Пневмонии — одно из наиболее частых и тяжелых заболеваний человека. В большинстве случаев их возбудителем является пневмококк (ПК). В 1986 г., когда отмечалось 100 лет со дня его открытия, было заявлено, что летальность от пневмококковых инфекций (ПКИ) в мире превысила число фатальных исходов от всех бактериальных заболеваний [1]. По данным N. Engleberg [1], от внебольничных пневмоний в мире ежегодно умирают около 1 млн человек. По его же данным, в США ежегодно регистрируется не менее 500 тыс. пневмококковых пневмоний. В Японии в 2002 г. смертность от пневмоний составила 69 на 100 000 населения [2]. Практически во всех современных исследованиях пневмонии, развившиеся вне стационара («community acquired»), рассматриваются суммарно и в лучшем случае подразделяются только с учетом выделенных возбудителей, что резко ограничивает возможность определения истинной частоты развития крупозной пневмонии (КП).

В России, по данным О.В. Зайратьянца и соавт. [3], от острых пневмоний ежегодно умирают около 3000 человек, что составляет 20,1 на 100 000 населения. В Иркутске в 2007 г. смертность от острых пневмоний составила 51, а общая летальность от острых пневмоний — 10,3% [4]. По данным Департамента здравоохранения и социальной помощи населению администрации Иркутска, продолжался неуклонный рост смертности от пневмоний, которая к 2011 г. достигла 59. Среди умерших от заболеваний органов дыхания, по данным вскрытий, КП уверенно занимает 1-е место, составляя на протяжении многих лет в среднем 3—4,5% общего числа аутопсий. По данным В.Д. Цинзерлинга [5, 6], летальность от КП составляла 12—31%. Резкое сокращение числа умерших от этого заболевания отмечалось в 1950—60-е годы, что напрямую связывалось с внедрением в практику антибактериальных препаратов [7]. В 1980—90-е годы появились данные об увеличении числа умерших от КП [8, 9].

ПК был открыт в 1886 г. и относительно хорошо изучен [10, 11]. «Здоровое» бактерионосительство составляет 10—25%. Среди важных свойств ПК — способность к аутолизу, что может затруднять его выделение из тканей. Существенным морфологическим признаком ПКИ является фибринозное (крупозное) воспаление [12]. Считается, что оно развивается под воздействием пневмолизина, который, по мнению U. Maus и соавт. [13], вызывает резкое повышение проницаемости легочных сосудов, причем этот эффект не зависит от участия резидентных или мигрирующих фагоцитарных клеток. Кроме того, пневмолизин обладает выраженным хемотаксическим действием в отношении лейкоцитов, поэтому при повторном контакте организма с ПК сенсибилизации не отмечается, но происходят его быстрое распознавание и захват. Основной аутолизин (пневмолизин) LitA является ведущим фактором вирулентности. Высокая инвазивность обеспечивается гиалуронидазой и нейраминидазой, способными разрушать основное вещество соединительной ткани. В качестве важного фактора патогенности рассматривается также IgA-протеаза.

Благодаря различиям в капсуле известно около 90 серотипов. Большинство пневмоний вызываются ПК 1—4, 6—8, 14, 18 и 19-го типов. Установлено, что наиболее опасен 3-й тип: у этого серовара вырабатывается наибольшее количество капсульного вещества, поэтому он наиболее надежно защищен от фагоцитоза. В последнее время значительное число работ посвящено изучению ряда поверхностных белков ПК, с которыми связывают их адгезию и которые анализируют на предмет возможности использования для приготовления вакцин. Среди этих веществ известны PspA (pneumococcal surface protein A), PspC (pneumococcal surface protein C), PsaA (pneumococcal surface adhesin A), PcpA (pneumococcal choline binding protein A). В настоящее время доказано существование многочисленных антигенных вариантов по PspA и PspC даже внутри одного капсульного серотипа. Показано, что многие из этих белков отличаются антигенным разнообразием, что может влиять на вирулентность штамма. Так, в 2008 г. D. Glover и соавт. [14] в эксперименте на мышах показали, что белок PcpA, активируемый при низкой концентрации марганца, имеет важное значение для развития «инвазивных форм» ПКИ.

