Введение

Развитие рака толстой кишки (РТК) у пациентов с длительным анамнезом язвенного колита (ЯК) является одним из наиболее серьезных осложнений данного заболевания. Впервые о возникновении РТК на фоне ЯК сообщили в 1925 г. в своем исследовании B. Crohn и H. Rosenberg [1]. Затем J. Bargen в 1928 г. указал на возможность раковой трансформации слизистой оболочки толстой кишки при ЯК, а M. Streicher в 1938 г. обнаружил РТК у 30 (14%) из 217 больных ЯК [2].

Некоторыми исследователями были предприняты попытки определить факторы риска развития РТК у данной категории больных, так как риск развития колоректального рака (КРР) при ЯК выше, чем в общей популяции. Считается, что на вероятность развития РТК влияют: длительность анамнеза ЯК, протяженность поражения, наличие первичного склерозирующего холангита, семейный анамнез КРР, молодой возраст начала заболевания, тяжелые обострения ЯК в анамнезе или непрерывное течение ЯК.

Несмотря на то что длительное течение язвенного колита рассматривается ассоциированным с повышенным риском РТК, представленные в исследованиях оценки такого риска сильно разнятся [3—7]. В 2001 году J. Eaden и соавторы в метаанализе, включающем 116 исследований, показали, что после 30 лет болезни кумулятивный риск развития РТК составил 18% [4]. Другой метаанализ показал, что объединенный стандартизированный коэффициент заболеваемости РТК у пациентов с ЯК оказался равным 2,4 [6]. В исследовании австралийских авторов сообщается, что совокупная заболеваемость РТК составляет 1% после 10 лет, 3% после 20 лет и 7% после 30 лет анамнеза ЯК [7]. Имеющиеся доказанные риски колит-ассоциированного рака могут существенно изменить подход к наблюдению и ведению пациентов с ЯК.

Согласно некоторым данным, частота ракового поражения у больных ЯК прямо пропорциональна распространенности воспалительного процесса в толстой кишке. У пациентов с тотальным поражением толстой кишки самый высокий риск развития РТК (13—24%), в то время как у пациентов с левосторонним колитом промежуточный риск (менее 1%), а у пациентов с поражением только прямой кишки риск развития рака толстой кишки не отличается от такового в общей популяции [4, 8—13].

Сопутствующий первичный склерозирующий холангит (ПСХ) и семейный анамнез колоректального рака создают дополнительные риски развития КРР [14—18]. U. Broomé и соавторы показали, что суммарный риск РТК у пациентов с ЯК в сочетании с ПСХ составляет 9%, 31% и 50% после 10, 20 и 25 лет заболевания соответственно [19]. Метаанализ 11 исследований с участием 16 844 пациентов с ЯК показал, что при наличии ПСХ риск развития РТК в 4,8 раза выше, чем у пациентов без ПСХ [18].

До недавнего времени считалось, что наличие в толстой кишке псевдополипов, возникающих вследствие ранее перенесенного выраженного воспалительного процесса, является одним из факторов, повышающих риск развития РТК [20—22]. Но в 2019 г. было опубликовано многоцентровое ретроспективное когортное исследование, показывающее, что наличие псевдополипов связано с большей тяжестью и степенью воспаления толстой кишки и, соответственно, повышением риска колэктомии, но не имеет никакого отношения к развитию КРР. Поэтому пациентам с ЯК не следует сокращать интервалы для наблюдения только на основании наличия псевдополипов [23].

Семейный анамнез КРР связан с повышенным риском развития РТК у пациентов с ЯК, хотя степень риска его возникновения варьируется в разных исследованиях [13, 24]. T. Jess и соавторы установили, что мужчины имеют больший риск развития КРР (95% ДИ 2,2—3,0), чем женщины (95% ДИ 1,5—2,3) [6]. В мультицентровом статистическом анализе показано, что РТК ассоциирован с мужским полом, длительностью заболевания, тотальным поражением толстой кишки и сопутствующим ПСХ [22].

Возраст начала заболевания также играет немаловажную роль: его начало в более молодом возрасте значительно повышает риск развития РТК. В датском когортном исследовании показано, что у пациентов, у которых ЯК диагностирован в возрасте 0—19 лет, относительный риск (RR) развития РТК составляет 43,8 (95% ДИ 27,2—70,7), а у которых ЯК диагностирован в возрасте 20—39 лет — 2,65 (95% ДИ 1,97—3,56) [25].

