероятность возникновения ВТЭО зависит от содержания ГЦ в сыворотке, возраста и пола пациента. При ГГЦ у лиц моложе 45 лет в зависимости от содержания ГЦ в сыворотке OШ возникновения ВТЭО возрастает в 2,0-2,6 раза, у мужчин - в 2,1-4,2 раза, а у женщин - в 1,6-1,7 раза. При ГГЦ у лиц старше 45 лет в зависимости от содержания ГЦ в сыворотке OШ возникновения ВТЭО возрастает в 2,5-3,8 раза, у мужчин в 2,7-4,2 раза, а у женщин в 2,1-2,4 раза.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования – А.П., Я.Ш.,В.Б.

Сбор и обработка материала – А.П., В.Б., Г.К., Е.К., И.П.

Статистическая обработка – А.П.

Написание текста – А.П.

Редактирование – Я.Ш., А.П.