Тяжелую интоксикацию, с которой протекает заболевание, объясняют большим числом медиаторов воспаления и цитокинов, продуцируемых в ходе заболевания как ПК, так и самим организмом. После перенесенного заболевания иммунитет становится типоспецифическим и сохраняется в течение 6—12 мес. В настоящее время проводятся исследования по получению оптимальной вакцины.

Зарубежные исследования, посвященные патогенезу ПКИ, довольно многочисленны и проводятся с использованием современных молекулярно-биологических методов исключительно на экспериментальном материале. Показано, что ряд факторов, определяющих особенности макроорганизма, влияет на тяжесть ПКИ. Установлено, что генетическая вариабельность генов TLR2, TLR3, CD14, Fc-gamma RIIA повышает риск развития инвазивного заболевания у инфицированных больных [15]. Выявлено, что выраженное протективное действие против ПК оказывает Il1-β, уровень которого, по крайней мере у мышей, сильно варьирует [16]. Также было показано существенное влияние на течение заболевания галектина-3, члена семейства β-галактозидсвязывающего лектина, который продуцируется альвеолярными макрофагами [17].

Определенную клиническую значимость имеют и результаты исследования in vitro, проведенного J. Wang и соавт. [18], в котором доказано, что морфин резко снижает функции альвеолярных макрофагов в отношении ПК.

Во всех современных источниках показано, что наиболее тяжелое течение ПКИ приобретают у лиц из групп риска. Чаще всего к ним относят детей раннего возраста, стариков, лиц с иммунодефицитом (в том числе СПИДом), а также перенесших вирусные респираторные инфекции. Обычно указывается на преобладание летальных исходов в зимние месяцы. R. Dagan и соавт. [19] опубликовали данные о преобладании числа заболевших КП в социальных группах с низкими материальными доходами. В некоторых источниках [1, 10, 20, 21] особое внимание уделяется бедности, алкоголизму и принадлежности к ряду этнических групп (афроамериканцам, индейцам).

Не вполне однозначны и представления об эпидемиологии заболевания. Наиболее распространена точка зрения, связывающая развитие тяжелых ПКИ с колонизацией слизистой оболочки носоглотки, что позволяет говорить об аутоинфекции. Однако изредка описываемые вспышки пневмококковых заболеваний и возможные существенные различия свойств «колонизирующих» и «инвазивных» микроорганизмов [10] позволяют говорить и об инфекции с экзогенным заражением.

В ряде отечественных источников без ссылок на фактические данные приводятся сведения о полиэтиологичности КП [10]. При этом в качестве возможных, хотя и редких, возбудителей рассматривают стрептококки, кишечную палочку и др. Следует отметить, что В.Д. Цинзерлинг настаивал на выделении только двух этиологических вариантов долевой пневмонии — пневмококковой и довольно редкой клебсиеллезной (так называемой фридлендеровской пневмонии).

Большинство авторов [1, 22—25] определяют КП как долевую, имеющую строгую стадийность, с четкой их сменой в зависимости от временных параметров. В основе ее патогенеза часто рассматривают аллергические реакции. При этом со ссылкой на «классическое учение К. Рокитанского» выделяют 4 стадии: прилива (1-е сутки), красного опеченения (2—3-и сутки), серого опеченения (4—8-е сутки), разрешения (после 9—11-х суток). Однако при самом тщательном поиске источников, в которых на фактическом материале доказывались бы эти положения, обнаружить не удалось (в том числе в оригинальных работах К. Рокитанского). Против такой точки зрения выступал В.Д. Цинзерлинг [5, 6], который рассматривал «красное» и «серое» опеченение как варианты морфологической картины, зависящие от вирулентности штамма и состояния защитных сил организма.

