Прищепенко В.А.

УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет», Витебск, Республика Беларусь

Юпатов Г.И.

УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет», Витебск, Республика Беларусь

Окулич В.К.

УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет», Витебск, Республика Беларусь

Роль ферментных систем организма в развитии хронических заболеваний печени

Журнал: Доказательная гастроэнтерология. 2018;7(2): 35-43

Просмотров : 19

Загрузок :

Как цитировать

Прищепенко В. А., Юпатов Г. И., Окулич В. К. Роль ферментных систем организма в развитии хронических заболеваний печени. Доказательная гастроэнтерология. 2018;7(2):35-43. https://doi.org/10.17116/dokgastro20187235

Авторы:

Прищепенко В.А.

УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет», Витебск, Республика Беларусь

Все авторы (3)

Список сокращений:

ММП — матриксные металлопротеиназы

ТИМП — тканевые ингибиторы металлопротеиназ

PARs — протеиназоактивируемый рецептор

Pyk — кальций-кальмодулин-чувствительная тирозинкиназа

Raf-Серин/треонин-протеинкиназа

STAT — преобразователь сигнала и активатор транскрипции

ИАТИ — интер-альфа-трипсин ингибитор

TGF — трансформирующий фактор роста

ДНКаза — дезоксирибонуклеаза

LYVE — эндотелиальный рецептор лимфатических сосудов

HARE — рецептор эндоцитоза гиалуроновой кислоты

HYAL — гиалуронидаза

TMEM — трансмембранный протеин

TLR — Toll-like рецепторов

ФНО — фактор некроза опухолей

IL — интерлейкин

Группа заболеваний органов пищеварения — одна из самых многочисленных в мире наряду с заболеваниями органов дыхательной и сердечно-сосудистой систем и занимает 5-е место среди причин смерти. Хронические заболевания печени связаны как с вирусными инфекциями (гепатиты В и С), так и воздействием токсинов, злоупотреблением психоактивными веществами и алкоголем [1].

Однако, несмотря на широкую распространенность заболеваний печени, не все патогенетические механизмы процесса хронизации этих заболеваний достаточно изучены. По одной из широко распространенных точек зрения, важная роль в этом процессе принадлежит различным ферментативным активностям соединительной ткани и сыворотки крови. В последние годы разными авторами изучалась роль в развитии хронических заболеваний печени различных видов матриксных металлопротеиназ (ММП), дезоксирибонуклеазной, гиалуронидазной, трипсиноподобной и эластазной активностей, чему и посвящен данный обзор.

Роль матриксных металлопротеиназ в развитии хронических заболеваний печени

В процессе образования фиброзной ткани любой локализации одним из ведущих факторов является разрушение белков матрикса. В этом процессе участвуют ферменты — металлопротеиназы, синтезируемые в клетках Купфера и активированных звездчатых клетках печени [2].

ММП — группа металлозависимых ферментов, обеспечивающих разрушение и деградацию соединительной ткани [2]. Активность этой группы ферментов регулируется тканевыми ингибиторами металлопротеиназ (ТИМП), которые, блокируя их активность, предотвращают разрушение соединительнотканного матрикса. Выделяют три основные группы этих ферментов: коллагеназы, желатиназы и стромелизины. Активность ММП подавляется ТИМП [3].

В норме соотношение ММП и ТИМП обеспечивает гомеостаз соединительной ткани в различных органах путем ее образования и разрушения. Однако нарушение баланса ММП/ТИМП, например при заболеваниях печени, приводит к накоплению межклеточного матрикса и развитию фиброза [4—6].

Показано, что различные ММП играют важную роль в пролиферации клеток и их выживании, экспрессии генов, процессах воспаления у пациентов с хроническими заболеваниями печени [7]. Увеличение активностей ММП-1, -2, -9 наблюдается у пациентов с циррозом печени алкогольной и вирусной этиологии [5, 7—9].

В качестве основного профиброзного фактора рассматривается ТИМП-1. Активированные звездчатые клетки секретируют ТИМП-1 и вследствие этого играют основную роль не только в синтезе фиброзной ткани, но и разрушении матрикса. Установлено, что при алкогольной болезни печени на прецирротической и цирротической стадиях в крови повышается содержание ТИМП, что нарушает функцию как ферментов, обеспечивающих формирование соединительной ткани, так и других металлопротеиназ [4, 10—15]. Кроме того, в независимых исследованиях C. Parsons [3] и H. Attia [10] показано, что терапия антителами, направленными на ТИМП-1, приводит к снижению фиброза печени у крыс.

