Введение

Несмотря на широкий спектр лекарственных средств, опиоидные анальгетики остаются наиболее распространенными препаратами для лечения острой послеоперационной боли [1]. Однако длительное и чрезмерное их применение может привести к развитию у пациентов толерантности, физической зависимости и абстинентного синдрома при резком прекращении приема [2]. В связи с высокой вероятностью сохранения этих нежелательных явлений (НЯ) после выписки из стационара чрезвычайно актуальна потребность в альтернативных, неопиоидных, анальгетиках [1].

Современные концепции лечения послеоперационной боли

В последние десятилетия общепринятым считается использование принципа мультимодального обезболивания с одновременным назначением нескольких препаратов или их фиксированных комбинаций, что делает возможным снижение доз применяемых средств, достижение максимального опиоидсберегающего эффекта и уменьшение осложнений, связанных с анальгетической терапией [3, 4]. Включение неселективных нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в схемы послеоперационной анальгезии приводит к улучшению обезболивания, снижению потребления опиоидов и, как следствие, к уменьшению связанных с опиоидами послеоперационной тошноты, рвоты и седативного эффекта [5—7]. Применение фиксированных комбинаций препаратов не только существенно облегчает повседневную клиническую практику, но и позволяет добиться лучших результатов лечения за счет их способности воздействовать на различные механизмы формирования болевого синдрома при использовании минимальных доз составляющих их компонентов [3].

Фармакологические свойства и клинические исследования фиксированной комбинации диклофенака и орфенадрина для послеоперационного обезболивания

Диклофенак — одно из наиболее широко применяемых лекарственных средств группы НПВП. Впервые представленный в Европе в 1973 г., диклофенак классифицируется как НПВП, обладающий обезболивающей, противовоспалительной и жаропонижающей активностью, высокоэффективный и хорошо переносимый при лечении острой боли [8, 9]. Диклофенак ингибирует оба изофермента циклооксигеназы (ЦОГ), в большей степени ЦОГ-2. Ингибирование ЦОГ-1 диклофенаком меньше по сравнению с ибупрофеном и напроксеном, в связи с этим диклофенак реже вызывает поражение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). В то же время ингибирование ЦОГ-1 (хотя и менее выраженное, чем прочими неселективными НПВП) может объяснять бóльшую эффективность диклофенака по сравнению с селективными ингибиторами ЦОГ-2 (мелоксикам, целекоксиб) в ситуации, когда в патогенезе заболевания участвует и ЦОГ-1 (например, при ревматоидном артрите). При этом способность к ингибированию ЦОГ-2 у диклофенака меньше, чем у эторикоксиба и рофекоксиба, что обусловливает уменьшение риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Диклофенак может снижать боль, уменьшая воспаление с помощью других механизмов (сдерживая миграцию лейкоцитов в очаг воспаления, влияя на баланс цитокинов), а также снижая восприятие боли через центральные механизмы (за счет увеличения синтеза предшественника серотонина (триптофана) в мозговой ткани) [10]. Инъекционная форма диклофенака является наиболее часто используемым ненаркотическим анальгетиком и применяется в течение нескольких десятилетий [11—13].

Нестероидные противовоспалительные препараты — наиболее часто применяемые обезболивающие средства, привлекающие комбинацией анальгетического и противовоспалительного эффектов, которые направлены на различные патогенетические звенья послеоперационного болевого синдрома. Анальгетический эффект НПВП проявляется прежде всего в отношении ноцицептивной боли воспалительного генеза слабой и умеренной интенсивности, а также в комплексной терапии болевого синдрома различной этиологии.

Однако проблема использования НПВП для послеоперационного обезболивания остается предметом дискуссий в связи с их потенциальными НЯ, прежде всего повышенным риском ССО, а также развитием желудочно-кишечных кровотечений. Из большого количества работ, посвященных послеоперационному обезболиванию, следует упомянуть систематический обзор и метаанализ по применению НПВП после различных хирургических вмешательств, в который вошли 15 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), выполненных в 2023 г. с включением 1620 пациентов. На основании полученных данных авторы пришли к выводам, что назначение НПВП позволяет снизить показатели болевого синдрома в течение первых послеоперационных суток и уменьшить количество потребляемого опиоида (уровень достоверности А), а НПВП в более низких дозах способны улучшить профиль безопасности при сохранении их опиоидсберегающего и обезболивающего эффектов [7].