Изменения других органов при КП в литературе практически не описаны, кроме общих указаний на возможность дистрофических изменений. Современных зарубежных публикаций, включающих морфологическую характеристику пневмококковых пневмоний, нет. Встречаются только обзоры экспериментальных моделей [11] преимущественно в целях оценки эффективности разных вариантов лечения.

Все изложенное послужило основанием для проведения настоящего исследования летальных исходов от КП с анализом как клинико-эпидемиологических, так и патологоанатомических данных.

Нами проведен углубленный клинико-морфологический анализ КП по материалам аутопсий по Иркутску за 1999—2011 гг. В ходе детального вскрытия умерших от КП проводили взвешивание органов и микроскопическое исследование материала. Брали материал для бактериологического, бактериоскопического и гистобактериоскопического исследований. Мазки-отпечатки окрашивали метиленовым синим и по Граму. Окрашивание флоры в срезах проводили азуром и эозином. Учитывали клинические и анамнестические сведения.

Цифровой материал обрабатывали методом вариационной статистики с применением критериев достоверности Стьюдента. В ходе исследования использовали материалы отдела статистики Департамента здравоохранения и социальной помощи населению администрации Иркутска [4].

Кроме того, нами проанализированы результаты патологоанатомических вскрытий, проведенных в Санкт-Петербурге в 2011 г. [26]. Для более детальной характеристики КП у умерших в Санкт-Петербурге проведен анализ отчетов патологоанатомического отделения (ПАО) Клинической инфекционной больницы (КИБ) им. С.П. Боткина за 1993—2007 гг. Данная крупная прозектура была взята для анализа в связи с возможностью получения полных достоверных сведений, включая результаты посмертных бактериологических исследований в период, когда в больнице отмечалась очень высокая (до 98%) доля патологоанатомических вскрытий.

Общее число аутопсий в Иркутске за этот период составило 9478 случаев, из них умерших от КП было 315 (3,3% общего числа аутопсий). Углубленно проанализированы 152 случая. Мужчины составили 78,3% умерших, женщины — 21,7%, общее число умерших до 60 лет — 61,1%. На весенне-летний период пришлось 58,5% наблюдений, что может быть связано с купанием в холодной воде Байкала. Злоупотребление алкоголем зафиксировано в медицинской документации в 70% случаев. Косвенным морфологическим подтверждением данных анамнеза о злоупотреблении алкоголя явилось обнаружение тотального и крупноочагового жирового гепатоза, который установлен более чем в 80% наблюдений. Связь между эпидемическими периодами по гриппу, острым респираторным вирусным инфекциям и частотой летальных исходов от КП не установлена.

Клинический диагноз «внебольничная пневмония» был выставлен в 118 (77,6%) случаях, в 34 (22,4%) КП клинически не была распознана. При этом в 10 (29,4%) наблюдениях установлен диагноз «острый инфаркт миокарда», в 7 (20,6%) — сепсис, в 7 (20,6%) — шок неясного генеза. Ошибочный диагноз «туберкулез легких» установлен в 5 (14,7%) наблюдениях, тромбоэмболия легочной артерии — в 4 (11,7%) случаях, острое нарушение мозгового кровообращения — в 1 (2,9%) наблюдении (при КП, осложненной менингитом).

Согласно данным патологоанатомической службы Санкт-Петербурга [26], в 2011 г. в городе от болезней умерли 57 496 человек, из которых патологоанатомами были вскрыты 19 515, судебно-медицинскими экспертами — 16 393 человек. Диагноз КП был поставлен патологоанатомами в 180 случаях, расхождение клинического и патологоанатомического диагноза в стационарах установлено в 13,1% случаев. Подробных сведений о результатах при проведении судебно-медицинских исследований нет.

В ПАО КИБ им. С.П. Боткина за 1993—2007 гг. были вскрыты 269 умерших от КП. Число вскрытий с этим диагнозом существенно варьировало (от 7 случаев в 1996 г. до 33 в 1993 г.) и составляло 3,7—6% от секционного материала больницы. Среди умерших преобладали мужчины (208 человек, 77,3%). Сведения о хроническом алкоголизме имелись в 227 (84,4%) картах стационарного больного.