Канцерогенез при воспалительных заболеваниях толстой кишки (ВЗК) может следовать стандартным путем прогрессии — от отсутствия дисплазии до неопределенной дисплазии, переходящей в определенную дисплазию (высокой степени или низкой степени) и в конечном итоге — к образованию рака толстой кишки. Однако РТК на фоне ВЗК может возникнуть в обход стандартного пути — из любых диспластических изменений (неопределенной дисплазии, LGD или HGD), минуя промежуточные стадии [10, 25, 26, 27].

Патогенез

Молекулярный патогенез развития колит-ассоциированного рака (КАР) толстой кишки также имеет свои особенности. Мутации и молекулярные пути, обнаруженные при образовании КАР такие же, как при образовании спорадического РТК. Но время поломки (мутаций) внутри отдельных генов может отличаться между КАР и спорадическим РТК [28, 29, 30, 31]. Мутация APC-гена считается очень распространенным и ранним событием в развитии спорадического КРР, встречающимся реже при развитии КАР [32—34]. Потеря функции гена P53, однако, происходит в самом начале развития рака на фоне ВЗК, в отличие от спорадического РТК, где это происходит на поздних этапах [35—38]. Кроме того, микросателлитная нестабильность является ранним этапом в развитии рака при ВЗК, а мутация KRAS встречается редко, в отличие от спорадического РТК [5, 7]. Воспалительные изменения, по-видимому, являются ключевым фактором для молекулярных изменений при развитии КАР. Активные формы кислорода, образующиеся при воспалении, способствуют клеточному стрессу и повреждению клеток (путем окисления белков) и ДНК. Эти изменения приводят к нестабильности генома, что впоследствии приводит к КАР [39]. Следовательно, контроль течения воспалительного процесса у пациентов с ЯК, по-видимому, является способом снижения риска развития РТК.

Наиболее достоверным маркером риска малигнизации у пациентов с длительным анамнезом ЯК является развитие диспластических изменений слизистой оболочки толстой кишки на участках с хроническим воспалением. Современное, широко используемое определение дисплазии было предложено R. Riddell с соавторами в 1983 году. Дисплазия была определена как четкие неопластические изменения эпителия толстой кишки, ограниченные базальной мембраной, которые могут привести к развитию инвазивной карциномы [40].

Дисплазия (внутриэпителиальная неоплазия) в настоящее время, как правило, делится в зависимости от степени неопластического изменения на три морфологические категории: неопределенная дисплазия, дисплазия низкой степени (low-grade дисплазия, или LGD) и дисплазия высокой степени (high-grade дисплазия, или HGD) [40]. Однако дисплазия развивается по прогрессивной (непрерывной) шкале, а не по дискретным категориям. Это способствует значительной степени вариабельности интерпретации степени дисплазии даже среди опытных патоморфологов [41, 42]. Наибольшие трудности возникают при определении дисплазии низкой степени и участков, неопределенных по диспластическим изменениям. Тогда как постановка патоморфологического заключения для категории high-grade дисплазии и для образцов, считающихся отрицательными по дисплазии, не вызывает спорных моментов. В связи с этим для постановки точного морфологического диагноза были приняты рекомендации по оценке дисплазии двумя независимыми экспертами-патоморфологами [8, 25]. Исходя из существующих трудностей диагностики дисплазии, данные колоноскопии наиболее достоверны, когда ЯК находится в стадии ремиссии, так как на фоне воспалительных изменений трудно различить дисплазию и реактивные воспалительные изменения в биоптатах слизистой оболочки.

Целью наблюдения пациентов с ЯК является выявление любых предраковых изменений или рака на более ранних стадиях, с тем чтобы обеспечить надлежащее ведение пациентов, улучшить качество их жизни и повысить показатели выживаемости. Кокрановский обзор показал, что, несмотря на отсутствие четких доказательств того, что контрольная колоноскопия повышает выживаемость пациентов при язвенном колите, наблюдение пациентов будет эффективным для снижения риска смерти от КАР, поскольку позволяет выявлять предраковые изменения [43]. Данное заключение подтверждено результатами национального голландского исследования 149 пациентов с КАР, наблюдавшихся в течение 15 лет. Это исследование показало, что 5-летняя выживаемость больных с КРР в группе наблюдавшихся пациентов составила 100% — по сравнению с 74% в группе без наблюдения (р=0,042). Кроме того, опухоли на более ранних стадиях были обнаружены также в группе наблюдавшихся пациентов (р=0,004) [44].

Большинство современных рекомендаций предлагают начинать наблюдение пациентов после 6—10 лет от постановки диагноза ЯК [45]. Рекомендуемые интервалы наблюдения варьируют с учетом факторов риска для пациента и назначаются на усмотрение врача.

