Пищевод Баррета: современные возможности медикаментозного лечения и новые методики эндоскопической терапии

Авторы:
  • Е. Л. Никонов
    ФГБУ «Поликлиника №1» Управления делами Президента Российской Федерации, Москва
  • Р. О. Куваев
    отделение диагностической и терапевтической эндоскопии ГБУЗ Ярославской области «Клиническая онкологическая больница», Ярославль
  • С. В. Кашин
    отделение диагностической и терапевтической эндоскопии ГБУЗ Ярославской области «Клиническая онкологическая больница», Ярославль
Журнал: Доказательная гастроэнтерология. 2014;3(3): 19-24
Просмотрено: 5390 Скачано: 1540

С момента первого описания пищевода Баррета, сделанного в 1950 г. английским хирургом N. Barrett, подходы к определению этого понятия и ведению пациентов с этим заболеванием неоднократно менялись [1]. В настоящее время также происходит эволюция представлений о пищеводе Баррета с появлением новой информации в области генетики, биохимии, клинической медицины и эпидемиологии. С учетом современных представлений и накопленных данных клинических исследований Британским обществом гастроэнтерологии в 2014 г. предложено определение пищевода Баррета, основанное только на описании метапластических изменений пищевода без учета их предракового потенциала [2]. По мнению специалистов, такой описательный подход позволяет не вводить в дефиницию традиционный вопрос о риске развития рака при различных типах метаплазии. Однако после установления диагноза пищевода Баррета риск развития рака должен быть определен индивидуально в соответствии с эндоскопическими, гистологическими и молекулярными данными. В соответствии с рекомендациями Британского общества гастроэнтерологии под пищеводом Баррета подразумевают патологическое состояние, при котором часть нормального плоского эпителия слизистой оболочки дистального отдела пищевода замещена метапластическим цилиндрическим эпителием, который достоверно определяется при эндоскопическом исследовании (то есть размером более 1 см) выше пищеводно-желудочного перехода и гистологически подтвержден. Из этого определения следует, что эндоскопическое и морфологическое исследования лежат в основе правильной диагностики этого патологического состояния, а последующее сопоставление эндоскопических и гистологических данных позволяет определить риск развития аденокарциномы пищевода и, как следствие, стратегию лечения и наблюдения пациентов.

Эндоскопическая картина должна быть описана в соответствии со стандартным протоколом с применением Пражских критериев, разработанных Международной рабочей группой экспертов по классификации эзофагитов (The International Working Group for the Classification of Oesophagitis) на 12-й Европейской гастроэнтерологической неделе (Прага, 2004 г.). Эти критерии предполагают определение проксимальной границы циркулярного сегмента метаплазии, а также максимальной протяженности и самой верхней границы наиболее длинного «языка» метаплазии (сегмент «М»). Измерение протяженности циркулярного сегмента цилиндроклеточной метаплазии происходит от края желудочных складок до его проксимального уровня (сегмент «C») (рис. 1 и 2). Гистологическая оценка осуществляется благодаря проведению Сиетлского протокола биопсии, предполагающего выполнение слепых биопсий в четырех точках по окружности пищевода и на протяжении каждого сантиметра по длине сегмента и всех видимых патологически измененных участков слизистой оболочки. В зависимости от гистологических и эндоскопических характеристик метаплазированного эпителия и учитывая различный предраковый потенциал сегмента метаплазии, предлагаются несколько стратегий ведения пациентов.

Рис. 1. Пражские критерии диагностики пищевода Баррета.

Рис. 2. Пример использования Пражских критериев в диагностике пищевода Баррета (С2 М3).

