Эндоскопическое стентирование на этапах радикального и паллиативного лечения больных стенозирующим колоректальным раком. (Одноцентровое рандомизированное проспективное исследование)

В мире ежегодно выявляется около 1 360 600, в России — около 58 000 новых случаев колоректального рака (КРР). Более чем у 30% пациентов КРР манифестирует обтурационной толстокишечной непроходимостью (ОТКН) [1—4]. ОТКН — это патологическое состояние, при котором происходит полное или частичное прекращение пассажа содержимого по кишечной трубке вследствие механического препятствия при перекрытии ее просвета первичной опухолью. Экстренный характер ОТКН приводит к необходимости в кратчайшие сроки декомпрессии расположенных выше опухоли отделов, особенно у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями.

Хирургическое лечение ОТКН связано с высокой летальностью и частым развитием послеоперационных осложнений. Традиционным методом ургентного купирования ОТКН является формирование разгрузочной кишечной стомы. В настоящее время известно более 150 методов формирования толстокишечных стом, однако все эти способы несут риск большого числа осложнений (10—20%), возникающих как в раннем, так и в позднем послеоперационном периоде. Это увеличивает длительность пребывания больных в стационаре, что требует дополнительных финансовых расходов, а повторные операции могут стать причиной летального исхода. После стомирования могут развиваться и отдаленные осложнения, такие как парастомальная грыжа, спаечная болезнь и др., что усложняет медицинскую, трудовую и социальную реабилитацию пациентов, затрудняет выполнение реконструктивно-восстановительных операций. В случае высокого операционного риска или поздней стадии опухолевого заболевания стома может сохраняться у пациента пожизненно, заметно снижая качество оставшейся жизни.

В настоящее время благодаря развитию эндоскопической науки и техники все большее распространение получают саморасширяющиеся стенты (self-expanding metallic stents — SEMS), позволяющие избегать формирования разгрузочной стомы или экстренной операции, становясь «мостом» к последующей радикальной операции [5].

После извлечения из доставочного контейнера с установкой в зону стеноза — в связи с наличием памяти формы — стент расширяется, раздвигая ткани опухоли и восстанавливая достаточный (22—25 мм) просвет кишки. Таким образом разрешение кишечной непроходимости при помощи SEMS позволяет избежать выполнения экстренного оперативного вмешательства, что дает время для проведения достаточного дообследования и подготовки к плановому радикальному оперативному вмешательству [6].

Основными осложнениями этого метода являются ранние (перфорация кишки, миграция стента) и поздние (рецидив непроходимости за счет разрушения стента или его опухолевой реобструкции) [7].

Анализ последних публикаций, посвященных лечению больных КРР, осложнившегося ОТКН, показывает, что в клиническую практику все чаще внедряется новая стратегия лечения, такая как «хирургия быстрого пути» (fast-track surgery) или «ускоренного выздоровления» (fast-track recovery strategy). Таким образом, ранее выполняемые многоэтапные хирургические вмешательства трансформируются в одноэтапные, в нашем случае — с предварительным разрешением явлений ОТКН при помощи малоинвазивных эндоскопических пособий [8—11].

В рандомизированном исследовании S. Park [12] с участием 151 пациента с ОТКН не возникло различий по частоте успешной установки и осложнений при использовании покрытых стентов по сравнению с непокрытыми стентами (96% против 92%). Однако отмечено, что частота миграции у пациентов с покрытыми стентами была выше (21% против 2%).

У пациентов, получающих паллиативное лечение, стентирование значительно снижает риск развития кишечной непроходимости, избавляя от формирования стомы и повышая тем самым качество жизни [13].

В настоящее время отсутствуют рандомизированные исследования, напрямую сравнивающие разгрузочную стому с эндоскопическим стентированием в плане подготовки к радикальному хирургическому лечению у больных раком толстой кишки.

Эндоскопическая установка саморасширяющегося металлического стента (СРМС) в качестве первого этапа лечения при КРР, осложненном толстокишечной непроходимостью, может улучшить краткосрочные результаты без ухудшения онкологических результатов.