В различных исследованиях соотношение ММП/ТИМП, в частности ММП-1, -2, -9 и ТИМП-1, -2, рассматривается в качестве неинвазивного маркера развития цирроза печени у пациентов с хроническим гепатитом С [8, 9, 16].

Таким образом, ММП обладают различной ферментативной активностью, участвуя в разрушении коллагена, желатина, эластина, различных ферментов, в том числе a1-антитрипсина и других соединений. Нарушение баланса ММП/ТИМП приводит к нарушениям различных ферментативных активностей как в тканях, так и сыворотке крови.

Роль трипсиноподобных соединений в развитии хронических заболеваний печени

Соединения, проявляющие трипсиноподобную активность (КФ 3.4.21.4), являются группой соединений, участвующих в различных регуляторных процессах в организме человека. Трипсиноподобная активность сыворотки крови преимущественно обусловлена тремя протеолитическими ферментами – тромбином, калликреином и плазмином. Данные ферменты обеспечивают функционирование системы гемостаза, калликреин-кининовой системы и системы фибринолиза, связываясь с PARs, и приводят к активации фосфолипазы C, протеинкиназы С, Pyk2, Raf1, NF-kB, STAT2, STAT3, увеличению концентрации ПГЕ2, ПГF1α и других соединений [17, 18]. Кроме того, этот процесс сопровождается повышением активности ММП [19].

Таким образом, увеличение трипсиноподобной активности сыворотки крови приводит к накоплению ММП и нарушению соотношения ММП/ТИМП, что способствует разрушению a1-антитрипсина. Дефицит a1-антитрипсина приводит к повышенному накоплению протеолитических энзимов (трипсина, химотрипсина, плазмина, тромбина, гиалуронидазы и др.) и последующему повреждению тканей, преимущественно печени и легких. Некоторые авторы [4—6] отмечают, что дефицит ингибиторов протеаз, в том числе a1-антитрипсина, является одним из факторов развития цирроза печени.

С другой стороны, повреждение клеток у пациентов с циррозом печени ведет к нарушению синтетической функции печени. Одним из проявлений нарушения синтетической функции печени является снижение выработки белковых соединений, таких как альбумин, фибриноген, протромбин, проконвертин, проакцелерин и др. [20—22]. Некоторые из этих соединений являются ферментами с трипсиноподобной активностью. Это ведет к снижению трипсиноподобной активности у пациентов с выраженным нарушением белок-синтетической функции печени, что подтверждается нашими исследованиями [23], где было выявлено значительное снижение трипсиноподобной активности у пациентов с циррозом печени по сравнению с донорской группой. В то же время у пациентов с хроническими гепатитами неспецифической этиологии уровень активности трипсиноподобных соединений превышал уровень активности в контрольной группе (р<0,001). Кроме того, нами установлены корреляции трипсиноподобной активности сыворотки крови с клиническими данными пациентов — степенью тяжести заболевания, баллами по Чайлд—Пью, наличием и выраженностью асцита, стадией порто-системной энцефалопатии. Снижение исследуемой активности взаимосвязано с показателями системы гемостаза — протромбиновым индексом и активированным частичным тромбопластиновым временем, а также уровнем сывороточного белка, что показывает на нарушение синтетической функции у пациентов с циррозом печени [23].

Известно, что накопление интер-альфа-трипсин ингибитора (ИАТИ), блокирующего трипсиноподобные протеазы, наблюдается у пациентов с вирус-гепатит В-ассоциированными заболеваниями печени, в том числе хроническим гепатитом и циррозом печени. Значительное повышение уровня ИАТИ является фактором развития гепатоцеллюлярной карциномы. При этом у пациентов, у которых развилась гепатоцеллюлярная карцинома, уровень ИАТИ снижается, что является неблагоприятным фактором выживаемости пациентов [24, 25].