Несмотря на появляющиеся новые данные о наличии молекулярных и генетических изменений в желудочной метаплазии сегмента пищевода Баррета, свидетельствующих о риске развития аденокарциномы [3, 4], только эпителий кишечного типа имеет доказанный предраковый потенциал и требует диагностики [5]. Поэтому при отсутствии верификации кишечной метаплазии требуется проведение повторного исследования с выполнением четырехквадрантной биопсии. При подтверждении диагноза пищевода Баррета без кишечной метаплазии, что может встречаться у пациентов с коротким сегментом, эндоскопическое наблюдение не показано, поскольку риск развития рака не доказан, а терапия сводится к контролю симптомов гастроэзофагеального рефлюкса. В случае диагностики метаплазии кишечного типа риск развития аденокарциномы по данным метаанализа 57 исследований составляет 0,33% [6], что в 4,7 раза выше по сравнению с риском развития рака толстой кишки у пациентов с язвенным колитом [7]. Поэтому в этих случаях требуется адекватная фармакологическая терапия и эндоскопическое наблюдение с целью своевременного выявления дисплазии и раннего рака. При выявлении дисплазии низкой степени в сегменте метаплазии риск развития аденокарциномы/дисплазии высокой степени увеличивается в пять раз по сравнению с пищеводом Баррета без дисплазии [8]. Более того, по данным исследования Curvers и соавт., включающего только подтвержденную двумя морфологами дисплазию низкой степени, этот показатель может достигать 13,4% случаев в год [9]. Поэтому при таких изменениях наряду с базисной антисекреторной терапией применяется эндоскопическое лечение, включающее в себя методики эндоскопической резекции слизистой оболочки и эндоскопической абляции сегмента метаплазии с последующим эндоскопическим наблюдением. Таким образом, ведение пациентов с пищеводом Баррета зависит от многих факторов и, прежде всего, от индивидуального риска развития аденокарциномы.

Стратегия лечения больных с пищеводом Баррета включает в себя устранение гастроэзофагеального рефлюкса и связанных с ним симптомов (изжога, боли и другие жалобы), эпителизацию эрозивных изменений, а также предотвращение возникновения и прогрессии дисплазии и, в конечном итоге, предупреждение аденокарциномы [10]. В основе медикаментозной терапии лежит применение эффективных ингибиторов протонной помпы (ИПП), которые, с одной стороны, позволяют контролировать симптомы гастроэзофагеального рефлюкса, с другой стороны, являются потенциальными препаратами для проведения фармакологической профилактики рака пищевода. Как показывают результаты нескольких метаанализов клинических исследований, в целом все ИПП демонстрируют одинаковую эффективность в лечении различных кислотозависимых заболеваний при их применении в эквивалентных дозах [11—13]. Однако известно, что между ИПП существуют различия в фармакокинетике и фармакодинамике [14, 15], что может быть использовано в индивидуальном планировании терапии. Рабепразол (Париет) отличается от других ингибиторов протонного насоса более быстрым наступлением стойкого суточного антисекреторного эффекта и как следствие — купированием кислотозависимых симптомов с первого дня приема [16]. Это связано с тем, что рабепразол конвертируется в свою активную (сульфенамидную) форму быстрее, чем омепразол, лансопразол и пантопразол. Более того, как показывают исследования, назначение 20 мг рабепразола более эффективно снижало кислотообразование, чем 20 мг эзомепразола, как после приема однократной дозы, так и при повторных назначениях [17]. В терапии ГЭРБ применение лекарственного препарата считается эффективным в том случае, если оно позволяет уменьшить рефлюксное время в течение суток (время, при котором рН в пищеводе становится <4) до 6% и ниже. Результаты исследования Robinson и соавт. показали, что применение рабепразола (в суточной дозе 20 и 40 мг) приводит на 7-й день лечения к уменьшению продолжительности рефлюксного времени с исходных 24 до 5,1% (при приеме препарата в дозе 20 мг) и до 2% в сутки (при приеме в дозе 40 мг в день) [18]. Таким образом, важным преимуществом рабепразола в лечении ГЭРБ является максимально быстрое наступление эффекта при применении препарата в обычных терапевтических дозах, а не в удвоенных [19].