С появлением видеоэндоскопии и новых эндоскопических методик уточняющей диагностики повысилась выявляемость диспластических изменений слизистой оболочки толстой кишки. Соответственно, вместе с новыми эндоскопическими технологиями эволюционировали и клинические рекомендации руководящих организаций всего мира по наблюдению пациентов с язвенным колитом.

Исторически считалось, что дисплазия при ЯК эндоскопически невидима, в связи с чем колоноскопия проводилась в белом свете с выполнением поисковых (случайных) биопсий по 4 фрагмента из каждых 10 см ободочной и прямой кишки, включая биопсию из участков видимых изменений слизистой оболочки. Для достижения 90% чувствительности данной методики требовалось выполнить не менее 33 биопсий, если такая чувствительность вообще могла достигаться [10]. Также данный подход имел много ограничений: во-первых, этот трудоемкий протокол плохо соблюдался ввиду взятия большого количества материала; во-вторых, выход случайных биопсий для выявления дисплазии был очень низким [46]. Метод использования поисковых биопсий для наблюдения пациентов с ЯК был дополнительно поставлен под сомнение с появлением современных эндоскопических методик визуализации для оценки неопластических изменений слизистой оболочки толстой кишки, включающих как эндоскопы высокой четкости, так и хромоэндоскопию. Данные методики демонстрируют, что диспластические изменения при ВЗК доступны для эндоскопической визуализации [47, 48]. Проведенный в 2004 году ретроспективный анализ показал, что в среднем из 29 биоптатов (диапазон 15—36), полученных при проведении контрольной колоноскопии, только в 0,2% образцов выявлена дисплазия. В этом исследовании отмечается, что колит-ассоциированная неоплазия видна макроскопически в 94% случаев [48]. В 2014 году H. van den Broek и соавторы провели исследование по сравнению поисковой и прицельной биопсии и обнаружили, что прицельная биопсия столь же эффективна, как и поисковая, причем доля выявленной дисплазии оказалась даже выше в группе прицельной биопсии [49]. Еще в одном, японском, рандомизированном контролируемом многоцентровом исследовании, включающем 246 пациентов с ЯК с длительностью анамнеза более 7 лет, установлено, что прицельная биопсия (с проведением дополнительной хромоэндоскопии) не уступает поисковой биопсии. Эндоскопическая выявляемость дисплазии у пациентов составила 11,4% и 9,3% (в прицельной и поисковой группах соответственно). Доля морфологически выявленной дисплазии в образцах была значительно выше в группе с прицельной биопсией (6,9% — 24 из 350), чем с поисковой (0,5% — 18 из 3725, р<0,001) [50].

В настоящее время в отношении методик уточняющей эндоскопической диагностики, направленных на обнаружение неопластических изменений, существует большое количество сравнительных работ. Все они направлены на выявление оптимальных методик, обладающих наибольшей чувствительностью и специфичностью в диагностике дисплазии.