L. Munoz и соавт. [26] установили, что накопление трипсиновых протеаз приводит к разрушению некоторых компонентов системы комплемента, в частности C3bi. В том случае, если количество соединений, обладающих трипсиноподобной активностью, снижается, компонент C3b накапливается, вызывая неконтролируемую активацию альтернативного пути комплемента. Как определили авторы, неконтролируемая активация системы комплемента, связанная с дефицитом трипсиноподобных соединений, наблюдается у пациентов с HBsAg-положительными хроническими заболеваниями печени и первичным билиарным циррозом.

A. Dzygal и соавт. [27] изучали трипсиноподобную активность в экспериментальных моделях инициации цирроза печени на лабораторных животных. Было показано увеличение трипсиноподобной активности в течение первых 7 дней после острого повреждения печени, с пиком на 7-й день.

И.И. Генераловым и соавт. [28—30] была исследована трипсиноподобная активность иммуноглобулинов у пациентов, страдающих вирусными гепатитами, в сравнении с абзимной активностью в группе доноров. Трипсиноподобная активность антител у пациентов с вирусными гепатитами В и С значительно превышала уровень контрольной группы.

Таким образом, увеличение количества трипсиноподобных соединений сыворотки крови у пациентов с хроническими заболеваниями печени может быть связано с высокой активностью воспалительного процесса и наблюдается у пациентов с хроническими гепатитами различной этиологии. Ключевым механизмом действия данных соединений является регуляция провоспалительных цитокинов и соотношения ММП/ТИМП. Снижение трипсиноподобной активности наблюдается главным образом у пациентов с циррозом печени, вероятно, за счет снижения выработки белковых соединений печенью.

Нейтрофильная эластаза как фактор развития хронических заболеваний печени

Эластаза является ферментом, разрушающим эластин при различных физиологических и патологических процессах. Так, панкреатическая эластаза участвует в переваривании пищи, лейкоцитарная (главным образом нейтрофильная) эластаза (КФ 3.4.21.37) играет важную роль в обновлении соединительной ткани, путем деградации матриксных белков — эластина, коллагена, фибронектина, ламинина и протеогликанов, а также уничтожении микроорганизмов [31]. Но при этом соединения, обладающие эластазной активностью, участвуют в развитии муковисцидоза, эмифиземы легких, атеросклероза [32—34]. Нейтрофильную эластазу считают маркером хронических и острых воспалительных заболеваний, это показатель секреторной дегрануляции и активации нейтрофильных лейкоцитов. Кроме того, изучается возможность использования эластазной активности для оценки прогноза возникновения дыхательной дисфункции, полиорганной недостаточности, тромбогеморрагических осложнений, при перитонитах и сепсисе [32].

Установлено, что нейтрофильная эластаза приводит к активации ММП, ремоделированию соединительной ткани и включению механизмов иммунной резистентности [35, 36]. Нейтрофильная эластаза оказывает индуцирующее влияние на продукцию IL-6, -8, колониестимулирующих факторов. При этом фермент участвует в протеолизе провоспалительных цитокинов IL-1β, -2, -6, ФНО-α [33]. Таким образом, нейтрофильная эластаза является регулятором в поддержании активности про- и противовоспалительных цитокинов.

Деградация белков межклеточного матрикса является частью прогрессирования фиброзного процесса [37]. Посредством ММП эластаза участвует в повышении активности трансформирующего фактора роста β (TGF-β) [5, 37]. Это приводит к накоплению ММП-1, -2, -3, -9, блокированию процесса апоптоза звездчатых клеток, образованию фибробластов и накоплению соединений внеклеточного матрикса. При этом происходит развитие фиброзной ткани и цирроза [38, 39].

Увеличение активности нейтрофильной эластазы влияет на активацию протеиназоактивируемых рецепторов (РARs). Это приводит к запуску синтеза транскрипционных факторов репарации соединительной ткани через реципрокные взаимодействия между TGF-β и сигнальными путями EGFR/MEK/ ERK, что также является важным фактором развития фиброза тканей [40, 41].

Ингибирование активности нейтрофильной эластазы происходит под действием ТИМП, в том числе a1-антитрипсина. При увеличении количества эластазы стимулируется выделение ее ингибиторов, что предотвращает повреждение тканей органов-мишеней [42, 43]. Нарушение соотношения нейтрофильной эластазы и ее ингибиторов в тканях, наблюдающееся при увеличении выработки эластазы нейтрофилами, снижении количества ее ингибиторов или одновременно двух факторах, является важным механизмом в перестройке соединительнотканного матрикса при различных патологиях [43].