Однако, при появлении предраковых изменений слизистой оболочки сегмента метаплазии (дисплазия низкой и высокой степени), определяющих высокий потенциал развития аденокарциномы пищевода, требуется эндоскопическое лечение, к которому относятся методики эндоскопической резекции и абляции слизистой оболочки пищевода Баррета. Эндоскопическое лечение обязательно должно сопровождаться адекватной антисекреторной терапией с помощью ИПП для обеспечения эффективного и быстрого заживления дефектов слизистой оболочки после эндоскопической резекции слизистой оболочки или абляции пищевода Баррета и создания условий для появления в этих зонах многослойного плоского эпителия пищевода. В случае диагностики дисплазии принципиально важным является определение ее локализации: в патологическом участке, выявляемом при эндоскопическом исследовании, или в сегменте метаплазии без видимых изменений. Для решения этой важной диагностической задачи требуется применение современных эндоскопических методик осмотра, поскольку только тщательная инспекция зоны метаплазии позволяет выявить минимальные патологические изменения слизистой оболочки. Согласно исследованиям, при использовании эндоскопии высокого разрешения среди направленных на пересмотр пациентов с дисплазией высокой степени без видимых патологических образований в 80% был выявлен как минимум один эндоскопически-позитивный очаг [20, 21]. Более того, согласно современным представлениям, любой видимый при эндоскопическом исследовании патологический участок должен трактоваться как потенциально злокачественный до тех пор, пока это не будет опровергнуто. Поэтому наряду с точной эндоскопической диагностикой требуется тщательная морфологическая верификация процесса, которая возможна только при исследовании всего патологического участка слизистой оболочки. Это может быть достигнуто путем проведения эндоскопической резекции слизистой оболочки (ЭРС) с патологическим участком, которая имеет ряд преимуществ перед выполнением щипцовой биопсии [22]. При ЭРС возможно получение большого фрагмента слизистой оболочки, благодаря чему подробно исследуется как слизистый, так и подслизистый слой, а также уменьшается число артефактов [23]. Таким образом, любой видимый патологический участок сегмента пищевода Баррета должен быть подвергнут эндоскопической резекции с последующим гистопатологическим исследованием. Наиболее распространенными методиками ЭРС в сегменте пищевода Баррета являются методики «аспирации и резекции» («suck-and-cut» techniques): с использованием дистального колпачка и лигатора. В первом случае производится аспирация патологического участка в полость пластикового колпачка, который предварительно монтируется на дистальный конец эндоскопа, и резекция с помощью заранее открытой внутри колпачка электрохирургической петли (рис. 3). Перед резекцией в подслизистый слой под основание патологического участка вводится физиологический раствор для предотвращения перфорации. Во втором случае патологический участок также аспирируется в лигатор, после чего на основание накладывается и фиксируется лигатура, образуя псевдополип, который впоследствии подвергается резекции с помощью петли (рис. 4). Обе методики одинаково эффективны и безопасны для удаления нодулярных участков пищевода Баррета [24].

Рис. 3. Основные этапы колпачковой резекции. а — инъекция в подслизистый слой физиологического раствора; б — аспирация патологического участка внутрь колпачка; в — затягивание петли у основания патологического участка; г — резекция патологического участка с помощью эндоскопической петли.

Рис. 4. Основные этапы эндоскопической резекции с помощью лигатора. а — для эндоскопической резекции используется лигатор, фиксируемый на дистальной части эндоскопа; б — аспирация патологического участка в полость лигатора; в — наложение лигатуры под основание патологического участка с образованием псевдополипа; г — резекция патологического участка с помощью эндоскопической петли.

Однако для полного удаления, то есть эрадикации, всего метаплазированного эпителия пищевода Баррета в настоящее время широко применяются различные методики эндоскопической абляции. Эрадикация всего метаплазированного эпителия необходима в случаях высокого риска развития аденокарциномы пищевода. Это случаи с дисплазией высокой степени или внутрислизистым раком без эндоскопически видимых патологических участков, верифицированных по результатам рандомизированной четырехквадрантной биопсии. Выбор методики абляции для эндоскопического лечения возможен только после тщательного исследования зоны метаплазии в условиях специализированного экспертного центра с помощью современных эндоскопических методик, таких как увеличительная и узкоспектральная эндоскопия, и подтверждения отсутствия видимых патологических участков. К тому же, после проведения ЭРС с патологическим участком у 20% пациентов развиваются метахронные образования в сегменте метаплазии в последующие 2 года [25]. А как показывают исследования, при ЭРС по поводу раннего рака в 80% случаев у этих пациентов уже имеется дисплазия низкой или высокой степени в других участках метаплазированного эпителия [26]. Поэтому эндоскопическая абляция сегмента метаплазии показана пациентам после эндоскопической резекции раннего рака пищевода Баррета, поскольку это позволяет значительно снизить риск развития метахронного рака в других участках метаплазированного эпителия [27].