Метаанализ, включающий шесть исследований (1277 пациентов), показал, что разница в обнаружении дисплазии между хромоэндоскопией и эндоскопией в белом свете составила 7% [95% ДИ 3,2—11,3]. Абсолютная разница в обнаружении поражений, выявленных с проведением таргетной биопсии, составила 44% [95% ДИ 28,6—59,1], а в обнаружении плоских поражений — 27% [95% ДИ 11,2—41,9], это также говорит в пользу хромоэндоскопии [51]. Другой метаанализ сообщает о диагностической точности хромоэндоскопии по сравнению с гистологическим исследованием, где чувствительность и специфичность для хромоэндоскопии в обнаружении интраэпителиальной неоплазии составили 83,3% и 91,3% [52]. Превосходство хромоэндоскопии по сравнению с эндоскопией в белом свете для обнаружения дисплазии было показано во многих клинических исследованиях [53]. С появлением новой эндоскопической технологии — узкоспектральной визуализации, которая использует оптические фильтры, появилась возможность ее применения для диагностики дисплазии у пациентов с ЯК. По данным исследования, проведенного R. Bisschops с соавторами и опубликованного в 2017 году, было показано, что нет никакой существенной разницы между использованием узкого спектра света (NBI) и хромоэндоскопии при обнаружении неоплазии толстой кишки у пациентов с ЯК [54]. Среднее число неопластических изменений, обнаруженных во время колоноскопии, составило 0,47 для хромоэндоскопии и 0,32 для NBI (р=0,992). Частота обнаружения неоплазии не отличалась при хромоэндоскопии (21,2%) и NBI (21,5%) (OШ=1,02; 95% ДИ 0,44—2,35, р=0,964). Обнаружение неопластических изменений составило 17,4% при хромоэндоскопии и 16,3% при NBI (OШ=1,09; 95% ДИ 0,59—1,99, p=0,793). Общее время проведения процедуры при использовании режима NBI было в среднем на 7 мин короче, чем при проведении хромоэндоскопии. Исходя из полученных данных проведенного исследования, был сделан вывод, что хромоэндоскопия и осмотр в узком спектре света существенно не отличаются в частоте обнаружения колит-ассоциированной неоплазии. Учитывая быстроту использования узкого спектра света, режим NBI может заменить классическую методику хромоэндоскопии. В 2018 году было проведено рандомизированное исследование, сравнивающее колоноскопию высокого разрешения, хромоэндоскопию с использованием красителя и оптическую хромоскопию (узкий спектр света) для обнаружения неопластических изменений эпителия толстой кишки у пациентов с язвенным колитом. В исследование было включено 270 пациентов (55% мужчин; средний возраст 49 лет), которые были распределены на три группы в равном количестве в зависимости от проводимого им исследования. Частота обнаружения неопластических изменений при использовании оптической хромоскопии не отличалась от таковой при использовании хромоэндоскопии с использованием красителя. В свою очередь, эндоскопия высокого разрешения не уступала ни хромоэндоскопии, ни оптической хромоскопии для выявления неопластических изменений толстой кишки. То есть, исходя из данных этого рандомизированного исследования, оптическая хромоскопия или эндоскопия высокого разрешения не уступают хромоэндоскопии с применением красителя для обнаружения неопластических изменений толстой кишки во время проведения контрольной колоноскопии у пациентов с ЯК. Фактически, по результатам данного исследования, эндоскопии высокого разрешения было достаточно для обнаружения дисплазии или аденокарциномы толстой кишки у данной группы пациентов [55].

В 2018 году был опубликован сетевой метаанализ, проведенный T. Bessissow с соавторами [52], где на основании 8 параллельных рандомизированных клинических исследований проведен сравнительный анализ эффективности различных эндоскопических методов в выявлении дисплазии у пациентов с язвенным колитом. По данным этого исследования, не было найдено ни одного метода, который был бы лучшим в выявлении диспластических изменений толстой кишки у пациентов с ЯК. Хромоэндоскопия с применением красителя, вероятно, более эффективна, чем эндоскопия в белом свете. Существует низкий уровень доказательности в оценке применения хромоскопии по сравнению с эндоскопией высокого разрешения или узкоспектральной эндоскопией. В настоящее время мы имеем некачественные данные для сравнительной оценки эффективности этих эндоскопических методик, используемых в выявлении прогрессирующей неоплазии или в профилактике колоректального рака.

Помимо имеющихся трудностей эндоскопической диагностики диспластических изменений эпителия толстой кишки существует необходимость в использовании единой терминологии для описания найденных измененных участков слизистой оболочки у пациентов с ЯК. До недавнего времени в литературе существовало несоответствие определений, используемых для обозначения макроскопической характеристики диспластических поражений при ЯК [48, 56]. Такой термин, как дисплазия-ассоциированное поражение или масса (известный как DALM), подразделяющийся на аденомоподобный, неаденомоподобный и плоский типы, часто вызывал путаницу среди врачей-эндоскопистов, поскольку использовался для описания поражений различной формы. В соответствии с международным консенсусом от этих терминов было решено отказаться [57]. Диспластические изменения, выявленные во время колоноскопии, должны быть классифицированы на три категории: полиповидный, неполиповидный и эндоскопически невидимый типы. К полиповидным поражениям относятся образования на ножке (0—Iр тип по Парижской классификации) и сидячие образования (0—Is тип по Парижской классификации), которые выступают над поверхностью окружающей слизистой оболочки ≥2,5 мм [58]. Диспластические изменения данного типа удаляются обычными эндоскопическими методами [59, 60]. К неполиповидным поражениям, в соответствии с Парижской классификацией, относятся: 0—IIа тип (приподнятый, возвышающийся над поверхностью слизистой оболочки <2,5 мм), 0—IIb тип (плоский), 0—IIc (углубленный), также к этому типу относятся различные мелкие «бляшки», узелки и распространенные плоские поражения [48, 61—63]. Многие из данных изменений не всегда поддаются радикальному эндоскопическому удалению. Эндоскопически невидимая дисплазия относится к дисплазии, выявленной при проведении гистологического исследования при отсутствии видимого поражения слизистой оболочки во время колоноскопии.