Что касается диклофенака, то в 2006 г. представлены данные метаанализа 76 РКИ (n=58 451), в которых сравнивалась эффективность различных НПВП (рофекоксиб, этерикоксиб, диклофенак), парацетамола и плацебо для лечения острой боли при остеоартрите коленного и тазобедренного суставов. Выводы авторов этого масштабного исследования однозначны: НПВП обеспечивают статистически значимо более выраженное уменьшение боли и улучшение функции, чем плацебо и парацетамол. При этом наиболее эффективным признан диклофенак в дозе 150 мг/сут. Статистически значимое улучшение после его применения определяется практически у 100% больных [14].

Миорелаксанты центрального действия представляют большой интерес для включения их в схему мультимодального обезболивания, так как способствуют устранению патологического мышечного напряжения и потенцируют анальгетическое действие НПВП. Использование комбинации НПВП и миорелаксантов дает возможность быстрее достигнуть обезболивающего эффекта и уменьшить риск развития осложнений НПВП [15].

Орфенадрин — миорелаксант центрального действия, обладающий антихолинергическими, антигистаминными и потенциальными анальгетическими свойствами. Эффекты препарата достигаются за счет антагонистического влияния на рецепторы N-метил-D-аспартата (NMDA), а также ингибирующего действия на систему обратного захвата норэпинефрина [16, 17]. Орфенадрин зарекомендовал себя как эффективное средство лечения боли, сопровождающейся мышечным спазмом [18]. Препарат оказывает самостоятельное обезболивающее действие, которое реализуется не только за счет уменьшения мышечного спазма, но и опосредованно, влиянием на дофаминергическую и гистаминергическую антиноцицептивные нейромедиаторные системы [19]. В настоящее время орфенадрин используется в комбинации с парацетамолом или диклофенаком [15].

В России орфенадрин зарегистрирован в качестве комбинированного с диклофенаком раствора для внутривенных инфузий под коммерческим названием «Неодолпассе» (диклофенак 75 мг + орфенадрин 30 мг).

В рамках этой статьи представлен обзор международных и российских публикаций, посвященных анализу фармакологических свойств, эффективности и переносимости фиксированной комбинации диклофенака и орфенадрина. Рассмотрены результаты исследований, проведенных в раннем послеоперационном периоде у пациентов, перенесших различные хирургические вмешательства, включая кардиохирургические, торакальные, абдоминальные, а также операции травматологического и ортопедического профиля (вертебропластику, эндопротезирование тазобедренных и коленных суставов).

Поиск материала осуществлялся в поисковых системах PubMed, Medlane, Embase, Google Scholar и Кокрановском центральном регистре контролируемых испытаний (CENTRAL). Условия отбора включали варианты терминов: послеоперационная боль; мультимодальная анальгезия; опиоиды; НПВП; фиксированная комбинация диклофенака и орфенадрина. По результатам поиска в статью вошли 12 исследований: 9 РКИ, 2 сравнительных исследования и одно ретроспективное исследование.

Преимущество фиксированной комбинации диклофенака и орфенадрина по сравнению с использованием каждого из данных препаратов по отдельности отражено в РКИ, проведенном в 2005 г. Авторы изучали эффективность комбинации диклофенака и орфенадрина в фиксированных дозах по сравнению с отдельными активными ингредиентами — диклофенаком и орфенадрином на модели боли у человека. Это было рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование с использованием лазерно-индуцированных соматосенсорных потенциалов, вызванных гипералгезией кожи человека. В течение 60 мин 24 добровольца получали однократные инфузии «Неодолпассе», орфенадрина, диклофенака или физиологического раствора (раствора натрия хлорида 0,9%). Нейрогенное воспаление и гипералгезия были вызваны местным нанесением 1% раствора капсаицина в течение 30 мин на определенные участки кожи на спине. Обнаружено, что анальгетический эффект при комбинации орфенадрина и диклофенака был существенно сильнее по сравнению с применением диклофенака или орфенадрина раздельно. По мнению авторов, этот результат достигнут за счет потенцирования центральных антиноцицептивных эффектов НПВП и миорелаксанта, а не простой суммацией эффектов каждого из них [15].