В половине случаев смерть наступила в первые сутки.

Во многих наблюдениях характер структурных изменений, выявленных в легких, свидетельствовал о большей длительности заболевания, чем это следовало из скудного анамнеза. При посмертном бактериологическом исследовании рост ПК получен в 91 (33,8%) наблюдении, возбудителей из рода Klebsiella — в 35 (13,0%), однако данными о том, сколько среди них было типичных «фридлендеровских» пневмоний, мы не располагаем. В части наблюдений (в 36 случаях, 13,4%) отмечались серологические и/или гистологические признаки острых вирусных респираторных инфекций, частота которых в разные годы существенно различалась. ВИЧ как сопутствующая инфекция был впервые выявлен при посмертном исследовании в 8 наблюдениях (после 2001 г.).

Проведен анализ 152 случаев КП в Иркутске. Высеваемость ПК составила 24%. В то же время при развернутой клинико-морфологической картине КП в 22 (17,9%) случаях флоры при бактериологическом исследовании не выявлено. При бактериоскопическом исследовании во всех случаях обнаружен грамположительный ланцетовидный диплококк, хотя поиск его в ряде случаев был затруднен. Ни в одном из наблюдений прижизненного исследования мокроты на определение микрофлоры не проводилось.

Специально проанализированы 97 случаев с полными клинико-анамнестическими данными. Во всех наблюдениях имелось внезапное начало, фебрильная температура отмечена в 95 случаях. Сосудистая (сердечно-сосудистая) недостаточность клинически выявлена в 87,5% наблюдениях. Летальность в первые сутки составила 55,3%. К 3-м суткам доля умерших составила 79%. В 1-ю неделю КП стала причиной смерти 90,1% пациентов.

В 89,4% случаев КП была долевой, в 15,1% — сублобарной. В 61,2% наблюдений отмечено одностороннее поражение, а в остальных — двустороннее. При одностороннем характере чаще поражалось правое легкое (в 47,7% случаев). Поражение одной доли имело место в 16,4% наблюдений, в остальных случаях поражались несколько долей, а в 13,8% наблюдений КП была тотальной. Отмечено существенное увеличение массы легких, которая при долевых пневмониях превышала 1 кг, при двусторонних составляла около 3 кг, в отдельных случаях достигала 4 кг.

Пораженное легкое было увеличенным в размере, плотным, поверхность разреза зернистой. Цветовая характеристика включала разные оттенки серого, темно-красного, иногда коричнево-красного цвета. Зависимости цвета от длительности заболевания не выявлено. Во всех случаях, включая сублобарные поражения, отмечалось поражение висцеральной плевры (рис. 1, а, б).

При микроскопическом исследовании установлено несколько вариантов морфологических изменений.

При микробном отеке (1-й тип) наблюдается выраженная гиперемия капилляров, просветы альвеол расширены, заполнены серозной жидкостью, встречаются единичные эритроциты, лейкоциты. При окраске азуром определяется большое количество ланцетовидных диплококков (см. рис. 1, в,г).

При начальной «гепатизации» (2-й тип) в просвете альвеол определяется фибрин, преимущественно в виде нитей, которые иногда начинают уплотняться, число нейтрофильных лейкоцитов увеличивается. В экссудате могут обнаруживаться альвеолоциты, гиперемия остается выраженной, хотя и уменьшается (см. рис. 1, д).

При «серой гепатизации» с фибринозно-нейтрофильным экссудатом (3-й тип) просветы альвеол резко расширены, число нейтрофилов резко увеличивается, местами видны альвеолярные макрофаги. Гиперемия уменьшается, иногда исчезает (см. рис. 1, е).

При «серой гепатизации» с преобладанием нейтрофилов (4-й тип) микроскопическая картина напоминает картину предыдущего варианта. Отличие заключается в выраженном преобладании числа лейкоцитов, иногда с разрушением межальвеолярных перегородок. Гиперемия не наблюдается (рис. 2, а).