Полиповидный и неполиповидный типы обладают различной степенью риска развития колит-ассоциированного рака толстой кишки, в связи с чем тактика лечения и дальнейшего ведения пациентов будет отличаться. Неполиповидный тип дисплазии является наиболее прогностически неблагоприятным в отношении развития рака толстой кишки у пациентов с язвенным колитом. По данным больницы Св. Марка (Великобритания), когорта из 172 пациентов с наличием дисплазии низкой степени показала, что кумулятивная частота развития дисплазии высокой степени или КАР через 5 лет после первоначального обнаружения полиповидного типа дисплазии составила 6%, а неполиповидного типа дисплазии — 65,2% [64]. Кроме того, для неполиповидной дисплазии, вероятнее всего, характерна мультифокальность с дальнейшим развитием синхронного КРР. Эти данные подтверждают результаты более ранних исследований, где была выявлена строгая взаимосвязь метахронного или синхронного КАР с неполиповидным типом дисплазии — от 38% до 83% [56]. В настоящее время нет специальных исследований, описывающих отдаленные результаты лечения пациентов, перенесших эндоскопическую резекцию неполиповидной дисплазии.

Для описания неопластических изменений толстой кишки в эндоскопической практике большое значение и наибольшее распространение имеет классификация pit pattern S. Kudo [65]. Во многих зарубежных исследованиях данная классификация применяется у пациентов с ЯК для дифференцировки диспластических изменений эпителия толстой кишки [57, 66, 67]. Описательная часть макроскопического типа изменений не представляет никаких затруднений, чего нельзя сказать о дифференцировке ямочного рисунка на фоне измененной слизистой оболочки, так как многие диспластические изменения едва ли имеют классическую картину ямочного рисунка, описанного в классификации pit pattern S. Kudo. Модифицированная классификация pit pattern S. Kudo была использована в трех исследованиях с применением хромоэндоскопии для дифференцировки неопластических и ненеопластических изменений при длительном течении ВЗК [68—70]. По результатам исследований данная классификация показала высокую чувствительность и специфичность (93—100% и 88—97% соответственно). Недавнее испанское многоцентровое исследование показало, что прогностическими факторами для неоплазии у пациентов с ЯК при использовании хромоэндоскопии являются III—V типы по классификации S. Kudo, полиповидный тип и локализация в проксимальных отделах толстой кишки [71]. Более ранние исследования, оценивающие роль узкого спектра света (NBI) без увеличения в дифференциальной диагностике неопластических и ненеопластических изменений у пациентов с длительным течением ЯК, показали, что извитой ямочный рисунок и высокая интенсивность сосудистого рисунка являются факторами, помогающими в оценке выявленных изменений [72, 73]. Однако в двух других рандомизированных клинических исследованиях чувствительность и специфичность узкого спектра света (NBI) в прогнозировании гистологического заключения были недостаточными [74, 75]. В более позднем многоцентровом исследовании [66] средняя чувствительность, специфичность, отрицательная прогностическая ценность и положительная прогностическая ценность для диагностики неоплазии у пациентов с ЯК, основанная на оценке ямочного рисунка, отличного от I или II типов по S. Kudo, составила 77%, 68%, 88% и 46% соответственно. Определение различий рисунка между ненеопластическими (I, II типы по S. Kudo) и неопластическими (III, IV или V типы по S. Kudo) ямками эпителия было более точным при осмотре в узком спектре света (NBI) по сравнению с хромоэндоскопией высокого разрешения (κ=0,653 vs 0,495, p<0,001).

Заключение

Проведенный анализ литературы показал, что проблема эндоскопической диагностики дисплазии как предиктора рака толстой кишки у пациентов с длительным течением ЯК остается актуальной. До сих пор не найдено ни одного метода, который был бы лучшим в выявлении диспластических изменений толстой кишки у пациентов с ЯК. При принятии решения о выборе метода эндоскопической диагностики дисплазии при ЯК необходимо учитывать фактор квалификации врача-эндоскописта, а также уровень эндоскопического оборудования, на котором он работает. Учитывая трудности в выявлении данных изменений и их интерпретации, проведение исследований, направленных на улучшение результатов эндоскопической диагностики дисплазии и на обнаружение других предикторов колит-ассоциированного рака, является достаточно перспективным.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРЕ:

Архипова О.В. — https://orcid.org/0000-0002-0544-0027

Автор, ответственный за переписку: Архипова О.В. — e-mail: olga2110.arhipova@yandex.ru