Подходы к ведению пациентов с дисплазией низкой степени в сегменте пищевода Баррета неоднозначны, прежде всего, из-за трудности гистологической диагностики этого состояния и низкой согласованности между экспертами. По данным Curvers и соавт., в 75% случаев дисплазии низкой степени этот диагноз был снят при пересмотре вторым врачом-патоморфологом в специализированном учреждении [9]. Учитывая такую гипердиагностику дисплазии низкой степени, истинный риск аденокарциномы пищевода представляется значительно более высоким по сравнению с ранее опубликованными цифрами, а прогрессия до дисплазии высокой степени и раннего рака пищевода, по данным этих же авторов, может наблюдаться в 42% случаев за период наблюдения 37,6 месяцев, что требует профилактического эндоскопического лечения. По данным мультицентрового рандомизированного исследования, эндоскопическая абляция пищевода Баррета с дисплазией низкой степени позволяет снизить риск развития дисплазии высокой степени и аденокарциномы пищевода на 25% по сравнению с эндоскопическим наблюдением за 3-летний период [28]. Поэтому активная тактика ведения, включающая применение эндоскопических методик абляции, является оправданной в случаях с подтвержденной дисплазией низкой степени. Ввиду низкого риска развития аденокарциномы пищевода у пациентов с пищеводом Баррета без дисплазии и высокой стоимости эндоскопической абляции проведение эрадикации метаплазированного эпителия без дисплазии в настоящее время не показано. Однако сегодня разрабатываются новые методики абляции, которые с одной стороны являются высокоэффективными и безопасными, с другой — имеют относительно невысокую стоимость, обеспечивая экономическую эффективность.

К методикам эндоскопической абляции пищевода Баррета относятся аргоноплазменная коагуляция, криотерапия, фотодинамическая терапия, а также радиочастотная абляция. Наиболее известной и давно применяемой методикой является аргоноплазменная коагуляция (АПК), при которой высокочастотная энергия бесконтактным способом переносится ионизированным аргоном (аргоновой плазмой) на ткань, что позволяет осуществить эффективную плоскую коагуляцию при контролируемой глубине проникновения (от 1 до 3 мм в зависимости от его длительности и мощности) [29]. При воздействии аргоновой плазмы на участок ткани в нем возникают три зоны, расположенные последовательно от поверхности в глубину: зона высушивания (десикации), зона коагуляции и зона девитализации [30]. Однако, как показывают исследования, стандартная АПК в некоторых случаях не позволяет произвести полную эрадикацию эпителия пищевода Баррета [31], более того, неполная и неравномерная абляция может приводить к тому, что под слоем нового плоского эпителия остаются фокусы кишечной метаплазии («захороненный» пищевод Баррета), сохраняющие определенный предраковый потенциал [32]. К тому же, при абляции больших сегментов метаплазированного эпителия частым осложнением стандартной АПК является рубцовый стеноз пищевода [33]. Совершенствование методики АПК для абляции пищевода Баррета привело к созданию гибридной технологии АПК, при которой термическое воздействие на эпителий проводится после инъекции физиологического раствора в подслизистый слой (рис. 5). При этом применяется гибридный водоструйный зонд (Hybrid APC, «ERBE», Германия), имеющий в центральной части маленький канал для подачи физиологического раствора. Перед проведением абляции слизистая оболочка приподнимается при помощи водной струи, подаваемой с помощью гибридного зонда в подслизистый слой под высоким давлением, что обеспечивает с одной стороны безопасность использования АПК большой мощности (до 60 Вт), обеспечивая большую эффективность абляции, с другой — «гидроподушка» увеличивает расстояние до мышечной ткани и защищает ее от термического воздействия, сводя к минимуму риск развития стеноза.

Рис. 5. Гибридная технология АПК. а — введение в подслизистый слой физиологического раствора; б — аргоноплазменная коагуляция метаплазированного эпителия.

