Адренокортикальный рак (АКР) — редкая злокачественная опухоль коры надпочечников, характеризующаяся, как правило, агрессивным течением и неблагоприятным прогнозом [1].

При исследовании новообразования надпочечника перед патоморфологом стоят три основные задачи: во-первых, требуется провести дифференциальный диагноз между первичным поражением коры надпочечника опухолью мозгового слоя и другими первичными поражениями надпочечника и метастазами; во-вторых, необходимо дифференцировать адренокортикальную аденому (АКА) и карциному; в-третьих, оценить признаки, важные для прогноза клинического течения опухоли. Сложность решения указанных задач связана в том числе с выраженной гетерогенностью АКР. Существует несколько морфологических вариантов АКР, и даже классический вариант опухоли имеет высокую степень морфологической гетерогенности как в случае различных опухолей, так и в пределах одного новообразования [2]. Клинический исход вариабелен и труднопрогнозируем с учетом случаев индолентного и, наоборот, крайне агрессивного течения, приводящего к летальному исходу в течение менее чем 1 года. Кроме того, АКР имеет гетерогенное молекулярное строение, что, вероятно, и определяет вариабельность биологического поведения этой опухоли.

В течение многих лет критерии диагностики и предикторы прогноза АКР оставались предметом оживленной дискуссии в мировом профессиональном сообществе. В 2017 г. Международное агентство по изучению рака (International Agency for Researchon Cancer, IARC) и Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) опубликовали 4-е издание Классификации опухолей эндокринных органов (WHO Classification of Tumors Pathology and Genetics), в том числе новообразований надпочечников (табл. 1).

Обновленная классификация содержит наиболее современные рекомендации по диагностике и прогнозированию течения опухолей коры надпочечников. Тем не менее многие вопросы своевременного выявления, дифференциальной диагностики, лечения, прогнозирования риска рецидива и динамического наблюдения остаются не решенными окончательно [3].

Выявлению молекулярно-генетических нарушений при АКР посвящены многочисленные исследования, результаты которых существенно повлияли на современное представление о патогенезе и диагностике этого заболевания.

Настоящая статья освещает ключевые положения обновленной Классификации ВОЗ по проблеме адренокортикального рака, однако молекулярно-генетические аспекты АКР требуют отдельного рассмотрения.

Ежегодная заболеваемость АКР составляет 0,5—2 случая на 1 млн населения. Максимальная заболеваемость наблюдается в южных регионах Бразилии, что объясняется высокой распространенностью герминальной мутации TP53 R337H. На момент постановки диагноза средний возраст пациента составляет 50—60 лет, однако заболевание встречается и у детей. Женщины болеют чаще, соотношение женщин/мужчин составляет 2,5:1 [3].

Несмотря на ограниченную распространенность АКР, его социальная значимость обусловливается неблагоприятным прогнозом. Общая 5-летняя выживаемость зависит от стадии заболевания и составляет 66—82% на стадии I, 58—63% на стадии II, 24—50% на стадии III и 0—17% на стадии IV [4].

Клинические проявления АКР включают симптомы избыточной гормональной секреции (наблюдаются у 30—35% взрослых пациентов) и неспецифические симптомы, связанные с ростом опухоли: боль в поясничной и абдоминальной областях, ощущение переполнения желудка (наблюдаются у 30—35% пациентов) [3—5]. В оставшихся случаях заболевание обнаруживается случайно при проведении визуализирующих исследований.

Гормональная продукция представляет собой избыточную секрецию глюкокортикоидов (гиперкортицизм, синдром Иценко—Кушинга более чем у 80% пациентов), половых гормонов (вирилизация, маскулинизация), реже — минералокортикоидов (первичный гиперальдостеронизм), а также может иметь смешанный характер.

Первоначальная оценка злокачественности осуществляется на основании данных мультиспиральной компьютерной томографии/магнитно-резонансной томографии (МСКТ/МРТ) с контрастным усилением. Для АКР наиболее характерны следующие характеристики, выявляемые при МСКТ: размер более 4 см, бугристые контуры, некрозы, кровоизлияния, выраженная гетерогенность опухолевой ткани, нативная плотность более 10 единиц по шкале Хаунсфилда (количественной шкале рентгеновской плотности), задержка рентгеноконтрастного препарата, гетерогенность в фазу вымывания [6, 7]. На МРТ наблюдается гетерогенное снижение сигнала [8]. Следует указать, что АКА с кровоизлияниями, низким содержанием жира и повышенной васкуляризацией могут иметь аналогичную МСКТ/МРТ-семиотику [3].

Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с 18-фтордезоксиглюкозой (ПЭТ-18FDG) позволяет определить метаболическую активность образования надпочечника. Если определяемый при ПЭТ-18FDG количественный накопительный критерий SUV (standartised uptake value) более 3, то чувствительность в отношении злокачественного поражения приближается к 100%, специфичность не более 80%. При повышении SUV более 8 специфичность также стремится к абсолютным значениям. Показаниями к проведению ПЭТ-18FDG являются: наличие высокоплотного образования надпочечника малого размера (менее 4 см), подозрительного в отношении АКР или метастазов рака иной локализации [1, 9]; необходимость стадирования (оценка распространенности) очевидного злокачественного поражения.

Пункционную биопсию при опухоли надпочечника выполняют исключительно при подозрении на его метастатическое поражение. В дифференциальной диагностике АКР и АКА пункционная биопсия характеризуется низкой чувствительностью и специфичностью, высокой вероятностью осложнений, прежде всего диссеминации опухолевых клеток и индуцирования метастатического процесса [1].

Эксперты ВОЗ рекомендуют проводить стадирование АКР по системе, разработанной Европейской рабочей группой по изучению опухолей надпочечников (ENSAT) [3]. Согласно системе ENSAT, стадия I характеризуется наличием опухоли диаметром до 5 см в пределах надпочечника; стадия II — наличием опухоли диаметром более 5 см в пределах надпочечника; стадия III — вовлечением прилежащих тканей и метастазами в регионарные лимфатические узлы или вовлечением регионарных вен; стадия IV — наличием отдаленных метастазов [10].

Лабораторная диагностика включает в себя исследование уровня стероидных гормонов, потенциально секретируемых опухолью. Важно идентифицировать гормональную активность образования или ее отсутствие до проведения хирургического лечения. Это необходимо для своевременного выявления гиперкортицизма и заместительной терапии надпочечниковой недостаточности в послеоперационном периоде, а также для исключения феохромоцитомы.

Большинство образований крупные, солитарные, в среднем более 10 см; опухоль может увеличиваться до 25 см и иметь массу более 2 кг. На разрезе опухоль обычно имеет желтовато-коричневатый цвет и пестрый вид с наличием множества узелков [3]. Нередко обнаруживаются участки некроза и кровоизлияния (рис. 1, а).

Эксперты ВОЗ рекомендуют проводить изучение всех макроскопически различных участков опухоли и ее капсулы [3].

При АКР наблюдается солидный характер роста опухолевой ткани, а также рост в виде широких трабекул или в виде крупных гнезд (см. рис. 1, г). Иные структурные особенности (формирование желез), как правило, отсутствуют. В опухоли могут присутствовать прослойки фиброзной ткани. Нередко встречаются очаги некроза. При этом дегенеративные изменения, наблюдаемые после кровоизлияний, сами по себе не являются признаком злокачественности, их следует отличать от участков некроза опухолевой ткани.

В ходе многочисленных исследований показано, что клеточная пролиферация играет ключевую роль в патогенезе данных опухолей. В соответствии с этим во всех существующих клинико-патологических алгоритмах, разработанных для диагностической оценки опухолей коры надпочечников, учитывается митотическая активность [3].

Важно отметить, что в пределах классического гистологического варианта АКР могут быть идентифицированы различные морфологические особенности: преобладание крупных полиморфных клеток, мономорфных клеток малого или среднего размера («карциноидоподобных») или рабдоидных клеток, формирующих альвеолярные структуры. Более того, АКР часто демонстрирует различные сочетания типов роста или цитологических особенностей [2].

В обновленной классификации ВОЗ, помимо классического, впервые утверждены три специфических морфологических варианта АКР: онкоцитарный, миксоидный, саркоматоидный (в порядке уменьшения частоты встречаемости).