Дизайн исследования: проспективное одноцентровое рандомизированное исследование. Пациенты, включенные в исследование, будут рандомизированы в две группы: 1-я — с эндоскопической установкой СРМС; 2-я — с формированием разгрузочной кишечной стомы.

Цель исследования — сравнить эффективность подготовки кишки к хирургическому лечению больных КРР, осложненным ОТКН с помощью эндоскопического стентирования и формирования разгрузочной стомы.

Задачи исследования:

1. Оценить качество подготовки кишки по Бостонской шкале.

2. Оценить безопасность эндоскопического стентирования и формирования разгрузочной стомы по частоте развития и характеру послеоперационных осложнений.

3. Оценить продолжительность пребывания пациента в больнице после эндоскопического стентирования или формирования разгрузочной стомы.

4. Сравнить качество жизни пациентов после эндоскопического стентирования и формирования разгрузочной стомы.

5. Определить, является ли стентирование фактором, приводящим к диссеминации опухолевого процесса в брюшной полости.

Центр — участник исследования: Клиника колопроктологии и малоинвазивной хирургии Университетской клинической больницы №2 ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет).

Протокол одобрен локальным комитетом по этике Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовского Университета).

Утверждение протокола №34-20: Протокол зарегистрирован в международном реестре рандомизированных котролируемых исследований на сайте Clinicaltrial.gov: № протокола: NCT05643989

Набор пациентов. В исследование включаются все, последовательно поступающие в клинику колопроктологии УКБ №2, больные КРР, осложненным ОТКН, соответствующие следующим критериям:

1. Критерии включения:

— возраст пациента 18 лет и старше;

— отсутствие в анамнезе операций на толстой кишке;

— наличие информированного согласия на участие в исследовании;

— стенозирующая опухоль прямой и ободочной кишки, осложненная толстокишечной непроходимостью (6 баллов и более по шкале COS);

— общая оценка состояния по шкале ASA ≤3 баллов, по индексу коморбидности Charlson ≤8 баллов.

2. Критерии отказа от включения:

— грубые психические расстройства, препятствующие включению в исследование;

— наличие в анамнезе воспалительных заболеваний кишечника;

—наличие острого гнойного процесса в зоне опухоли.

3. Критерии исключения:

— невозможность дальнейшего наблюдения;

— добровольный отказ пациента от дальнейшего участия в исследовании.

Учитывая, что исследование нацелено на оценку эффективности (non-inferiority trial), расчет размера выборки осуществляли с применением одностороннего теста Blackweder. Проведен пилотный этап исследования, полученные данные заложены в расчет размера выборки. Принимая во внимание, что a=0,05, статистическая мощность исследования составляет 80%; рандомизация пациентов в группы проводится в соотношении 1:1; граница неменьшей эффективности ∆ составляет 5% — необходимая величина выборки будет составлять 56 пациентов (по 28 пациентов в каждой из двух групп).

Во время исследования будут соблюдены этические нормы, изложенные в текущей редакции Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации. Пациент может в любое время отказаться от участия в исследовании без объяснения причин. Отказ от участия в исследовании не будет влиять на характер и качество оказываемой медицинской помощи.

Рандомизация осуществляется кластерным методом при помощи программы Random Allocation Software. Вероятность попадания пациента в ту или иную группу составит 50%. Число пациентов в обеих группах одинаковое.

Использование программы для присвоения номеров пациентам происходит на стадии планирования исследования, а затем на стадии рандомизации. На первом этапе программа генерирует индивидуальный номер пациента (например, от 1 до 56). При наличии подписанной пациентом или его законным представителем формы информированного согласия, выполнения всех процедур скрининга, указанной в схеме исследования, в том числе при наличии заполненных форм-опросников для оценки базального уровня качества жизни пациента, прохождения пациента по дооперационным критериям включения и отказа от включения и интраоперационным критериям исключения, данные пациента будут внесены в программу Random Allocation Software. Пациенту будет присвоен индивидуальный регистрационный номер, который в дальнейшем будет указан на индивидуальной регистрационной карте пациента. Рандомизация пациента в одну из двух групп (эндоскопическое стентирование толстой кишки или формирование разгрузочной стомы) проводится сразу после оценки тяжести толстокишечной непроходимости. Данные о пациенте заносятся ответственным за рандомизацию в индивидуальную регистрационную карту пациента.

Лечащий врач, главный исполнитель исследования и ответственный за рандомизацию будут располагать информацией о том, какой вид оперативного вмешательства на первом этапе лечения больных стенозирующим КРР применяется у каждого субъекта исследования.

Все данные из истории болезни, содержащей результаты диагностических исследований, включаемых в скрининг, заполненные формы-опросники, протокол операции, а также дневник обходов, заполняемый после операции в палате интенсивной терапии и впоследствии в профильном отделении клиники, будут перенесены в индивидуальную регистрационную карту пациента, за исключением его ФИО. Данные из регистрационной карты затем будут внесены в таблицу и в дальнейшем проанализированы статистиком (outcome sassessor).

Первичная конечная точка

Качество подготовки кишки на 5-е стуки после разрешения обтурационной толстокишечной непроходимости по Бостонской шкале.

Вторичные конечные точки:

— Время до начала лечения ОТКН: необходимость госпитализации и подготовки пациентов.

— Длительность операции: время операции будет зарегистрировано анестезиологом.

— Ранние послеоперационные осложнения.

— Качество жизни пациентов: анкета заполняется пациентом до и на 3-й и 7-й день после процедуры (до онкологического лечения).

— Продолжительность пребывания в стационаре: до момента разрешения ОТКН.

— Осложнения операций по удалению опухоли, связанные со стомой или стентом.

— Формирование стомы при онкологическом лечении в группе ранее стентированных больных.

— Закрытие стомы при онкологическом лечении в группе ранее стомированных больных.

Данные больных КРР, осложненным толстокишечной непроходимостью, будут проанализированы согласно критериям включения и отказа от включения.

В случае соответствия данных пациента критериям включения и отказа от включения пациенту будет предложено ознакомиться с формой информированного согласия на участие в исследовании, а также будет предоставлено подробное объяснение его/ее обязанностей и прав при участии в исследовании. Все вмешательства, связанные с исследованием, будут выполнены только после подписания пациентом информированного согласия.

По факту подписания информированного согласия пациенту будет назначен ряд диагностических процедур:

— общий анализ крови;

— биохимический анализ крови;

— онкомаркеры (РЭА, СА 19-9);

— коагулограмма;

— компьютерная томография органов брюшной полости и грудной клетки;

— магнитно-резонансная томография органов малого таза (при локализации опухоли в прямой кишке);

— обзорная рентгенография органов брюшной полости;

— осмотр анестезиологом;

— оценка базального уровня качества жизни.

По результатам скрининга определяются стадия заболевания, показания и вид хирургического лечения.

1. Эндоскопическое стентирование/формирование разгрузочной стомы

Перед выполнением установки саморасширяющегося металлического стента пациенту необходимо подготовить кишку при помощи очистительных клизм.

Накануне операции проводится механическая подготовка кишки с помощью очистительных клизм. В зависимости от характера сопутствующей патологии подбирается индивидуальная схема предоперационного обследования и подготовки.

2. Радикальное хирургическое лечение

После первого этапа хирургического (установки саморасширяющегося металлического стента или формирования разгрузочной стомы) пациенту необходимо соблюдать строгую диету, которая включает бесшлаковую диету, сбалансированное питание, при этом пища должна быть жидкая.

На 5-е стуки после разрешения ОТКН (установка саморасширяющегося металлического стента или формирование стомы) всем пациентам проводится тотальная колоноскопия. Общая оценка подготовки кишки составляет от 0 до 9 балла. Максимальная оценка по Бостонской шкале для идеально чистой толстой кишки без остаточной жидкости составляет 9 баллов, а минимальная оценка по Бостонской шкале для неподготовленной кишки — 0. Оценку проводит врач-эндоскопист. При адекватной подготовке толстой кишки больные начинают подготовку к онкологическому хирургическому лечению, в неудовлетворительном случае — продолжают консервативное лечение по поводу ОТКН. Дополнительных отсрочек перед онкологическим хирургическим лечением не требуется.

Накануне операции осуществляется механическая подготовка кишечника с помощью перорального приема растворов полиэтиленгликоля или фосфата натрия. Стандартная схема премедикации включает 0,5 мг феназепама на ночь перед сном и утром перед операцией. В зависимости от характера сопутствующей патологии подбирается индивидуальная схема предоперационного обследования и подготовки.

1. Эндоскопическое стентирование/формирование разгрузочной стомы

Видеоколоноскоп проведен до дистального края стенозирующей опухоли. В проксимальные отделы кишки через опухолевый стеноз под рентгеноскопическим контролем заведен металлический проводник с атравматичным дистальным концом, по которому в зону опухолевого стеноза установлен металлический саморасширяющийся стент в доставочном контейнере, симметрично сориентирован в зоне опухолевого стеноза, раскрыт под рентгеноскопическим и эндоскопическим контролем. После установки оценивается отхождение газов и кишечного содержимого.

Под комбинированной анестезией пациент уложен на спину с приведенными к туловищу руками. Проведена двукратная обработка операционного поля растворами антисептиков. Операционное поле ограничено стерильным бельем. В правой подвздошной области выполнен разрез кожи, подкожной жировой клетчатки до апоневроза, протяженность разреза 2,5 см. Крестообразный разрез апоневроза. Петля кишки захвачена зажимом. В рану введена оптическая система, проводится ревизия брюшной полости.

Сформирована разгрузочная стома на удерживающем устройстве, кишка фиксирована к коже узловыми швами (Polysorb 3-0). Колостома вскрыта, оба кишечных колена проходимы.

2. Радикальное хирургическое лечение

Под сочетанной общей анестезией пациент будет уложен в модифицированную литотомическую позицию на спину с разведенными в стороны ногами на подставках и с приведенными к туловищу руками. Проводится двукратная обработка операционного поля антисептическим раствором. Операционное поле будет ограничено стерильным бельем.

Резекция кишки выполняется в зависимости от локализации опухоли и объема оперативного вмешательства.

1. Первый этап хирургического лечения (эндоскопическое стентирование/формирование разгрузочной стомы).

Определяется как период времени с момента завершения операции и до 30 сут после операции. Подбирается индивидуальная схема обезболивания, включающая нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Обязательны лабораторный контроль, коррекция водно-электролитного дисбаланса, медикаментозная стимуляция перистальтики, профилактика тромбоэмболических осложнений, антибактериальная, гастропротективная терапия. Прием неокрашенной жидкости разрешен с первых часов после операции, объем выпитой жидкости за сутки зависит от сроков восстановления перистальтики кишечника и объема операции. Парентеральное питание назначается в случае, если прогнозируется отсутствие энтерального питания в течение 72 ч или исходной белково-энергетической недостаточности. Пациентам с сочетанными заболеваниями также подбирается терапия с учетом сопутствующей патологии.

Активизация пациента происходит в 1-е сутки.

2. Второй этап хирургического лечения (хирургическое лечение).

Определяется как период времени с момента завершения операции и до 30-х суток после операции. Экстубация пациента происходит после восстановления сознания, рефлексов и мышечного тонуса. Она может происходить как в операционной, так и в ОРИТ. При необходимости пациент находится на продленной искусственной вентиляции легких (ИВЛ). В палате реанимации контролируются жизненно важные функции, обращается внимание на дренажное отделяемое и состояние послеоперационных повязок. Подбирается индивидуальная схема обезболивания, включающая НПВС, наркотические анальгетики и регионарную блокаду. Обязательны лабораторный контроль (обычно 2 раза в сутки, по показаниям чаще), коррекция водно-электролитного дисбаланса, медикаментозная стимуляция перистальтики, профилактика тромбоэмболических осложнений, антибактериальная, гастропротективная терапия. Прием неокрашенной жидкости разрешен с первых часов после операции, объем выпитой жидкости за сутки зависит от сроков восстановления перистальтики кишечника и объема операции. Парентеральное питание назначается в случае, если прогнозируется отсутствие энтерального питания в течение 72 ч или исходной белково-энергетической недостаточности. Пациентам с сочетанными заболеваниями также подбирается терапия с учетом сопутствующей патологии.

Активизация пациента происходит в 1-е сутки, обычно утром следующего дня. Критерии перевода в профильное отделение: компенсация жизненно важных функций и прогнозируемое отсутствие осложнений нехирургического генеза. Удаление трансуретрального мочевого катетера осуществляется в отделении.

Определяется как период времени с 31-х суток после операции. Каждый пациент проходит обследования согласно карте мониторинга пациентов с КРР.

Кроме того, пациенту будет предложено заполнить формы-опросники SF-36 для оценки динамики качества жизни пациентов относительно базального уровня.

Для проведения статистического анализа материала было использовано программное обеспечение: Microsoft Corporation — MicrosoftExcel 2016 (Редмонд, штат Вашингтон, США), IBM — IBM SPSS Statistics v23 (Армонк, штат Нью-Йорк, США).

Для статистического анализа были использованы следующие методы:

1. Точный тест Фишера для сравнения параметров категориальных значений в группах.

2. «t-тест» Стьюдента для сравнения параметров количественных показателей в группах.

3. Анализ таблиц сопряженности для оценки относительных рисков (OR).

4. Попарный корреляционный анализ с построением корреляционной матрицы для выявления статистически значимых корреляций между факторами.

5. Метод Каплана—Майера для оценки выживаемости и вероятности наступления других исходов с течением времени.

6. Логарифмически-ранговый критерий log-rank для сравнения кривых, полученных по методу Каплана—Майера.

Статистически достоверными считались результаты, при которых значение «p» составляло величину менее, либо равную 0,05. Для определения достоверности результатов дополнительно рассчитывался доверительный интервал для уровня доверительной вероятности в 95%.

Несмотря на все усилия, направленные на раннюю диагностику колоректального рака, зачастую опухоли на ранних стадиях остаются недиагностированными ввиду их бессимптомного течения. Часто пациенты узнают о своем диагнозе, начав лечение по поводу осложнений колоректального рака, таких как кровотечение или обтурационная толстокишечная непроходимость. Показано, что для улучшения онкологических и функциональных результатов требуется сначала разрешить явления обтурационной толстокишечной непроходимости. Классически для этого хирурги прибегают к формированию кишечной стомы, использование же для этой цели эндоскопических стентов все еще остается предметом дискуссий. В том числе это связано с отсутствием достаточного количества исследований с высоким уровнем доказательности.

Предложенный нами дизайн исследования позволяет получить данные об эффективности и безопасности сравниваемых методик для разрешения обтурационной толстокишечной непроходимости. Применение рандомизированного подхода позволяет повысить уровень доказательности. К сожалению, у данного исследования имеются и недостатки, основной из них заключается в небольшом объеме выборки и одноцентровом характере исследования. Мы полагаем, что при получении положительных результатов, доказывающих безопасность и эффективность эндоскопического стентирования, данный метод получит большую распространенность в клинической практике не только среди эндоскопистов, но и среди онкологов. Более широкое принятие позволит спланировать многоцентровое рандомизированное исследование для обеспечения большой выборки пациентов и окончательного ответа на вопрос о месте эндоскопического стентирования в клинических рекомендациях для разрешения обтурационной толстокишечной непроходимости при колоректальном раке.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.