Таким образом, существуют эффективные подходы к ведению пациентов с пищеводом Баррета, включающие применение современных ИПП для медикаментозного лечения, а также новых методик эндоскопической резекции и абляции. Более того, в настоящее время прослеживается четкая тенденция к повышению активности и радикальности тактики ведения и расширению показаний как к эндоскопической резекции, так и к полной эрадикации пищевода Баррета. Поэтому с накоплением новых данных клинических исследований следует ожидать изменения парадигмы ведения пациентов с пищеводом Баррета от консервативной стратегии наблюдения к активной тактике канцерпревенции и полного удаления этого предракового состояния. По мнению H. El-Serag и D. Graham, ведение пациентов с любой предопухолевой патологией, будь то пищевод Баррета или колоректальные полипы, должно быть направлено на активную профилактику рака, поэтому полипэктомия в толстой кишке и абляция пищевода Баррета теоретически эквивалентны [34]. Авторы проводят параллели современного подхода клиницистов к пищеводу Баррета и отношения врачей к полипам толстой кишки в 1960—1970-е гг., когда показаниями для удаления также служили размер и гистологическое строение патологического образования. С другой стороны, яркий исторический пример радикального изменения тактики ведения в 1980-х гг. в пользу полипэктомии позволяет предположить вероятность такого сдвига и в отношении пищевода Баррета в ближайшем будущем. Однако самым важным и основополагающим принципом ведения пациентов с предопухолевой патологией были и остаются индивидуальная оценка риска развития рака, а также подбор методов лечения и наблюдения с учетом эндоскопических, патоморфологических, клинических и генетических данных.

Список литературы:

