Частота случаев впервые развившегося тромбоза глубоких вен (ТГВ) составляет 1-2 на 1000 человек в год, рецидив тромбоза в течение последующих 5 лет развивается у 25% пациентов. Основными факторами риска тромбообразования считают иммобилизацию, хирургические вмешательства, злокачественные новообразования, беременность и послеродовый период, прием гормональных контрацептивов. Данные о значении генетических аномалий, приводящих к тромбофилическим состояниям, противоречивы [1]. Вопрос о длительности лечения антикоагулянтами при венозном тромбозе также остается неясным. Результаты и выводы проведенных исследований нередко противоречат друг другу, в одних исследованиях длительная терапия показывает стойкий эффект, в других - он исчезает сразу же после окончания приема антикоагулянтов, в третьих - обнаружен выход на плато эффекта через 9 мес от начала заболевания, независимо от продолжительности лечения [2-4].

Цель исследования - улучшение результатов диагностики и лечения ТГВ и определение оптимальной тактики ведения пациентов в случае наличия мутаций факторов свертывания и маркеров тромбообразования.

За период с января 2005 г. по январь 2010 г. в отделении хирургии венозной патологии НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН находились на обследовании и лечении 42 пациента с венозными тромбозами. Контрольную группу составили 24 пациента с хроническим заболеванием вен С1-С2 класса по СЕАР. Группа больных с венозными тромбозами была разделена на две подгруппы: леченные консервативно - 24 (57,2%) и хирургически - 18 (42,8%). Таким образом, всего в исследовании участвовали 66 пациентов. Диагноз ТГВ был подтвержден данными клинического осмотра, ультразвукового сканирования и флебографического исследования. Для определения генетически обусловленных нарушений свертывания крови проводилось исследование мутации фактора V, метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), протромбина G20210F, ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (PAI-1). Гены определяли при помощи полимеразной цепной реакции в реальном масштабе времени с аллельспецифическими зондами с использованием устройства для обнаружения специфической последовательности нуклеиновых кислот. Выбор хирургического лечения определялся наличием флотирующей верхушки тромба, протяженностью тромбоза, тяжестью состояния конечности.

Все группы были сопоставимы по полу и возрасту. Наибольшее число пациентов были в трудоспособном возрасте - от 41 года до 50 лет (рис. 1).

Мутации факторов свертывания крови были выявлены во всех 3 группах пациентов. Преобладали изолированные формы мутаций факторов свертывания (у 58,3% - среди неоперированных пациентов, у 72,2% - в подгруппе хирургического лечения, у 50% - в контрольной группе). Среди изолированных видов мутаций в подгруппах неоперированных и оперированных пациентов гетерозиготная форма мутации MNHFR встречалась чаще (у 7 и 10 соответственно). В группе контроля также были выявлены мутации факторов свертывания, хотя по показателям гемостазиограммы предпосылок для тромбообразования в этой группе не было. Преобладали патологические генотипы гена ингибитора активатора плазминогена PAI-1: 4G/4G (5 случаев) и 4G/5G (6). Комбинированные формы мутаций превалировали в подгруппе неоперированных пациентов и в контрольной группе (29,2 и 41,7%). В большинстве случаев в составе комбинированных видов мутаций выявляли либо гетерозиготную, либо гомозиготную форму мутации MTHFR (табл. 1).

Представлял интерес анализ уровня фолиевой кислоты и витамина B₁₂ в связи с участием в обмене гомоцистеина крови и его опосредованного влияния на развитие тромбоза (табл. 2).

Исследование уровня гомоцистеина крови в зависимости от типа мутаций факторов свертывания при помощи многофакторного анализа ANOVA не выявило статистически значимых корреляций при сравнении трех групп пациентов, что можно объяснить малым количеством наблюдений. Частичные корреляции при сравнении подгрупп оперированных и неоперированных пациентов по уровню гомоцистеина выявили повышенные показатели при наличии изолированных или комбинированных форм MTHFR (рис. 2).