Е.В. Белобородова и соавт. [44] показали взаимосвязь процесса фиброза печени от уровня активности нейтрофильной эластазы у пациентов с хроническим гепатитом. Прогрессирование фиброза печени у таких пациентов происходит на фоне высокой активности нейтрофильной эластазы, при этом авторами не было выявлено зависимости от стадии хронизации процесса. Кроме того, было установлено, что у пациентов с тяжелым фиброзом печени (III, IV стадии) эластазная активность плазмы крови достоверно ниже, чем у пациентов с начальными стадиями, однако уровень активности оставался выше относительно уровня контрольной группы.

А.М. Эфендиев и соавт. [45] исследовали роль иммунного статуса и эндогенных антимикробных пептидов в патогенезе хронического гепатита С. У пациентов с хроническим вирусным гепатитом были обнаружены высокие уровни α-дефензинов и нейтрофильной эластазы, связанные с нарушением Т-клеточного звена иммунитета. Кроме того, авторами было установлено значительное повышение активности эластазы у пациентов с сопутствующей пневмонией. При снижении уровня ингибиторов протеаз у пациентов с хроническим гепатитом нейтрофильная эластаза способствует поддержанию воспаления, разрушая при этом компоненты системы комплемента и иммуноглобулины.

Нашими предварительными исследованиями [46] было показано, что уровень активности нейтрофильной эластазы сыворотки крови пациентов с хроническими заболеваниями печени с высокой степенью достоверности выше, чем у практически здоровых лиц. При этом различий в уровнях эластазной активности сыворотки крови пациентов с циррозом печени и хроническим гепатитом выявлено не было (p>0,05).

Высокие уровни нейтрофильной эластазы у пациентов с хроническими заболеваниями печени отражают вовлеченность в иммунный ответ факторов неспецифической резистентности организма человека, что может иметь значение для диагностики и, возможно, лечения пациентов данной группы.

Таким образом, высокая активность нейтрофильной эластазы способствует поддержанию и хронизации воспаления, и в то же время повреждению тканей у пациентов с хроническими заболеваниями печени. Нарушение соотношения нетрофильной эластазы и ее ингибиторов в сторону повышения активности фермента приводит к деградации и ремоделированию соединительной ткани и наблюдается у пациентов с хроническими гепатитами и циррозом печени.

Дезоксирибонуклеазная активность у пациентов с хроническими заболеваниями печени

Дезоксирибонуклеазная активность — одна из наиболее изученных ферментативных активностей. Нуклеиновые кислоты разрушаются дезоксирибонуклеазами (ДНКазами) с участием двухвалентного металла (Mg, Ca, Zn) в качестве электрофильного катализатора [47—50]. Хроническое воспаление тесно связано с образованием свободных радикалов кислорода, которые вызывают повреждение клеток и дезоксирибонуклеиновых кислот (ДНК). Поврежденная ДНК разрушается под воздействием ДНКаз. Этот процесс тесно связан с образованием фиброзной ткани [51—54].

Дезоксирибонуклеазы в организме человека представлены различными соединениями. Основными из них являются ДНКаза I (КФ 3.1.21) и ДНКаза II (КФ 3.1.22). Кроме того, нуклеазную активность проявляют фосфодиэстераза I, лактоферрин, иммуноглобулины и др. [55].

Дезоксирибонуклеазная активность широко изучалась у пациентов с вирусными гепатитами [28—30, 56]. По данным И.И. Генералова и соавт. [28—30], при вирусных гепатитах В и С наблюдается высокий уровень ДНК активности сыворотки крови и иммуноглобулинов по сравнению с донорами. Имеется обратная зависимость между уровнем абзимной активности и степенью поражений внутренних органов, особенно почек и печени. Как предполагают авторы, при вирусных гепатитах после начала патологического процесса происходит компенсаторное увеличение уровня антител с каталитической активностью, что приводит к гидролизу вирусной ДНК. А.Г. Барановский и соавт. [47, 56] также показали высокий уровень нуклеазной активности у пациентов, страдающих вирусными гепатитами. При этом пациенты с вирусными гепатитами продемонстрировали наиболее высокий уровень активности иммуноглобулинов, по сравнению с пациентами с аутоиммунной патологией и донорами.