Клинические исследования эффективности фиксированной комбинации диклофенака и орфенадрина у пациентов после кардиоторакальных вмешательств

У пациентов, перенесших кардиоторакальные операции, боль ограничивает экскурсию грудной клетки и может приводить к поверхностному дыханию, гиповентиляции, нарушению пассажа мокроты, ателектазам легких и дыхательной недостаточности. Развивающаяся вследствие болевого синдрома симпатико-адреналовая реакция способна существенно усугублять гемодинамические нарушения, что особенно критично у пациентов с исходно скомпрометированной функцией сердечно-сосудистой системы [16, 17]. Несмотря на внесение в инструкции фирм-производителей запрета на применение практически всех НПВП у больных, перенесших реваскуляризацию миокарда, данная группа препаратов применяется у кардиохирургических пациентов во всем мире, о чем свидетельствует большое число публикаций, доказывающих безопасность применения большинства НПВП, в том числе после аортокоронарного шунтирования (АКШ). Это отражено в рекомендациях Европейской ассоциации кардиоторакальных хирургов и Федерации анестезиологов и реаниматологов России, в которых НПВП рекомендованы кардиохирургическим больным в качестве препаратов второго ряда и указывается важность оценки индивидуальных рисков их потенциальных НЯ. Для данной категории больных рекомендуется тщательно взвешивать потенциальные выгоды и риски, связанные с НПВП, и использовать минимально эффективные дозы в максимально короткие сроки [18—21].

Безопасность использования фиксированной комбинации диклофенака и орфенадрина в кардиохирургии продемонстрирована в целом ряде клинических исследований, в том числе при проведении реваскуляризации миокарда, т.е. у пациентов с наибольшим риском НЯ.

В проспективное рандомизированное исследование вошли 72 пациента, которым выполнено АКШ. Больные разделены на две группы: группу «Неодолпассе» (n=34) и контрольную группу (n=38) — плацебо (0,9% раствор натрия хлорида). В послеоперационном периоде всем больным планово назначали опиоидный анальгетик пиритрамид, а при значениях числовой оценочной шкалы (NRS) >4 баллов пациент получал дополнительную дозу опиоида. У пациентов основной группы авторы не обнаружили изменений в лабораторных тестах (количество эритроцитов, гемоглобин, гематокрит, количество тромбоцитов, функция тромбоцитов (агрегация, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), тромбиновое время)), повышенной кровопотери по дренажам и увеличения трансфузии препаратов крови. Установлен более низкий уровень C-реактивного белка (СРБ), что может указывать на хороший противовоспалительный эффект данного препарата у пациентов, перенесших искусственное кровообращение. Таким образом, по мнению авторов, за счет минимально эффективных доз и короткого курса применение «Неодолпассе» не нарушает систему гемостаза и безопасно для пациентов, перенесших АКШ [21].

В сравнительном исследовании у 23 из 43 больных кардиохирургического профиля применяли препарат «Неодолпассе». При подъеме выраженности боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) >40 мм дополнительно вводили опиоид тримеперидин; 20 пациентам обезболивание проводили тримеперидином методом контролируемой пациентом анестезии (КПА). При 2-часовой медленной инфузии фиксированной комбинации целевой обезболивающий эффект достигался уже к 1-му часу и у 65% больных сохранялся в течение 24 ч, а суточная потребность в тримеперидине у пациентов данной группы была в 10,4 раза меньше, чем у пациентов группы сравнения. В 1-е сутки послеоперационного периода не зарегистрировано повышения темпа геморрагического отделяемого по дренажам, данные коагулограммы (время свертывания, международное нормализованное отношение (МНО), АЧТВ) были в пределах значений, характерных для пациентов, перенесших кардиохирургические операции [22].

В ходе проспективного рандомизированного сравнительного исследования, в которое вошли 40 пациентов, перенесших различные кардиохирургические вмешательства, также оценивали две схемы послеоперационного обезболивания. Пациенты распределены в две группы по 20 человек в каждой: группу фиксированной комбинации диклофенака и орфенадрина с КПА морфином и группу изолированной КПА морфином. Снижение выраженности болевого синдрома по ВАШ достигалось уже к 1-му часу от начала инфузии «Неодолпассе», и 80% больных повторного введения препарата не потребовалось. Анальгетический эффект «Неодолпассе» сопровождался положительным влиянием на функцию внешнего дыхания с увеличением максимальной инспираторной емкости легких в 1,5 раза по сравнению с исходным уровнем. Суточный расход морфина у пациентов группы «Неодолпассе» был в 2,3 раза меньше, чем у пациентов группы сравнения [23]. НЯ, связанных с данным препаратом, не было. Повышение уровня креатинина крови и снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) к концу первых суток отмечено у 3 пациентов, однако данные показатели нормализовались уже на вторые послеоперационные сутки [23].