  1. Давыдов М.И., Тер-Ованесов М.Д., Стилиди И.С. Пищевод Баррета: от теоретических основ к практическим рекомендациям. Практич онкол 2003; 4 (2): 109—118.
  2. Fitzgerald R.C., di Pietro M., Ragunath K. et al. British Society of Gastroenterology guidelines on the diagnosis and management of Barrett’s oesophagus. Gut 2014; 63: 7—42.
  3. Liu W., Hahn H., Odze R.D. et al. Metaplastic esophageal columnar epitheliumwithout goblet cells shows DNA content abnormalities similar to gobletcell-containing epithelium. Am J Gastroenterol 2009; 104: 816—824.
  4. Chaves P., Crespo M., Ribeiro C. et al. Chromosomal analysis of Barrett’s cells: demonstration of instability and detection of the metaplastic lineage involved. Mod Pathol 2007; 20: 788—796.
  5. Spechler S.H., Sharma P., Souza R. et al. American Gastroenterological Association Medical Position Statement on the Management of Barrett’s Esophagus. Gastroenterology 2011; 140 (3): 1084—1091.
  6. Desai T.K., Krishnan K., Samala N. The incidence of oesophageal adenocarcinoma in non-dysplastic Barrett’s oesophagus: a meta-analysis. Gut 2012; 61: 970—976.
  7. Jess T., Rungoe C., Peyrin-Biroulet L. Risk of colorectal cancer in patients with ulcerative colitis: a meta-analysis of population-based cohort studies. Clin Gastroenterol Hepatol 2012; 10: 639—645.
  8. Hvid-Jensen F., Pedersen L., Drewes A.M. Incidence of adenocarcinoma among patients with Barrett’s esophagus. N Engl J Med 2011; 365: 1375—1383.
  9. Curvers W.L., ten Kate F.J., Krishnadath K.K. Low-grade dysplasia in Barrett’s esophagus: overdiagnosed and underestimated. Am J Gastroenterol 2010; 105: 1523—1530.
  10. В.Т. Ивашкин, И.В. Маев, А.С. Трухманов. Пищевод Баррета. М 2011, т. 2, с. 69—71.
  11. Thomson A.B.R. Are the orally administered proton pump inhibitors equivalent& A comparison of lansoprazole, omeprazole, pantoprazole, and rab-eprazole. Curr Gastroenterol Rep 2000; 2: 482—493.
  12. Langman M.J.S. Which PPI? Gut 2001; 49: 309—310.
  13. Cromer W., Horbach S., Luhmann R. Relative efficacies of gastric proton pump inhibitors: their clinical and pharmacological basis. Pharmacology 1999; 59: 57—77.
  14. Stedman C.A.M., Barclay M.L. Comparison of the pharmacokinetics, acid suppression and efficacy of proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 963—978.
  15. McColl K.E.L., Kennerley P. Proton pump inhibitors — differences emerge in the hepatic metabolism. Digest Liver Dis 2002; 34: 461—467.
  16. Баранская Е.К. Париет в современных схемах эрадикации инфекции Helicobacter pylori. Военно-мед журн 2001; 4: 54—58.
  17. Warrington S., Baisley К., Boyce M. Effects of rabeprazole, 20 mg, or esomeprazole, 20 mg, on 24-h intragastric pH and serum gastrin in healthy subjects. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 1301—1307.
  18. Robinson M., Maton P.N., Rodriguez S. Effects of oral rabeprazole on oesophageal and gastric pH in patients with gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 1997; 11: 973—980.
  19. Шептулин А.А. Париет — новый блокатор протонного насоса. Рос журн гастроэнтерол, гепатол, колопроктол 2000; 3: 12—16.
  20. Curvers W.L., Singh R., Song L.M. Endoscopic tri-modal imaging for detection of early neoplasia in Barrett’s oesophagus: a multi-centre feasibility study using high-resolution endoscopy, autofluorescence imaging and narrow band imaging incorporated in one endoscopy system. Gut 2008; 57: 167—172.
  21. Curvers W.L., Herrero L.A., Wallace M.B. Endoscopic tri-modal imaging is more effective than standard endoscopy in identifying early-stage neoplasia in Barrett’s esophagus. Gastroenterology 2010; 139: 1106—1114.
  22. Peters F.P., Brakenhoff K.P.M., Curvers W.L. Histologic evaluation of resection specimens obtained at 293 endoscopic resections in Barrett’s esophagus. Gastrointest Endosc 2008; 67: 604—609.
  23. Bergman J., Fockens P. Management of HGIN in Barrett’s Esophagus in book Barrett’s Esophagus and Esophageal Adenocarcinoma, Second Edition Edited By Prateek Sharma, Richard Sampliner 2006 Blackwell Publishing Ltd.
  24. Conio M., Repici A., Cestari R. Endoscopic mucosal resection for high-grade dysplasia and intramucosal carcinoma in Barrett’s esophagus: an Italian experience. World J Gastroenterol 2005; 11: 6650—6655.
  25. Pech O., Behrens A., May A. Long-term results and risk factor analysis for recurrence after curative endoscopic therapy in 349 patients with high-grade intraepithelial neoplasia and mucosal adenocarcinoma in Barrett’s oesophagus. Gut 2008; 57: 1200—1206.
  26. Pouw R.E., Wirths K., Eisendrath P. Efficacy of radiofrequency ablation combined with endoscopic resection for barrett’s esophagus with early neoplasia. Clin Gastroenterol Hepatol 2010; 8: 23—29.
  27. Manner H., Rabenstein T., Pech O. Ablation of remaining Barrett’s epithelium after endoscopic resection: a randomized long-term follow-up study on argon plasma coagulation versus surveillance (APE study). Endoscopy 2014; 46: 6—12.
  28. Phoa K.N. Radiofrequency Ablation vs Endoscopic Surveillance for Patients With Barrett Esophagus and Low-Grade Dysplasia: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2014; 311 (12): 1209—1217.
  29. Williamson J.M.L., Almond L.M., Shepherd N.A., Barr H. Current management of Barrett’s oesophagus. Br J Hosp Med (Lond) 2012; 73: 271—277.
  30. Машкин А.А., Хойрыш А.А., Ефанов А.В., Федосеева Н.Н. Применение эндоскопической аргонно-плазменной коагуляции в лечении больных с острыми желудочно-кишечными и пищеводными кровотечениями различной этиологии: Пособие для врачей. Тюмень 2007; 7—11.
  31. Van Laethem J.L., Jagodzinski R., Peny M.O. Argon plasma coagulation in the treatment of Barrett’s high-grade dysplasia and in situ adenocarcinoma. Endoscopy 2001; 33: 257—261.
  32. Van Laethem J.L., Peny M.O., Salmon I. Intramucosal adenocarcinoma arising under squamous reepithelialisation of Barrett’s oesophagus. Gut 2000; 46: 574—577.
  33. Van Laethem J.L., Jagodzinski R., Peny M.O. Argon plasma coagulation in the treatment of Barrett’s high-grade dysplasia and in situ adenocarcinoma. Endoscopy 2001; 33: 257—261.
  34. El-Serag H., Graham D. Routine polypectomy for colorectal polyps and ablation for Barrett’s esophagus are intellectually the same. Gastroenterology 2011; 140 (2): 386—388.