R. Sacco и соавт. [57] установили, что увеличение активности каспаза-активируемой ДНК совместно с другими факторами, такими как фактор некроза опухолей, цитохром С-оксидаза, играет важную роль в регуляции апоптотической гибели клеток. Дисрегуляция процесса апоптоза, обусловленная ингибированием генов данных факторов, играет важную роль в развитии аутоиммунного гепатита, фульминантного гепатита и гепатоцеллюлярной карциномы. Кроме того, ингибирование нуклеазной активности рассматривается в качестве одного из факторов хронизации инфекции, вызванной вирусом гепатита С.

Кроме того, нуклеазы рассматриваются в качестве одной из целевых точек в противовирусной терапии гепатита В и С. Показано, что цинксвязанные нуклеазы способны разрушать ДНК вируса гепатита В и РНК вируса гепатита С, что может иметь важное значение в терапии пациентов, страдающих вирусными гепатитами [58, 59].

Из изложенного выше следует, что высвобождение дезоксирибонуклеазной активности может быть одним из маркеров поражения гепатоцитов, активации механизмов противовирусного иммунитета и регуляции процесса апоптоза у пациентов с хроническими заболеваниями печени.

Активность гиалуронидазы в патогенезе хронических заболеваний печени

Гиалуроновая кислота является высокомолекулярным гликозаминогликаном, продуцируемым на поверхности клеток и выделяемым в межклеточное вещество. Гиалуроновая кислота играет значимую роль в развитии архитектуры тканей, клеточной пролиферации, сигнальных реакций цитоплазматической мембраны и воспалении [59].

Обмен гиалуроновой кислоты в печени происходит под воздействием ферментов — гиалуронидаз (КФ 3.2.1.35, 3.2.1.36). Деградация данного соединения происходит преимущественно в лизосомах тканей или печени. Гиалуроновая кислота из тканей транспортируется лимфатической системой в лимфатические узлы или кровью в печень, где захватывается специфическими рецепторами LYVE-1 и HARE [59—61].

Крупные молекулы, попадая в межклеточное вещество, разрушаются мембран-ассоциированными гиалуронидазами HYAL2 и трансмембранным протеином TMEM2 до более мелких фрагментов, способных проникнуть внутрь клетки путем эндоцитоза. Дальнейшая деполимеризация происходит лизосомальной гиалуронидазой HYAL1, а также эндогликозидазами β-глюкуронидазой и β-N-ацетилглюкаминидазой до моносахаридов [59, 62].

Процесс деполимеризации гиалуроновой кислоты играет важнейшую роль в обновлении и ремоделировании поврежденных тканей. Кроме того, фрагменты, образующиеся при деградации этого соединения, стимулируют иммунные клетки путем активации Toll-like рецепторов (TLR) TLR4 и TLR2 моноцитов/макрофагов и дендритных клеток. Это приводит к экспрессии генов провоспалительных цитокинов и факторов, таких как ФНО-α, IL-12, IL-1β и ММП [63—65]. Взаимодействие гиалуроновой кислоты с сигнальными рецепторами обеспечивает восстановление тканей после повреждения. С одной стороны, этот процесс обеспечивает восстановление соединительной ткани, с другой — поддержание хронического воспаления. Таким образом, гиалуроновая кислота и гиалуронидазы рассматриваются как неинфекционный фактор повреждения и репарации тканей [66—68].

Продукты обмена гиалуроновой кислоты путем активации провоспалительных медиаторов приводят к активации ангиогенеза [69, 70].

Высокий уровень гиалуроновой кислоты сыворотки крови был обнаружен у пациентов с тяжелыми воспалительными заболеваниями, такими как болезнь Крона, бронхиальная астма, ревматоидный артрит [68].

В норме гиалуроновая кислота быстро удаляется из кровотока клетками печени. При циррозе печени имеется нарушение данного процесса, что приводит к увеличению уровня гиалуроновой кислоты. Сывороточный уровень этого соединения используется для оценки степени фиброза печени, дифференциальной диагностики цирроза печени с другими формами ее поражения. У пациентов с алкогольными гепатитами и первичным билиарным циррозом наблюдается увеличение уровня гиалуроновой кислоты. Кроме того, данное вещество является ранним маркером токсического поражения печени [59, 68].