Лечение препаратами фолиевой кислоты и витаминами группы В привело к снижению уровня гомоцистеина крови в группах исследования (табл. 3).

Пациентам подгруппы консервативного лечения с 1-х суток назначали низкомолекулярные гепарины (дальтепарин либо надропарин) и оральные антикоагулянты. Оперированные пациенты в течение первых 3 сут после хирургического вмешательства получали только низкомолекулярные гепарины, а с 4 сут дополнительно - оральные антикоагулянты (монокумарины). К 7-10-м суткам при достижении целевого уровня МНО гепарины отменялись. Средние дозы варфарина в подгруппах оперированных и неоперированных пациентов составили 5,3±0,4 мг в сутки, уровень МНО - в среднем 2,5±0,03. При этом длительность варфаринотерапии у пациентов без выявленных мутаций факторов свертывания крови составила 12 мес. У пациентов с наличием изолированных или комбинированных форм мутаций факторов свертывания крови длительностью основного режима терапии оральными антикоагулянтами составила 12 мес с последующей поддерживающей дозировкой варфарина в дозе 2,5±0,625 мг в сутки, уровень МНО 1,7±0,05 на протяжении следующих 12-18 мес. Побочных эффектов и осложнений от приема варфарина выявлено не было. В динамике к 6-му месяцу лечения МНО увеличилось в подгруппе оперированных и неоперирвоанных больных на 58,4 и 60,7% по сравнению с исходными значениями. Протромбиновый индекс к 6-му месяцу варфаринотерапии в подгруппе оперированных пациентов снизился на 57%, в подгруппе неоперированных - на 52,4% (табл. 4).

Мутации факторов свертывания были выявлены у пациентов и группы контроля без тромботического анамнеза. Риск тромбоза в данной группе сохраняется, но при соблюдении определенных мер, возможно, удастся избежать его развития. В подгруппах оперированных, неоперированных пациентов и в группе контроля преобладали изолированные формы мутаций факторов свертывания (58,3, 72,2 и 50% соответственно). В подгруппах оперированных и неоперированных пациентов изолированная гетерозиготная (55,6 и 29,2%) и гомозиготная формы (5,56 и 8,33%) мутации MTHFR встречались чаще, чем в группе контроля (4,17% +/– MTHFR). После диагностики тромбоза при определении длительности применения оральных антикоагулянтов следует учитывать причины и выраженность тромбофилического состояния. Согласно существующим рекомендациям, длительность терапии оральными антикоагулянтами должна составлять не менее 3 мес у больных с симптоматическим тромбозом на фоне очевидных «обратимых» факторов, провоцирующих гиперкоагуляцию.

Пациентам с венозными тромбозами, возникшими на фоне гормональной заместительной терапии, лицам с «синдромом экономического класса» терапия продлевается до полугода. Не менее 1 года должны получать превентивное лечение оральными антикоагулянтами пациенты со спонтанным венозным тромбозом.

Пациенты с рецидивирующими венозными тромбозами, в том числе на фоне выявленных генетических тромбофилий, нуждаются в постоянном приеме оральных антикоагулянтов. Пациентам без эпизодов тромбоза в прошлом, но с подтвержденным гетерозиготным дефицитом протеинов С и S, антитромбина III, с мутацией факторов V Лейдена или протромбина G20210A рекомендуется профилактическое назначение антикоагулянтов только при наличии выраженных приобретенных факторов риска тромбообразования, например при подготовке к оперативным вмешательствам. Такое лечение предупреждает половину возможных тромбозов. В нашем исследовании адекватная антикоагулянтная терапия позволила снизить частоту рецидивов в течение 1 года после эпизода флеботромбоза.

Конфликт интересов отсутствует.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования - Л.Б., М.Д.

Сбор и обработка материала - Д.С., Л.П., М.Д.

Статистическая обработка данных - М.Д.

Написание текста - М.Д.

Редактирование - С.П.