В наблюдательном рандомизированном проспективном одноцентровом исследовании с участием 40 пациентов, перенесших торакальную операцию и получавших КПА морфином, сравнивали эффективность «Неодолпассе», вводимого 2 раза в сутки, и препарата кетопрофен в среднесуточной дозе. У пациентов основной группы уже к 1-му часу наблюдения отмечалось снижение интенсивности боли по ВАШ, тогда как у пациентов группы кетопрофена болевой синдром уменьшался только к 6-му часу, при этом пациентам группы фиксированной комбинации требовалось морфина в 3 раза меньше, чем пациентам группы сравнения. Анализ динамики уровня креатинина и СКФ показал отсутствие нефротоксичности у пациентов обеих групп, а частота НЯ была статистически значимо меньше у пациентов группы «Неодолпассе», что свидетельствует о большей безопасности данного препарата по сравнению с кетопрофеном [24].

Клинические исследования эффективности фиксированной комбинации диклофенака и орфенадрина у послеоперационных пациентов травматологического и ортопедического профиля

Принцип мультимодальности является стандартом послеоперационного обезболивания при операциях с прогнозируемым высокоинтенсивным болевым синдромом. В настоящее время в травматологии широко применяются регионарные методы, включающие послеоперационную эпидуральную анальгезию или продленные блокады периферических нервов и сплетений. В некоторых клинических ситуациях применение эпидуральной анальгезии признано или неоправданным, или невозможным. У данной категории больных перспективной считается стратегия обезболивания с использованием фиксированных комбинаций ненаркотического анальгетика и центрального миорелаксанта (диклофенак+орфенадрин). Это позволяет рассчитывать на хороший эффект за счет не только анальгетического, но и миорелаксирующего действия препаратов и дает возможность существенно снизить опиоидную нагрузку на пациента, тем самым избегая многих НЯ, связанных с ней [25, 26].

В проспективном рандомизированном двойном слепом исследовании, выполненном у 119 пациентов после артроскопии коленного сустава, сравнивали пироксикам, «Неодолпассе» или плацебо. Анализ полученных данных показал, что применение «Неодолпассе» не только значительно снижало интенсивность болевого синдрома, но и увеличивало длительность послеоперационного обезболивания. Количество пациентов без дополнительной анальгезии было статистически значимо выше, интенсивность боли ниже, а частота НЯ меньше, чем в остальных группах [27].

В проспективном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом клиническом исследовании приняли участие 120 пациентов, перенесших одностороннее тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава и получавших в раннем послеоперационном периоде КПА опиоидным анальгетиком. Показано, что инфузия орфенадрина в качестве комбинированного с диклофенаком раствора на 30% снизила потребность в опиоидных анальгетиках, вводимых методом КПА, при сохранении адекватной анальгезии и безопасности пациента, также у пациентов этой группы не было геморрагических осложнений или других НЯ со стороны ЖКТ [28].

В проспективном сравнительном исследовании у 65 пациентов после тотального эндопротезирования тазобедренного сустава сравнивали инфузию «Неодолпассе» в комбинации с КПА морфином и монотерапию морфином в режиме КПА. Повторное назначение фиксированной комбинации осуществляли через 12 ч при сохранении болевого синдрома >40 мм по ВАШ, и это потребовалось только 18% пациентов. Средняя потребность в морфине была на 14% меньше, чем у пациентов контрольной группы, отмечены более низкие значения по ВАШ, лучшее качество послеоперационного обезболивания по субъективной оценке пациентов и раннее начало активизации. Частота возникновения НЯ не имела различий в группах сравнения [29].

Посредством неконтролируемой нейронной сети провели ретроспективный анализ 61 комбинации анальгетиков, введенных 750 пациентам после различных ортопедических вмешательств. При выборе наиболее эффективной комбинации препаратов учитывались следующие параметры: максимальная эффективность, доля пациентов с усилением боли и доля пациентов с успешным снижением уровня боли. Авторы пришли к выводу, что введение одного или двух анальгетиков малоэффективно, а комбинации, состоящие из 3—4 препаратов разных фармакологических групп, оказывают наиболее выраженное обезболивающее действие. Выделены три самые эффективные схемы анальгезии (по убывающей): 1) гидроморфон + диклофенак + орфенадрин + метамизол + парацетамол; 2) диклофенак + метамизол + парацетамол; 3) диклофенак + орфенадрин + метамизол + парацетамол. Таким образом, наиболее эффективные комбинации имеют в своем составе диклофенак и орфенадрин [30].

Клинические исследования эффективности фиксированной комбинации диклофенака и орфенадрина при упреждающей анальгезии

В последнее время большое внимание уделяется упреждающей (pre-emptive) анальгезии. Данная концепция основана на предупреждении последующей послеоперационной боли с помощью различных анальгетиков, назначенных до хирургического вмешательства. Упреждающая анальгезия способна предотвратить гипервозбудимость центральной нервной системы, значительно ослабить периферическую и центральную сенситизацию к ноцицептивным стимулам, подавить развитие нейрональной пластичности, которая имеет определенное значение при нейропатической боли, а также снизить потребность в анальгетиках после различных операций и улучшить их исход [31]. По данным литературы, выраженный эффект упреждающей анальгезии отмечается при использовании эпидуральной анальгезии, местной периферической инфильтрации, а также НПВП [32].