Уровень гиалуроновой кислоты и гиалуронидазная активность сыворотки крови рассматриваются в качестве неинвазивных маркеров фиброза печени, тесно ассоциированных с тяжестью фиброза печени [71]. Высокое сывороточное содержание гиалуроновой кислоты указывает на тяжелые стадии фиброза и цирроза печени у пациентов с вирусным гепатитом С [72, 73].

Высокий уровень гиалуронидазной активности сыворотки крови и иммуноглобулинов был отмечен у пациентов с вирусными гепатитами [28—30]. Нами изучалась гиалуронидазная активность сыворотки крови у пациентов с циррозом печени [74]: титр сыворотки, в котором определялась гиалуронидазная активность методом риванолового сгустка, в 2—4 раза превышал титр в группе доноров (p<0,001). Такие изменения могут быть обусловлены нарушением процесса деградации гиалуроновой кислоты, лизисом клеток печени и высвобождением лизосомальных ферментов у данной группы пациентов. Этот процесс может иметь важную роль в поддержании хронического воспаления и фиброза печени. Кроме того, нами установлено, что у пациентов, страдающих циррозом печени, в процессе лечения на 7-е сутки происходит снижение активности гиалуронидазы (р<0,05). В то же время уровень гиалуронидазной активности, несмотря на проводимую терапию, достоверно выше, чем у доноров (р<0,05) [74].

Увеличение активности гиалуронидаз и соответственно процесса деполимеризации гиалуроновой кислоты является важным механизмом стимуляции провоспалительных цитокинов и ММП. При этом накопление данных соединений приводит к ремоделированию соединительной ткани, являясь важным звеном в поддержании хронического воспаления и образования фиброзной ткани у пациентов с хроническими заболеваниями печени.

Заключение

Исходя из изложенного выше, различные виды ферментативных активностей соединительной ткани и сыворотки крови играют существенную роль в развитии фиброзной ткани и поддержании воспаления у пациентов с хроническими заболеваниями печени. Важными механизмами действия для предложенных ферментных систем является включение, поддержание активности ММП и факторов иммунного ответа, таких как ФНО-α, TGF-β и др., а также блокирование их тканевых ингибиторов.

Увеличение активности ММП при снижении количества тканевых ингибиторов ММП у пациентов с хроническими заболеваниями печени приводит к разрушению коллагена, эластина, различных белков, в том числе a1-антитрипсина и других соединений. Кроме того, нарушение соотношения ММП и ТИМП стимулирует выработку различных ферментов сыворотки крови и соединительнотканного матрикса.

Увеличение количества трипсиноподобных соединений сыворотки крови, наблюдаемое у пациентов с хроническими гепатитами различной этиологии, отражает активность воспалительного процесса, усиливает дисбаланс ММП/ТИМП и приводит к выработке провоспалительных цитокинов. Уменьшение трипсиноподобной активности у пациентов с циррозом печени, вероятно, развивается при снижении белоксинтетической функции печени.

У пациентов с хроническими заболеваниями печени несомненно вовлечение в процесс воспаления факторов неспецифической резистентности организма, в том числе и нейтрофильной эластазы. Участвуя в регуляции соотношения про- и противовоспалительных цитокинов, ММП и их ингибиторов, нейтрофильная эластаза является важным ферментом деградации и ремоделирования соединительной ткани. У пациентов с хроническими гепатитами и циррозом печени различной этиологии наблюдается увеличение эластазной активности сыворотки крови.

Высвобождение дезоксирибонуклеазы является одним из маркеров поражения гепатоцитов, активации механизмов противовирусного иммунитета и регуляции процесса апоптоза у пациентов с хроническими заболеваниями печени.

В процессе образования соединительной ткани в печени важным механизмом является деполимеризация гиалуроновой кислоты под влиянием гиалуронидаз. Увеличение активности гиалуронидаз стимулирует выработку провоспалительных цитокинов и ММП, таким образом поддерживая хроническое воспаление. У пациентов с хроническими гепатитами и циррозом печени установлен высокий уровень гиалуронидазной активности и гиалуроновой кислоты в сыворотке крови.

Таким образом, в патогенезе хронических заболеваний печени важными звеньями являются изменение различных ферментативных активностей сыворотки крови, нарушение соотношения ММП и их ингибиторов, что приводит к поддержанию хронического воспаления и образованию фиброзной ткани.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: Prslava92@gmail.com;
https://orcid.org/0000-0003-1097-918X

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail