В соответствии с принципами «Глобальной инициативы по хронической обструктивной болезни легких» (GOLD) хроническая обструктивная болезнь легких — это заболевание, характеризующееся персистирующим ограничением скорости воздушного потока, которое обычно прогрессирует и связано с повышенным хроническим воспалительным ответом легких на действие патогенных частиц или газов [1]. Хроническое ограничение скорости воздушного потока, характерное для хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), вызывается как поражением мелких бронхов (обструктивный бронхиолит), так и деструкцией паренхимы (эмфизема), причем степень преобладания того или другого различается у разных больных.

Считается, что в патогенезе ХОБЛ ведущую роль играют воспаление, нарушение баланса в системе протеаз и антипротеаз, а также оксидативный стресс. Возможно влияние генетически обусловленных факторов (дефицит α1-антитрипсина). В соответствии с главенствующей воспалительной теорией возникновения и развития заболевания ХОБЛ — это хроническое преимущественно нейтрофильное воспаление, которое вызывает структурные изменения и сужение мелких бронхов [2]. Сигаретный дым и другие раздражители (в том числе профессиональные факторы — пыли, дымы, химические агенты), поступающие в дыхательные пути, могут активировать выделение макрофагами и клетками эпителия дыхательных путей нескольких хемотаксических посредников, в частности хемокинов, которые привлекают в легкие циркулирующие нейтрофилы, моноциты и лимфоциты [3]. Это воспаление не имеет тенденции к прекращению [4]. Вполне возможно, что память Т-клеток, бактериальная колонизация или аутоиммунные процессы могут быть движущими факторами постоянного характера воспаления у пациентов с ХОБЛ. Воспаление является продуктивным неспецифическим в период ремиссии и экссудативным в период обострения, приводит к развитию мезо- или панбронхиолита с вторичными изменениями ацинуса [5]. Такой патологический воспалительный ответ может вызывать приводящую к эмфиземе деструкцию паренхимы и способствующее фиброзу мелких бронхов нарушение работы нормальных защитных и восстановительных механизмов. Последствием этих патологических изменений является возникновение «воздушных ловушек» и снижение способности дыхательных путей оставаться раскрытыми во время выдоха [2, 6]. Ограничение скорости воздушного потока при ХОБЛ не полностью обратимо, как правило, оно возникает у лиц, склонных к развитию ХОБЛ, и прогрессивно нарастает [7].

Считается, что оксидативный стресс в патогенезе ХОБЛ может играть роль важного амплифицирующего (многократно увеличивающего) механизма [1, 2, 8]. У пациентов с ХОБЛ обнаруживают повышение концентраций биологических маркеров оксидативного стресса (перекиси водорода, 8-изопростана) в конденсате выдыхаемого воздуха, мокроте и системном кровотоке. Оксидативный стресс еще больше усиливается при обострениях. Под действием сигаретного дыма и других вдыхаемых частиц, инфекционных агентов либо в рамках самого воспалительного процесса происходит образование оксидантов и их высвобождение из активированных клеток воспаления, в частности макрофагов и нейтрофилов. Кроме того, у пациентов с ХОБЛ также возможно снижение уровня эндогенных антиоксидантов в результате уменьшения транскрипции ядерного фактора Nrf2, являющегося регулятором многих антиоксидантных генов [1, 2, 9].

Помимо этого, еще в 1870 г. российским исследователем Э.Б. Изаксоном впервые выдвинута сосудистая (или нутритивная) теория развития эмфиземы при ХОБЛ, в соответствии с которой причиной возникновения морфологических изменений в легких могут быть микротромбозы мелких ветвей легочной артерии и капилляров межальвеолярных перегородок, приводящие к ишемии стенок альвеол и редукции капиллярного русла [10].

Характерные для ХОБЛ патологические изменения обнаруживают в проксимальных и периферических дыхательных путях, паренхиме легких и легочных сосудах [11]. В целом воспалительные и структурные изменения (обусловленные чередованием процессов повреждения и частичного восстановления) увеличиваются с повышением степени тяжести заболевания в соответствии с классификацией GOLD и сохраняются даже на фоне современной терапии и после отказа от курения [11, 12]. Вместе с тем интенсивность воспаления, а также его клеточные и молекулярные характеристики изменяются в процессе прогрессирования заболевания [12]. В то же время новое определение ХОБЛ ограничено клинико-функциональными критериями и не указывает на морфологический субстрат заболевания. В результате сохраняются серьезные затруднения морфологической верификации ХОБЛ и проведения клинико-морфологических параллелей [5].

Наиболее частыми причинами смерти пациентов с ХОБЛ могут быть легочно-сердечная недостаточность при декомпенсации легочного сердца или при сочетании с патологией левого желудочка, хроническая дыхательная недостаточность и ее сочетание с острой дыхательной недостаточностью у больных с бронхопневмонией, гнойная интоксикация при тяжело протекающих бронхопневмониях и плевритах, коллапс легких при развитии пневмоторакса [6, 13]. При проведении аутопсии умерших пациентов с ХОБЛ (как правило, пожилых людей) отмечается, что слизистая оболочка бронхов гиперемирована, отечная, усилена ее продольная складчатость, в просветах бронхов всех калибров увеличивается объем густой вязкой слизи (чаще при обострении процесса) с преобладанием нейтрофилов и некротизирующегося эпителия. Вид слизи варьирует от прозрачной светлой (при серозном воспалении) до зеленого или зеленовато-коричневого цвета (при гнойном характере процесса) [6, 13]. Хроническое воспаление при ХОБЛ характеризуется миграцией преимущественно в подслизистый слой терминальных бронхиол полиморфно-ядерных лейкоцитов (ПЯЛ) нейтрофильного ряда, макрофагов, лимфоцитов, в то числе CD8⁺ Т-клеток, с формированием лимфоидных инфильтратов, окружающих железы, особенно у курильщиков [11]. При обострении ХОБЛ преобладает миграция ПЯЛ в толщу эпителия и в собственную пластинку слизистой бронхов, а в бронхиолах диаметром менее 4 мм наблюдается инфильтрация всей стенки. В связи с отсутствием в бронхиолах адвентициальной оболочки воспаление может беспрепятственно переходить на легочную ткань с развитием, как правило, рентгенонегативных микропневмоний [13]. Кроме того, при прогрессировании ХОБЛ достоверно увеличивается процент дыхательных путей, содержащих эти же клеточные элементы, а также CD4^– и В-клетки [11]. Накопление воспалительных клеток способствует увеличению толщины стенок малых дыхательных путей у пациентов с ХОБЛ и таким структурным изменениям, как эпителиальная метаплазия, увеличение гладких мышц дыхательных путей, бокаловидных клеток, гиперплазия и гипертрофия желез подслизистой и других составных частей этого утолщения. Так, J. Hogg и соавт. [11] при оценке малых дыхательных путей в образцах хирургически удаленной легочной ткани показали, что толщина эпителия увеличивается примерно на 100%, а объем собственной пластинки, гладких мышц и адвентиция увеличивается вместе на 50% в III стадии (16 человек, средний возраст 67±1 год) и IV стадии (43 человека, 66±1 год) по GOLD по сравнению с 0 стадией по GOLD (39 человек, 63±1 год; р<0,001). С толщиной стенки дыхательных путей связана степень обструктивного ограничения скорости воздушного потока, изученная с помощью измерения объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1). Прогрессирование ХОБЛ также напрямую связано с накоплением в период обострения в просвете бронхиол воспалительного слизистого экссудата (p<0,001) [6, 11].

Возникшие за счет ремоделирования при ХОБЛ изменения наиболее отчетливо наблюдаются в малых дыхательных путях (имеющих диаметр просвета менее 2 мм) с трудным доступом для исследования. В связи с этим бóльшая часть информации о них получена при исследованиях образцов тканей от пациентов-курильщиков, перенесших резекцию легких по поводу опухолей, или посмертных образцов. Морфологические проявления ремоделирования включают фиброз субэпителиальной базальной мембраны, гиперплазию бокаловидных клеток в покровном эпителии, увеличение кровеносных сосудов и пролиферацию гладких мышц дыхательных путей с увеличением их массы за счет гиперплазии и гипертрофии [11, 14—16]. Наличие патоморфологических изменений при ремоделировании описано и в крупных дыхательных путях с деструкцией хрящевых пластинок, вплоть до их полной атрофии и/или замещения костной тканью [6, 17]. На разрезе легких стенки сегментарных и субсегментарных бронхов утолщены за счет отека и склероза, имеют белесоватый или слегка синюшный цвет и выступают над поверхностью разреза. Терминальные бронхиолы на разрезе легких неразличимы, если в них не содержится гнойный секрет. Местами обнаруживается истончение стенок бронхов или сужение их просвета. При обострении ХОБЛ возможно выявление фокусов бронхопневмонии различных размеров с поражением одного или нескольких сегментов, чаще в нижних долях, а также долевой бронхоплевропневмонии [6, 18].

Ремоделирование стенок дыхательных путей может представлять собой суммарный результат повторяющихся циклов воздействия табачного дыма и/или дыма, появляющегося в результате сжигания биоорганического топлива, на обеспечивающий физический барьер между подслизистым слоем и внешней средой эпителий дыхательных путей и его попыток защитить себя и устранить повреждение, вызванное фактором агрессии [19, 20]. При ХОБЛ наблюдаются десквамация эпителия, плоскоклеточная метаплазия, потеря ресничек реснитчатыми клетками. При этом вполне вероятно, что именно метаплазия наряду с гиперплазией бокаловидных клеток (являющейся проявлением катарального воспаления долевых, сегментарных и субсегментарных бронхов) вызывает увеличение толщины эпителия [6, 19, 20]. По результатам исследования бронхобиоптатов, полученных при ХОБЛ вне обострения, установлено, что изменения эпителиального пласта и стенок бронхов имеют диффузный мозаичный характер. Степень выраженности воспаления возрастает по мере уменьшения калибра бронха и достигает максимума в терминальных бронхиолах [6, 21].

Имеются сообщения о непропорциональном увеличении при хроническом бронхите толщины слизистой оболочки бронхов. Прежде всего это связано с тем, что, как правило, значительно увеличены количество и объем бокаловидных клеток (диаметр в 2—3 раза, объем в 8—27 раз) в проксимальных отделах бронхиального дерева. У здоровых людей бокаловидные клетки в них присутствуют в соотношении с реснитчатыми клетками от 1:3 до 1:10 и даже 1:30. При наличии у пациентов хронического бронхита соотношение изменяется в пользу бокаловидных клеток (до 1:2, 1:1), они становятся преобладающими, особенно в местах деления бронхов. Бокаловидные клетки при бронхите выявляются и в бронхиолах, где в норме отсутствуют. Бокаловидные клетки заполнены светлыми слизистыми гранулами секрета, их пластинчатый комплекс и эндоплазматический ретикулум гиперплазированы. Встречаются дегенерирующие клетки, которые выделяются из эпителиального пласта в просвет. В реснитчатых клетках нарушается правильное расположение ресничек, регистрируются атипичные формы, меняется угол наклона ресничек к клеточной поверхности, между ними появляются многочисленные цитоплазматические «выросты» [22]. Кроме того, имеется воспалительный отек стенки бронха.

Изменения слизистых желез являются одними из основных морфологических признаков ХОБЛ. Для характеристики их используют индекс Рейда (предложен L. Reid в 1960 г.), который определяет отношение толщины слоя, занимаемого бронхиальными железами в крупных бронхах, к толщине бронхиальной стенки от базальной мембраны покровного эпителия до внутренней поверхности хряща. В отсутствие заболеваний легких слизистые железы занимают менее 40% толщины стенки, таким образом индекс Рейда равен в среднем 0,26 (колеблется от 0,14 до 0,36). При хроническом бронхите индекс Рейда составляет более 0,5 и даже 0,7 (в среднем 0,59, колеблется от 0,41 до 0,79). В дальнейшем это может привести к сужению воздухоносных путей и увеличению сопротивления воздушному потоку [22]. Кроме того, гиперплазия желез находит отражение в увеличении отношения толщины так называемого железистого слоя крупных бронхов к толщине слизистой оболочки и подслизистого слоя, вместе взятых (индекс Квела). Индекс Квела в норме равен примерно 0,25, при хроническом бронхите он достигает 0,5—0,6. Помимо этого, при ХОБЛ встречаются участки базально-клеточной пролиферации, атрофии эпителия и участки дисплазии от слабой до выраженной [6, 23, 24].

Культуральные эпителиальные клетки курильщиков и пациентов с ХОБЛ выделяют в пробирке больше трансформирующего фактора роста β (TGF-β), чем клетки здоровых пациентов. TGF-β вызывает трансформацию фибробластов в миофибробласты, которые, помимо участия в процессе фиброза стенок, синтезируют белки матрикса [25]. Выработка и освобождение цитокинов и факторов роста эпителиальными клетками свидетельствуют о роли эпителиальной реакции в воспалении в подслизистом слое и фиброзе при ХОБЛ.

Базальная мембрана стенки бронхов утолщена неравномерно, преимущественно за счет базального слоя, при том, что толщина ретикулярного слоя мембраны либо не изменена, либо незначительно увеличена [6, 23, 24]. У курильщиков с хроническим бронхитом или с ХОБЛ толщина субэпителиальной базальной мембраны в проксимальных дыхательных путях увеличена при сочетании ее с тканевой эозинофилией и значительной обратимостью обструкции дыхательных путей при применении кортикостероидов [26]. Наряду с этим в исследовании биоптатов бронхов у пациентов с ХОБЛ со средним ОФВ1 56% наблюдалось умеренное увеличение толщины субэпителиальной базальной мембраны, хотя и не в такой степени, как при легкой бронхиальной астме. Возможно утолщение и разволокнение эластических волокон в собственной пластинке слизистой [6].

Макроскопически у умерших пациентов с ХОБЛ могут наблюдаться отек легких разной степени выраженности, геморрагические, организованные желто-серые или нагноившиеся в центре инфаркты легких, инфаркт-пневмония, тромбы и тромбоэмболы, обтурирующие просветы сосудов, проявления легочного сердца (дилатация и/или гипертрофия правых отделов сердца, увеличение отношения «чистой» массы правого и левого желудочков). Считается, что образование тромбов «на месте» при ХОБЛ может происходить вследствие повреждения эндотелия интимы сосуда, связанного с повышением давления в системе легочной артерии и выраженной гипоксией/гипоксемией. Механизм возникновения легочной гипертензии связан с расширением проводящих воздух дыхательных бронхиол и укорочением альвеолярных мешочков. Вследствие этого происходит резкое уменьшение площади газообмена, нарушается вентиляционная функция легких. Капиллярная сеть в респираторной части ацинусов редуцируется, что приводит к образованию альвеолярно-капиллярного блока. В межальвеолярных капиллярах разрастаются коллагеновые волокна, развивается интракапиллярный склероз. При этом наблюдается образование новых, не совсем типично построенных капилляров, что имеет приспособительное значение. Гипертензия малого круга кровообращения приводит к гипертрофии правого сердца (легочное сердце). Если у пациентов с ХОБЛ тяжелого течения имеет место выраженная вторичная легочная артериальная гипертензия, то в интиме крупных ветвей появляются атеросклеротические бляшки [6]. Многочисленные исследования легочного сосудистого русла у пациентов с наличием от умеренной до тяжелой ХОБЛ продемонстрировали при хроническом воспалении, особенно в хрящевых бронхах, не просто увеличение числа сосудов, а ангиоматоз собственной пластинки слизистой оболочки бронхов, пролиферацию и фиброэластоз интимы, а также утолщение внутренней (за счет пролиферации эндотелия) и средней оболочек (при гипертрофии с преобладанием миофибробластов) мелких артериол мышечного типа [6, 27]. Полагают, что дальнейшее утолщение стенок артериол (с отложением в них протеогликанов и коллагена) приводит к резкому уменьшению их просвета и как следствие снижению соответствия и повышению сопротивления кровотоку, развитию прекапиллярной гипертензии, гипертрофии кардиомиоцитов правого желудочка сердца [6, 28]. Прогрессивное течение ХОБЛ приводит к появлению артерий замыкающего типа, запустеванию капиллярного русла межальвеолярных перегородок, изменениям в стенках легочных вен и бронхиальных артерий [6].

Ряд авторов предполагают, что описанные структурные изменения сосудов вызваны непосредственным воздействием компонентов сигаретного дыма, а не гипоксемией, поскольку они встречались у обследованных обеих групп (средний возраст 69±8 лет) как с мягкой, нормоксемической ХОБЛ, так и у заядлых курильщиков с сохраненной функцией легких [29].

Упомянутые гиперплазия слизистых, уменьшение количества серозных клеток, гиперплазия и гипертрофия желез подслизистого слоя в бронхах I—III порядка с дилатацией выводных протоков желез и переполнением просветов бронхов секретом или детритом с ПЯЛ способны при ХОБЛ приводить к обтурации просвета бронхов всех калибров [6]. Гипертрофия подслизистых желез проявляется и в крупных дыхательных путях [30]. Однако роль хронической продукции мокроты в развитии ХОБЛ до настоящего времени не определена. С одной стороны, в исследовании когорты из 2718 британских мужчин не сообщалось о наличии взаимосвязи хронической продукции мокроты с развитием ХОБЛ [31]. С другой — в датском исследовании (5354 женщины и 4081 мужчина в возрасте от 30 до 79 лет) показано, что с хроническим выделением мокроты связан риск госпитализации в связи с обострением ХОБЛ и с чрезмерным ежегодным снижением ОФВ1 [32]. Кроме того, посмертные исследования легких у пациентов, умерших от ХОБЛ, показали наличие повышенного количества слизи в просвете бронхиол по сравнению с контрольной группой без респираторных заболеваний [33]. Помимо перечисленного, в легочной ткани, удаленной хирургическим путем, отмечено увеличение накопления воспалительного экссудата со слизью в малых дыхательных путях по мере возрастания тяжести заболевания [11]. Вместе с тем не найдено корреляции между увеличением слизистых желез и выделением мокроты при изучении легких 48 умерших больных [34]. Бокаловидные клетки в малых дыхательных путях в норме встречаются редко (около 1% эпителиальных клеток), но у пациентов с ХОБЛ их количество в периферических дыхательных путях (диаметр менее 1 мм) существенно увеличивается [35]. Гиперплазия бокаловидных клеток является признаком поражения крупных и малых дыхательных путей при хроническом бронхите [30]. Это увеличение связано с воспалительным процессом, инфильтрацией нейтрофилами. Оно поддерживает концепцию о том, что нейтрофилы могут непосредственно вызвать дегрануляцию бокаловидных клеток посредством высвобождения эластазы нейтрофилов и катепсина G [36].

При ХОБЛ мокрота может иметь слизистый, слизисто-гнойный или гнойный характер с преобладанием в ней на ранней стадии заболевания альвеолярных макрофагов (особенно у курильщиков в цитограмме индуцированной мокроты), а на более поздней стадии или при обострении — ПЯЛ. В цитограмме бронхиального и бронхоальвеолярного смывов (БС и БАС) при ХОБЛ в периоды обострений, как и при БА, могут встречаться единичные эозинофилы, но при этом более значимо (до 80—95%) увеличивается количество ПЯЛ [6, 35]. В зависимости от доли ПЯЛ в цитограмме БАС и БС при ХОБЛ выделяют минимальную степень активности воспаления в бронхах, при которой содержание ПЯЛ колеблется в пределах 4—19%, умеренную — с долей ПЯЛ 20—30% и высокую — с содержанием ПЯЛ более 30% [6, 37]. У больных при фенотипе хронической обструктивной болезни легких «ХОБЛ в сочетании с бронхиальной астмой» (синдром перекреста) с более высокой обратимостью бронхиальной обструкции и более значительным клиническим эффектом от лечения ингаляционными глюкокортикостероидами по сравнению с большинством пациентов с ХОБЛ наблюдается более выраженная эозинофилия мокроты [2, 6].

В соответствии с современным определением понятия фенотип (от греч. phaino являю, обнаруживаю) ХОБЛ — это характерная черта или комбинация таких черт, которые описывают различия между пациентами с ХОБЛ, связанные с клинически значимыми исходами (симптомы, обострения, ответ на терапию, скорость прогрессирования заболевания или смерть) [38]. Фенотипы ХОБЛ отражают определенные особенности пациентов, которые могут быть важными с точки зрения диагностики, лечения и прогноза заболевания. Кроме классических эмфизематозного (у больных с преобладанием одышки) и бронхитического (при продуктивном кашле и рецидивирующих респираторных инфекциях) фенотипов ХОБЛ, выявляемых обычно у пациентов с ХОБЛ III и IV стадий, имеются предложения выделить такие фенотипы, как сочетание астмы и ХОБЛ, ХОБЛ с частыми обострениями, ХОБЛ с системными проявлениями, ХОБЛ с быстро прогрессирующим течением. Другими потенциальными фенотипами ХОБЛ, на которые следует обратить внимание, являются буллезная болезнь, дефицит α1-антитрипсина, раннее начало заболевания или «молодые больные» ХОБЛ, ХОБЛ у женщин, ХОБЛ у пациентов, продолжающих курить [39]. Патогистологически варианты ХОБЛ можно обозначить следующим образом: эмфизематозный тип — преобладание эмфиземы над изменениями в бронхиальном дереве с развитием обструкции вследствие коллапса бронхиол; бронхитический — преобладание констриктивного или облитерирующего бронхиолита с обструктивной эмфиземой без выраженного фиброза интерстиции; смешанный — обструкция связана с патологией хрящевых бронхов в сочетании с поражением бронхиол и легочной ткани, что приводит к обструктивной эмфиземе легких [13].

Описано увеличение осаждения матрикса в адвентициальных отсеках малых дыхательных путей, это указывает, что фиброзный процесс может быть более значимым в этих отделах дыхательных путей [11, 40]. Такое распределение матричных белков в малых дыхательных путях может способствовать фиксированному ограничению скорости воздушного потока, препятствуя полному расслаблению гладких мышц дыхательных путей либо во время их фармакологически индуцированной релаксации, либо при гиперинфляции. При ХОБЛ отложение матрикса может быть в большей степени диффузным по всей стенке дыхательных путей [41].

В бронхиальных биоптатах 10 пациентов с ХОБЛ в подслизистом слое имелось меньшее количество фибробластов и не было изменений в окрашивании коллагена III в сравнении с пациентами с тяжелой бронхиальной астмой, что указывает на относительный дефицит фиброзных изменений в проксимальных, крупных дыхательных путях при ХОБЛ [42]. В подслизистом слое при ХОБЛ наблюдается незначительное количество CD68⁺-макрофагов, CD8⁺ Т-лимфоцитов и плазматических клеток, умеренное количество ПЯЛ и недегранулированных эозинофилов [6, 43]. Следует подчеркнуть, что эозинофилы в собственной пластинке слизистой оболочки имеются и при бронхиальной астме, но коренным отличием ХОБЛ от астмы является то, что при бронхиальной астме эозинофилы дегранулированы. В стенках хрящевых бронхов в силу их строения инфильтрация, как правило, выражена умеренно, не распространяется за пределы адвентициальной оболочки и никогда не принимает форму панбронхита; при обострении ХОБЛ выраженность инфильтрации подслизистого слоя значительно повышается [6, 21]. В мембранозных бронхах из-за отсутствия в них адвентициальной оболочки инфильтрация может распространяться за пределы бронхиальной стенки и приводить к развитию пневмонии [6, 21].

Гладкомышечные клетки дыхательных путей, помимо их сократительных свойств, способны экспрессировать высвобождение цитокинов, хемокинов, факторов роста и протеаз, принимать участие в процессах воспаления и ремоделирования, а также производят матричные белки, и их поведение может зависеть от взаимодействия с собственным матриксом [44, 45]. В мышечной оболочке подслизистого слоя бронхов при ХОБЛ выявляется гипертрофия и гиперплазия миоцитов [6, 21]. По мере прогрессирования ХОБЛ уменьшается количество гранул гликогена в мышечных клетках бронхиол и сначала развивается гиперплазия и гипертрофия, сменяющаяся дистрофией и атрофией, что приводит к экспираторному коллапсу бронхов [6, 21]. В некоторых наблюдениях пролиферация миофибробластов способствовала резкому утолщению и склерозу стенок бронхиол, значительно суживая просвет и повышая сопротивление их стенок [6, 30].

Считается, что изменения гладких мышц дыхательных путей заметнее в малых дыхательных путях, чем в крупных. Так, в исследовании H. Tiddens и соавт. в крупных дыхательных путях не наблюдалось изменений массы гладких мышц, а количество гладких мышц дыхательных путей не коррелировало со степенью ограничения скорости воздушного потока, хотя внутренняя по отношению к мышце стенка была значительно утолщена, и это имело связь со снижением отношения ОФВ1/форсированная жизненная емкость легких [46]. Кроме того, именно на уровне терминальных и респираторных бронхиол гладкие мышцы стенок бронхов определяют функциональные изменения легких и прежде всего уровень таких показателей как ОФВ1 и индекс Тиффно, которые чаще всего зависят от гипертрофии и атрофии мышечной оболочки бронхиол этого уровня. В биоптатах, полученных при волоконно-оптической бронхоскопии, не наблюдалось увеличения размеров и изменений в гладких мышцах дыхательных путей [42]. При этом следует учитывать, что заключение о патологии бронхиального дерева при исследовании биопсийного материала, полученного при бронхобиопсии, выполненной во время волоконно-оптической бронхоскопии, дает возможность оценить только состояние сегментарных и субсегментарных бронхов, но не более дистальных отделов воздухопроводящих путей. В некоторых исследованиях сообщалось о значительном увеличении гладких мышц в малых дыхательных путях у пациентов с ХОБЛ [35]. Объем гладких мышц дыхательных путей обратно пропорционален состоянию функции легких (ОФВ1 в % от должного) [35]. Объем гладких мышц дыхательных путей у пациентов с более тяжелой ХОБЛ (в III и IV стадиях по GOLD) увеличен почти наполовину [11]. Более того, в исследовании K. Kuwano и соавт. [47] состояние гладкомышечной массы в малых дыхательных путях являлось единственным дифференциальным морфологическим признаком при сравнении пациентов с ХОБЛ с больными бронхиальной астмой. При этом не установлено, обусловлен рост мышечной массы увеличением числа гладкомышечных клеток дыхательных путей, увеличением их размеров или и тем и другим одновременно. Повышение скорости пролиферации мышц может быть связано и с другими фенотипическими аномалиями. Хотя изменения гладкомышечной массы более заметны в крупных дыхательных путях при бронхиальной астме, более значимы они в малых дыхательных путях при ХОБЛ [48].

В легочной ткани при ХОБЛ, как правило, развивается эмфизема легких различной степени выраженности [6]. Вместе с тем следует отметить, что в последних пересмотрах доклада рабочей группы GOLD в определении ХОБЛ отсутствуют как эмфизема легких, так и хронический бронхит, т. е. оно носит клинико-функциональный характер [1, 2]. С морфологической точки зрения ХОБЛ без эмфиземы не бывает — это важнейший и обязательный компонент патологоанатомической картины данного заболевания. При этом эмфизема является не только обязательным компонентом морфологических проявлений ХОБЛ в периферической ткани легких, она еще и по определению входит в собирательное понятие ХОБЛ, объединяющее группу хронических патологий дыхательной системы [6]. Современные классификации эмфиземы базируются на морфофункциональном строении легких, в основе которого лежит функциональная единица — ацинус, включающая респираторные бронхиолы трех порядков, альвеолярные ходы, мешочки и открывающиеся в их просвет альвеолы [49, 50]. При ХОБЛ встречаются все 4 основных типа эмфиземы: 1) центролобулярная (центриацинарная, проксимально-ацинарная); 2) панлобулярная (панацинарная, генерализованная); 3) локализованная — локальная (буллезная, дистально-ацинарная, парасептальная); 4) перифокальная (иррегулярная, парацикатрициальная) [49].

Для эмфиземы при ХОБЛ типично расширение альвеолярных ходов и мешочков при одновременном уплощении полостей альвеол и снижении суммарной альвеолярной поверхности до 75% [6, 49]. Выявлена прямая корреляционная зависимость между увеличением диаметра альвеол и снижением площади альвеолярной поверхности. В периферической легочной ткани, помимо выраженного расширения респираторных бронхиол, альвеолярных ходов и альвеол, иногда определяется внутриальвеолярный и интерстициальный отек. В просветах альвеол обнаруживается небольшое количество альвеолярных макрофагов и эозинофилов [50, 51].

Вклад эмфиземы в ограничение скорости воздушного потока важен, но изменения функции легких определяются типом эмфиземы. Центролобулярная эмфизема характеризуется очаговым поражением легких, ограничивается респираторными бронхиолами и центральной частью ацинусов и, как правило, она более выражена в верхних отделах легких у хронических курильщиков [50—52]. При морфометрическом исследовании легких выявлено уменьшение площади альвеолярной поверхности при панлобулярной и центролобулярной эмфиземе [6, 49]. При центролобулярной эмфиземе существует более высокая степень общей патологической оценки малых дыхательных путей, чем в легких пациентов с панацинарной эмфиземой [50].

Панацинарная эмфизема предполагает равномерное поражение альвеолярных стенок, ее обычно находят у курильщиков, у которых процесс развивается на ранних этапах жизни и при дефиците α1-антитрипсина. Панацинарная эмфизема связана с потерей упругой отдачи и высокой эластичности легких, в то время как центролобулярная эмфизема связана с более высокой степенью воспаления дыхательных путей и гиперреактивности [50—52]. При панацинарной эмфиземе растяжимость легких является самой высокой и уменьшается на сумму центролобулярного компонента увеличения эмфиземы. Уровень воспаления малых дыхательных путей у курильщиков коррелирует с повреждением альвеолярной ткани и может, по мнению M. Saetta и соавт., способствовать разрыву прикрепления альвеол к внешней стенке дыхательных путей, где механическое напряжение достигает своего максимума [53]. Вместе с тем И.К. Есиповой и ее учениками при исследовании срезов легких толщиной 30—50 мкм доказано, что при любом типе эмфиземы разрыва межальвеолярных перегородок не происходит, возникают лишь нарушения в эластическом каркасе стенок альвеол [54]. В связи с этим если употребляется термин «деструкция стенок альвеол», то это происходит в плане более тонких изменений. Представление о разрывах альвеол ошибочно: в срез легкого при ХОБЛ попадают более мелкие фрагменты эластических и ретикулярных волокон, чем в срез легкого у здорового человека, в толстом срезе разрыва не отмечается. Второй источник ошибочных представлений связан с тем, что обнаруживаемые «шпоры» являются следствием гипертрофии мышечных волокон респираторных бронхиол. Ложное представление о ведущей роли разрыва стенок альвеол пересмотрено в связи с введением методов микрометрического и стереотаксического исследований, применением специальных методов фиксации легких путем наливки дыхательных или кровеносных путей формалином, в результате чего не происходит деформации легких [54]. Буллезная эмфизема в виде тонкостенных полупрозрачных пузырей диаметром от 1 до 10 см может встречаться во всех сегментах легких [6].

Прогрессирующая воспалительная реакция в малых дыхательных путях происходит с отложением соединительной ткани в стенке дыхательных путей и в значительной степени с развитием эмфиземы в самых тяжелых случаях [40]. Тяжесть патологических отклонений от нормы, в том числе эмфиземы, коррелирует со степенью ограничения скорости воздушного потока, которая измеряется показателем ОФВ1 [55]. Прямые измерения сопротивления периферических дыхательных путей показали, что потеря альвеолярной поддержки в результате эмфиземы является менее важной причиной ограничения скорости воздушного потока, чем изменения при ремоделировании в стенке дыхательных путей и в просвете дыхательных путей [56].

Периферические дыхательные пути являются основным местом возникновения обструкции при ХОБЛ [56], и ремоделирование дыхательных путей и воспаление в них связаны с хронической обструкцией воздухопроводящих отделов легких [40, 57]. Кроме того, существует сильная связь между прогрессированием заболевания и увеличением толщины эпителия, собственной пластинки, мышцы и адвентиция при ХОБЛ [11]. Утолщение слизистой при ремоделировании дыхательных путей может усилить бронхоспастический эффект сокращения слизистой, а утолщение мышц может привести к большему их укорочению при упругих нагрузках [47]. Кроме того, увеличение способности гладких мышц дыхательных путей генерировать силу при ХОБЛ влияет на усиление сужения дыхательных путей у больных по сравнению с дыхательными путями у здоровых людей. Это становится одним из факторов неспецифической бронхиальной гиперчувствительности и является хорошим предиктором быстрого снижения ОФВ1 у пациентов с ХОБЛ [58].

Изменения при каждой из стадий ХОБЛ характеризуются определенной морфологической картиной в стенке бронхов и легочной ткани [59].

Стадия 0 (повышенный риск развития заболевания) — имеются катаральное воспаление, гиперплазия и гипертрофия желез подслизистого слоя, гиперсекреция слизи в бронхах диаметром более 2 мм [59].

Стадия I (легкое течение ХОБЛ) — присоединяется умеренно выраженное продуктивное воспаление в бронхиолах диаметром менее 2 мм при отсутствии изменений в зоне ацинусов респираторного отдела легких [59].

Стадия II (среднетяжелое течение болезни) — помимо изменений мелких бронхов, характерных для I стадии ХОБЛ, становится выраженным продуктивное воспаление в бронхиолах диаметром менее 2 мм, утолщаются стенки бронхиол, появляются бронхиолоэктазы и полипозный бронхиолит, признаки центролобулярной эмфиземы с преимущественным поражением верхних долей легких. Возможно появление сосудистых изменений: запустевание капиллярного русла, сокращение капиллярного ложа, утолщение стенок артериол за счет пролиферации интимы, а в зонах эмфиземы — и мышечной оболочки артериол [59].

Стадия III (тяжелое течение ХОБЛ) — наряду с изменениями, описанными при I и II стадии, в значительной части легких появляется центролобулярная эмфизема. Отмечается еще более выраженное запустевание капиллярного русла альвеол, наблюдается множество артериол с утолщенными за счет пролиферации интимы и мышечной оболочки сосудов стенками. Появляется поражение миокарда: мозаичная гипертрофия мышечных клеток правого желудочка с гипертрофией сосочковых и трабекулярных мышц [59].

Стадия IV (крайне тяжелое течение патологии) — к изменениям, возникающим при I—III стадиях ХОБЛ, присоединяются обструктивный бронхиолит с поражением бронхов диаметром менее 2 мм. Имеются, как правило, двусторонняя центролобулярная, панлобулярная или иррегулярная эмфизема и морфологические проявления, характерные для легочной артериальной гипертензии. При этом легочное сердце, как правило, находится в стадии декомпенсации [59]. Помимо обнаруживаемого у 70% пациентов с ХОБЛ хронического легочного сердца, у больных могут развиваться множественные спайки плевральных полостей вплоть до полной облитерации; буллезная эмфизема может приводить к пневмотораксу; при обострении заболевания возможны фибринозно-гнойные плевриты и абсцессы легких, локальные бронхоэктазы [13].

Закономерно, что патологоанатомическая макро- и микроскопическая диагностика ХОБЛ и ее дифференциальная диагностика с «сенильными легкими» (с учетом преобладающих при заболевании возрастных тенденций) на материале аутопсий в настоящее время возможны только при сопоставлении имеющейся морфологической картины с клиническими и лабораторно-инструментальными данными [5]. В ходе морфологического исследования обязательна оценка состояния коллагеновых и эластических волокон при окраске пикрофуксином и фукселином [5].

Значение гладких мышц дыхательных путей в ремоделировании во многом представляет интерес в связи с тем, что потенциальная цель лечения — расслабить эти структуры. Лечение глюкокортикостероидами при ХОБЛ в течение 2—4 нед практически не приводит к снижению обструкции дыхательных путей, за исключением ситуации с наличием в них эозинофилии [60]. Возможна взаимосвязь этой ситуации с изменениями в числе рецепторов β-агонистов или кортикостероидов [48, 61]. Перибронхиальный адвентициальный фиброз может ограничить степень релаксации, вызванной такими бронходилататорами, как β-агонисты или антихолинергические средства. Помимо этого, сочетание ингаляционных кортикостероидов и длительно действующих β-агонистов вызывает бóльшую степень бронходилатации по сравнению с монотерапией фармакологическим агентом, что указывает на возможное взаимодействие этих агентов на уровне гладких мышц дыхательных путей [62]. Конкретные методы лечения ремоделирования стенок дыхательных путей, возможно, необходимо увязать с неинвазивными методами визуализации ремоделирования стенок малых дыхательных путей для оценки ответа [48].

Таким образом, при ХОБЛ за снижение функции легких и за довольно слабый ответ на применение имеющихся методов лечения отвечает процесс ремоделирования стенки малых дыхательных путей. Ремоделирование дистальных отделов дыхательных путей остается недостаточно изученным, ввиду затрудненного доступа к ним и изменений в малых дыхательных путях, не отражающихся в более доступных проксимальных отделах дыхательных путей. Патологоанатомическая диагностика ХОБЛ должна проводиться с учетом сопоставления имеющейся морфологической картины с данными клинического и лабораторно-инструментального исследований.

Конфликт интересов отсутствует.