Онкоцитарные АКР встречаются наиболее часто среди специфических морфологических вариантов, составляя около 18% от всех случаев данного заболевания [2]. Эти опухоли характеризуются наличием крупных полиморфных клеток с гранулярной и обильной ярко-эозинофильной цитоплазмой, пикнотичными ядрами. Гранулярной цитоплазма выглядит из-за скопления митохондрий, которые могут занимать до 60% цитоплазмы. Увеличение содержания митохондрий сопровождается постепенным сжатием и иногда исчезновением других цитоплазматических органелл. Онкоциты образуют солидные, трабекулярные или железистые структуры, в опухолевой ткани могут преобладать или составлять меньшую часть клеточной популяции (см. рис. 1, б, д).

Миксоидный вариант АКР, характеризующийся наличием внеклеточных депозитов миксоидного вещества (см. рис. 1, в, е), встречается в 10% случаев АКР [12], хотя наличие миксоидных участков (менее 20% площади опухоли) возможно и при классическом подтипе АКР. Миксоидные опухоли также отличаются наличием мелких или средних по размеру мономорфных клеток со слабо или умеренно выраженной ядерной атипией, небольшим количеством бледно-эозинофильной цитоплазмы и трабекулярным, псевдожелезистым или криброзным типом роста. При данном варианте АКР такие параметры системы Weiss (табл. 2),

Саркоматоидный вариант АКР характеризуется потерей кортикальной дифференцировки или может быть мозаичным с наличием типичных дифференцированных участков [3]. Данный гистологический вариант встречается редко и является крайне агрессивным, в связи с чем его верификация возможна при наличии 10% саркоматозного компонента [2]. При микроскопическом исследовании данная опухоль может быть неотличима от истинных сарком надпочечника и ретроперитонеальных сарком со вторичным поражением адренокортикальной ткани.

Cпектр заболеваний, которые необходимо дифференцировать с АКР, включает АКА, феохромоцитому, почечно-клеточный рак (первичный и метастатический), гепатоцеллюлярную карциному (первичную и метастатическую), саркому, метастазы меланомы и опухолей иной локализации (рак легкого, мочевого пузыря, колоректального рака) [3].

Новообразования коры надпочечников экспрессируют маркеры, специфичные для стероидпродуцирующих клеток: SF-1 и ингибин-альфа (рис. 2, а),

Иммуногистохимическая реактивность миксоидного и онкоцитарного вариантов аналогична классическому варианту АКР. Саркоматоидный вариант АКР обычно не экспрессирует специфические адренокортикальные маркеры, такие как SF-1 и мелан-А. Онкоцитарный АКР имеет более низкую экспрессию SF-1 по сравнению с классическим АКР [2].

При проведении дифференциального диагноза с феохромоцитомой целесообразно использование хромогранина А, который экспрессируется исключительно клетками мозгового слоя надпочечников, тогда как синаптофизин часто экспрессируется и адренокортикальными клетками.

Для дифференциальной диагностики АКР и АКА, иными словами, определения злокачественного потенциала опухоли прежде всего используют диагностические алгоритмы, основанные на данных световой микроскопии.

В 1989 г. L. Weiss разработал систему, или шкалу балльной оценки злокачественного потенциала опухоли (Weiss-шкала) (см. табл. 2). Каждый из 9 критериев оценивается в 1 балл. При наборе 3 баллов и более по Weiss-шкале подтверждается высокий злокачественный потенциал опухоли и ставится диагноз АКР.

При использовании критериев Weiss митотическую активность оптимально оценивать при большом увеличении по меньшей мере в 10 различных полях зрения в пределах участка с наибольшим количеством митозов в каждом из 5 стекол. Минимальное количество оцениваемых полей зрения составляет 50. Для более точного подсчета митозов в опухолях с низкой митотической активностью рекомендуется иммуногистохимическое исследование с антителами к фосфогистону [3].