В проспективном сравнительном рандомизированном исследовании, проведенном с включением 40 пациентов после протезирования коленного сустава, сопоставляли эффективность фиксированной комбинации диклофенака и орфенадрина и препарата кетопрофен. Анальгезию начинали непосредственно перед оперативным вмешательством и продолжали дважды в сутки в течение 2 дней. При степени выраженности болевого синдрома >40 мм по ВАШ назначали трамадол. Дополнительное обезболивание опиоидами потребовалось 15% пациентов основной группы и 30% больных группы сравнения. Восстановление опорной функции оперированной конечности через 24 ч отмечено у 85% пациентов группы «Неодолпассе» и у 65% пациентов группы кетопрофена, а через 48 ч — у 95% и 85% пациентов соответственно. Позитивная динамика восстановления активной функции коленного сустава через 24 ч отмечена у 85% больных основной группы и у 70% группы сравнения. НЯ вследствие проводимой анальгетической терапии в обеих группах не было [33].

Описание применения фиксированной комбинации диклофенака и орфенадрина в абдоминальной хирургии ограничено единичными публикациями. Так, в двойном слепом РКИ приняло участие 65 пациентов после лапароскопической холецистэктомии. Перед началом общей анестезии проводились внутривенные инфузии «Неодолпассе» или физиологического раствора (раствора натрия хлорида 0,9%), которые повторялись с интервалом 12 ч. Все пациенты получали парацетамол до 4 г в сутки, а в качестве дополнительного анальгетика применяли трамадол. Авторы не обнаружили различий в послеоперационной кровопотере и продолжительности пребывания пациентов в стационаре. В группе «Неодолапассе» на всех этапах исследования отмечены более низкие показатели ВАШ, более выраженный опиоидсберегающий эффект и меньшая частота НЯ [34].

В простое проспективное РКИ включены 48 пациентов после эндовидеоскопической гемиколэктомии по поводу рака толстой кишки и операций на позвоночнике с транспедикулярной фиксацией 2—4 сегментов. Пациентам 1-й группы применяли двухдневный курс фиксированной комбинации диклофенака и орфенадрина, который начинали периоперационно, далее дважды с интервалом между введениями 12 ч. Пациентам 2-й группы сразу после пробуждения вводили препарат декскетопрофен внутривенно в дозе 50 мг, далее через каждые 8 ч. При нарастании интенсивности болевого синдрома >40 мм по ВАШ дополнительно назначали тримеперидин, а при неэффективности применяемой мультимодальной анальгезии добавляли инфузию парацетамола. При анализе показателей суточной потребности в тримеперидине и парацетамоле, примененных в режиме «по требованию», выявлено, что у пациентов основной группы потребность в опиоиде была на 18% ниже, а необходимость введения парацетамола в 2 раза меньше, чем у пациентов группы сравнения [35].

Таким образом, упреждающая анальгезия фиксированной комбинацией диклофенака и орфенадрина позволяет снизить интенсивность послеоперационного болевого синдрома и обеспечивает опиоидсберегающий эффект у пациентов, перенесших как абдоминальную операцию, так и вмешательства на позвоночнике и суставах.

Заключение

Данные международных и российских исследований демонстрируют высокую анальгетическую эффективность, хороший профиль переносимости и безопасности двухдневного курса фиксированной комбинации диклофенака и орфенадрина («Неодолпассе») при умеренной и сильной острой послеоперационной боли. Это позволяет рекомендовать «Неодолпассе» для послеоперационного обезболивания у пациентов, перенесших хирургические вмешательства, включая кардиохирургические, торакальные, абдоминальные, урологические, гинекологические, нейрохирургические, а также операции травматологического и ортопедического профиля (вертебропластику, эндопротезирование тазобедренных и коленных суставов). Вместе с тем полученные данные об эффективности и безопасности данного препарата в послеоперационном периоде свидетельствуют о необходимости дальнейших доказательных исследований.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Еременко А.А., Сорокина Л.С.

Сбор и обработка материала — Семенков М.А., Архипова О.В.

Написание текста — Сорокина Л.С.

Редактирование — Еременко А.А., Выжигина М.А.

Конфликт интересов: статья подготовлена при поддержке ООО «Фрезениус Каби», Москва, Россия.