При «серой гепатизации» с преобладанием фибрина (5-й тип) число лейкоцитов снижено, местами видна умеренная гиперемия (см. рис. 2, б).

При «серой гепатизации» с отсутствием нейтрофилов (6-й тип) альвеолы заполнены фибрином, альвеолярными макрофагами, гиперемия не выражена. Такой тип изменений встречался во всех случаях, которые клинически протекали с лейкопенией и в части случаев у умерших пожилого и старческого возраста.

Все варианты характеризовались малым или полным отсутствием поражений бронхов.

В 21,7% наблюдений отмечено поражение сосудов в виде флебитов с инфильтрацией стенки сосудов лейкоцитами, в ряде случаев в их просветах визуализировались тромбы. Встречались очаговые некрозы паренхимы, экссудат приобретал гнойный характер (см. рис. 2, в).

КП с абсцедированием отмечена в 30,9% наблюдений. В альвеолах преобладал лейкоцитарный экссудат, фибрин сохранялся в виде мелких депозитов или отсутствовал. Стенки межальвеолярных перегородок были разрушены, видны формирующиеся абсцессы с невыраженной капсулой, гиперемия не наблюдалась (см. рис. 2, г).

Во всех случаях при бактериологическом исследовании высевалась смешанная микробиота, иногда в комбинации с пневмококком.

Следует отметить, что в большинстве наблюдений разная цветовая характеристика и разнообразные микроскопические изменения встречались в одном и том же случае, в кусочках, взятых из разных отделов пораженного легкого, а при двусторонних поражениях — из разных долей. Данные о частоте выявленных нами структурных изменений в зависимости от сроков заболевания представлены в табл. 1.

В табл. 2

В 33,5% случаев выявлены изменения миокарда (см. рис. 3, г): микроскопическая картина острой коронарной недостаточности — в 25,6% наблюдений, микроскопическая картина, сходная с ранним инфарктом миокарда, — в 7,9%. В 82% случаев эти изменения были обнаружены у лиц моложе 45 лет при отсутствии атеросклеротических изменений в коронарных артериях.

Увеличение массы обеих почек более 400 г с микроскопической картиной острой почечной недостаточности выявлено в 42,8% наблюдений. При этом в 21% случаев клинически зафиксированы олигурия и азотемия, превышающие критические значения. Макроскопически почки были увеличены в размере, бледно-серые; кора расширена до 1 см и более, отмечалась красная радиарность, что позволяет расценивать их как «шоковые почки» (см. рис. 3, д, е).

Бифуркационные лимфатические узлы были резко увеличены в размерах, иногда образуя пакет, темно-серого цвета с красным оттенком. Микроскопически отмечались выраженное полнокровие, кровоизлияния. Краевые синусы были расширены и содержали серозный экссудат.

В надпочечниках (помимо 7 случаев массивных кровоизлияний) отмечались расстройства кровообращения разной степени (от полнокровия до мелких геморрагий).

Бактериологически и бактериоскопически в лимфатических узлах, миокарде, почках и надпочечниках микробиота не обнаруживалась.

Случаев течения заболевания по типу генерализованной ПКИ с проявлениями ДВС-синдрома не выявлено.

В 11,2% наблюдениий в Иркутске и в 3,3% наблюдений в Санкт-Петербурге (особенно в последние годы) в крови отмечалась лейкопения вплоть до агранулоцитоза, расшифровать природу которого не представилось возможным.

Клинико-лабораторные и морфологические признаки вирусных респираторных инфекций и ВИЧ-инфекции документированы в обоих городах в небольшом числе наблюдений.

Представленные сведения и анализ данных литературы свидетельствуют о целесообразности выделения среди внебольничных пневмоний КП, имеющей ряд характерных черт, несмотря на то, что она не указана в Международной классификации болезней 10-го пересмотра. Частота этого заболевания, нередкие ошибки в клинической диагностике и высокая летальность свидетельствуют о необходимости большего внимания к КП со стороны специалистов разных профилей, особенно в России.