На сегодняшний день наиболее широко используется система Weiss, однако ее надежность ставится под сомнение в пограничных случаях, когда присутствуют 2 критерия злокачественности из 9 и вероятность наличия АКР весьма высока. Как отмечают эксперты ВОЗ, при неопределенном злокачественном потенциале (2 балла по Weiss), а также для оценки специфических гистологических вариантов АКР могут быть полезны другие диагностические системы [3]. Например, учитывая, что онкоцитарные новообразования состоят из клеток с эозинофильной цитоплазмой, высоким ядерным полиморфизмом и почти всегда с диффузным характером роста, применение критериев Weiss для онкоцитарных адренокортикальных опухолей приведет к ошибочному диагнозу АКР, что может противоречить их более частому доброкачественному биологическому поведению [13]. В связи с этим B. Lin, M. Bisceglia и соавт. под руководством L. Weiss предложили модифицировать критерии Weiss для онкоцитарных опухолей (табл. 3).

Онкоцитарный АКР диагностируется при наличии как минимум одного «большого критерия», онкоцитарная опухоль с пограничным злокачественным потенциалом — при наличии как минимум одного «малого критерия», если отсутствуют все «большие» и «малые критерии» — онкоцитарная опухоль считается доброкачественной. Данная классификация позволяет точно оценивать злокачественный потенциал этого подтипа опухолей, который имеет более благоприятный прогноз по сравнению с классическим морфологическим подтипом АКР [14].

В дополнение к диагностическим алгоритмам при дифференциальной диагностике АКА и АКР можно использовать иммуногистохимический маркер Ki-67 (см. рис. 2, г): для АКА характерен индекс пролиферации менее 5%, для АКР — более 5% [3]. С целью подтверждения диагноза АКР также оценивают уровень экспрессии IGF-2 (инсулиноподобный фактор роста-2): в ряде исследований показано, что гиперэкспрессия IGF-2 является отличительным признаком АКР [15].

В качестве дополнительного метода дифференциальной диагностики предложено окрашивание ткани надпочечника на ретикулин, что позволяет визуализировать нарушение нормального строения ретикулиновой сети при АКР (см. рис. 2, д, е). Ряд авторов включили данный метод в диагностический алгоритм наряду с оценкой некрозов, митотической активности и сосудистой инвазии.

Ретикулиновый алгоритм можно использовать при онкоцитарных и миксоидных подтипах адренокортикальных опухолей, который наряду с нарушением организации ретикулиновых волокон включает следующие параметры: инвазию в капсулу, участки некроза опухоли, количество митозов более 5 на 50 полей зрения при большом увеличении [2, 3, 16].

Классифицировать адренокортикальные опухоли, возникающие в детском возрасте, крайне проблематично, часто происходит гипердиагностика карцином. Использование Weiss-шкалы нецелесообразно. В связи с этим предложена специализированная система, разработанная Weineke и соавт. (табл. 4)

При наличии 2 критериев и менее подтверждается доброкачественная природа адренокортикальной опухоли; 3 критериев — опухоль с промежуточной степенью злокачественности; 4 критериев и более — АКР.

В последние годы гетерогенность признана отличительной особенностью АКР, в частности описаны различные варианты АКР. Их выделение основано не только на морфологической картине, но и на специфических биологических свойствах и клиническом течении (как минимум в случае онкоцитарного варианта) этого заболевания.

Тем не менее на сегодняшний день многие вопросы дифференциальной диагностики, прогнозирования течения и динамического наблюдения остаются не решенными окончательно. Вероятно, интеграция морфологической картины, пролиферативного потенциала, иммунофенотипа, степени злокачественности и молекулярно-генетических характеристик позволит создать новые системы классификации АКР.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Селиванова Л.С. — https://orcid.org/0000-0001-6891-0009; e-mail: eliselivanova89@yandex.ru

Рослякова А.А. — https://orcid.org/0000-0003-1857-5083; e-mail: aroslyakova12@gmail.com

Коваленко Ю.А. — https://orcid.org/0000-0003-4821-2195; e-mail: kovalenko20021996@gmail.com

Боголюбова А.В. — https://orcid.org/0000-0002-8664-6341; e-mail: apollinariya.bogolyubova@gmail.com

Тертычный А.С. — https://orcid.org/0000-0001-5635-6100; e-mail: atertychnyy@yandex.ru

Бельцевич Д.Г. — https://orcid.org/0000-0001-7098-4584; e-mail: belts67@gmail.com

Абросимов А.Ю.— https://orcid.org/0000-0001-8284-9996; e-mail: patomorph@endocrincentr.ru