Этиология заболевания связана с ПК, в том числе в тех наблюдениях, в которых не высевали данного возбудителя. В пользу этого однозначно свидетельствуют результаты бактериоскопического и гистобактериоскопического исследований. При сочетанных поражениях отрицательный результат мог быть связан с подавлением ПК другой микробиотой. Отрицательные результаты в ряде случаев можно объяснить антибактериальной терапией. Кроме того, следует помнить об уникальной способности ПК к аутолизу.

Основываясь как на собственных фактических материалах, так и на данных современной литературы, можно полностью подтвердить взгляды В.Д. Цинзерлинга на пато- и морфогенез долевой и сублобарной пневмококковой КП. Заболевание начинается с проникновения ПК в нижние отделы респираторного тракта. Этому способствуют дополнительные факторы, важнейшие из которых — охлаждение и алкогольное опьянение, вирусные респираторные инфекции являются факультативным фактором. Весьма вероятна роль особой вирулентности штамма ПК. В просветах альвеол формируется очаг серозного воспаления, который по порам Кона начинает быстро распространяться и за короткий период может охватить всю долю. Под воздействием аутолизина происходит распад ПК с выделением большого количества медиаторов воспаления и цитокинов, обеспечивающих системный воспалительный ответ с яркими клиническими проявлениями (лихорадкой, ознобом и др.) Гиалуронидаза и нейраминидаза, способные разрушать основное вещество соединительной ткани, обеспечивают адгезию и колонизацию ПК на первых этапах. Пневмолизин, высвобождающийся при распаде ПК, оказывает прямое токсическое действие на капилляры, резко увеличивая их проницаемость. Аналогичным действием обладают продукты распада капсульного вещества. Среди них — производные пептидогликана, оказывающие мембранолитическое действие на альвеолы и эндотелий капилляров, а также перекись водорода, которая также резко повышает проницаемость сосудистой стенки. При этом сосудистая стенка может пропускать не только фибрин, но и эритроциты. Пневмолизин также оказывает и выраженное хемотаксическое действие на лейкоциты и моноциты. Такой механизм объясняет быстроту и выраженность сосудистых реакций, а также выход фибрина и эритроцитов в альвеолярные пространства. Именно скорость распространения и захват больших пространств легочной паренхимы в короткие сроки явились ключевыми факторами для включения в патогенез этого заболевания аллергических механизмов [22, 24]. N. Engleberg и соавт. [1] подчеркивают, что КП нельзя рассматривать как заболевание, в основе которого лежат аллергические механизмы. Предшествующая сенсибилизация, напротив, способствует быстрому распознаванию ПК, что и обеспечивает более эффективный фагоцитоз. В настоящее время можно выделить 5 вариантов экссудативной реакции, следующей за серозным отеком. Достоверно судить о причинах развития тех или иных изменений не представляется возможным. Отсутствует строгая зависимость между длительностью заболевания и определенной морфологической картиной. В некоторых случаях воспалительный процесс захватывает не всю, но бóльшую часть доли. Результаты проведенного нами клинико-морфологического анализа свидетельствуют о принципиальном сходстве долевых и сублобарных КП.

Среди легочных и внелегочных осложнений КП наиболее важными являются изменения в миокарде, встретившиеся в 33,5% случаев, которые могут иметь решающее значение в танатогенезе и являться непосредственной причиной смерти. Причины изменений в сердечной мышце, вероятно, связаны с циркуляцией в крови большого числа медиаторов воспаления и цитокинов, продуцируемых как самим ПК, так и макроорганизмом. В клинической практике могут иметь значение изменения, обнаруженные в почках у 42,8% умерших. Обнаруженная морфологическая картина острой почечной недостаточности коррелировала с клиническими проявлениями в виде олигоурии и азотемии, выявленных при жизни у 21% пациентов. Важное значение имеют и вторичные пневмококковые гнойные менингиты и менингоэнцефалиты, частота которых может достигать 25,3%.