Введение

Как известно, ведущей жалобой в раннем послеоперационном периоде является боль, при этом часто отмечается достаточно высокая ее интенсивность. Выраженная боль после операции признается серьезной проблемой современной анестезиологии, поскольку она не только ухудшает качество жизни хирургических пациентов [1], но и ведет к усилению беспокойства и тревоги [2], задержке выписки из стационара и увеличению финансовых затрат на лечение [3], возникновению хронических проблем со здоровьем [4].

Несмотря на существенный прогресс в области физиологии и фармакологии боли, добиться полного обезболивания удается не всегда. Так, E.M.K. Walker и соавт. (2016) показали, что боль после хирургического вмешательства практически отсутствовала у 50% пациентов, в то же время умеренная послеоперационная боль встречалась у 37% хирургических пациентов, а 11% страдали от боли высокой интенсивности [5], что подчеркивает необходимость совершенствования методов борьбы с ней.

Мировая фармацевтическая промышленность добивается прогресса в лечении боли несколькими путями. Во-первых, не останавливается процесс поиска новых веществ с анальгетической активностью [6]. Во-вторых, создаются внутривенные формы давно известных препаратов [7]. В-третьих, для клинического применения предлагаются комбинации препаратов с разными механизмами действия [8].

Применение фиксированной комбинации неселективного ингибитора циклооксигеназы и миорелаксанта центрального действия выглядит перспективным методом борьбы с послеоперационной болью в рамках мультимодального обезболивания, однако для окончательного вывода необходимо провести углубленное изучение такой возможности. Принимая во внимание вышесказанное, было выполнено настоящее исследование, цель которого — оценка обезболивающей эффективности периоперационного применения фиксированной комбинации диклофенака и орфенадрина после абдоминальных и вертебральных операций.

Материал и методы

В настоящее простое проспективное рандомизированное контролируемое исследование включены 48 пациентов, которые перенесли различные варианты хирургического лечения. Пациентам была выполнена либо эндовидеоскопическая односторонняя гемиколэктомия по поводу рака толстой кишки, либо операция на позвоночнике по поводу дегенеративно-дистрофических или посттравматических изменений с транспедикулярной фиксацией 2—4 сегментов.

В табл. 1 представлены данные о распределении пациентов по полу, возрасту, массе тела и продолжительности операции.

Таблица 1. Распределение пациентов по полу и возрасту (n=48)

Критерии включения в исследование: согласие пациента, возраст старше 18 лет, плановое хирургическое вмешательство по поводу заболевания толстой кишки или плановая операция на позвоночнике под общей анестезией, отсутствие противопоказаний к применению указанных в протоколе исследования фармакологических препаратов, физиологический класс пациента I—III по шкале Американского общества анестезиологов (ASA), индекс массы тела в пределах от 20 до 32 кг/м².

Критерии невключения в исследование: масса тела менее 50 кг, планирование применения любого варианта регионарной анестезии, заболевания/состояния, которые, по мнению исследователей, могут препятствовать участию пациента в настоящем исследовании.

Критерии исключения из исследование: отказ пациента от участия по ходу исследовании, возникновение осложнений в первые 24 ч после операции.

Общая анестезия с применением миорелаксантов, интубацией трахеи и искусственной вентиляцией легких у всех пациентов была выполнена по стандартному протоколу. Интраоперационное обезболивание осуществляли болюсным внутривенным введением фентанила по 0,1—0,2 мг; последнюю инъекцию в дозе 0,1 мг выполняли за 15—25 мин до конца операции. Все пациенты были экстубированы на операционном столе. В послеоперационном периоде пациенты находились в палатах интенсивной терапии, где под наблюдением медперсонала проводился мониторинг витальных функций.

Все пациенты были рандомизированы на две группы: Н-группу и К-группу по 24 человека. В Н-группе периоперационное обезболивание начинали перед операцией путем внутривенного инфузионного капельного введения 250 мл официнального раствора, содержащего 75 мг неселективного ингибитора циклооксигеназы диклофенака и 30 мг миорелаксанта центрального действия орфенадрина (препарат «Неодолпассе» производства компании Fresenius Kabi Austria GmbH), и проводили в течение 2 ч в рамках стратегии упреждающей анальгезии. Повторное введение этого препарата выполняли через 12 ч. Пациентам К-группы после пробуждения внутривенно вводили 50 мг декскетопрофена; инъекцию этого препарата повторяли через 8 ч.

При достижении интенсивности боли более 4 баллов по визуально-аналоговой шкале (VAS) после введения ингибитора циклооксигеназы внутримышечно назначали 20 мг тримеперидина, инъекцию которого повторяли при необходимости через 8 ч.

Внутривенная инфузия 1000 мг парацетамола назначалась при выявлении интенсивной боли (более 4 баллов) после применения опиоида; повторные введения выполняли не ранее чем через 6 ч.

В качестве последней линии терапии (rescue therapy) интенсивной боли была запланирована внутримышечная инъекция 10 мг морфина, но этот сценарий ни разу не был реализован.

Интенсивность боли оценивали с помощи VAS в диапазоне от 0 баллов (нет боли) до 10 баллов (боль максимальной интенсивности). Оценку интенсивности боли производили при выходе пациента из анестезии, через 3 ч, 6 ч, 12 ч и 24 ч после окончания хирургического вмешательства.

Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом СЗГМУ им. И.И. Мечникова (протокол №4 от 04.04.23).

В качестве контрольных точек изучали интенсивность боли в покое по VAS: 1) в момент пробуждения после операции, 2) через 3 ч после окончания операции, 3) через 6 ч после окончания операции, 4) через 12 ч после окончания операции, 5) через 24 ч после окончания операции. Кроме того, анализировали среднюю дозу тримеперидина в первые 24 ч после операции и среднюю дозу парацетамола в первые 24 ч после операции.

После получения результатов и формирования электронной базы данных ее статистическая обработка была проведена в среде программ Statistica 10.0 (StatSoft Inc., США). Проверка на нормальность распределения каждой подгруппы проводилась с помощью К²-критерия D’Agostino-Pearson (p>0,05 при К²=0,15—0,51) Для статистического анализа использованы z-тест Fisher и критерий χ² Pearson. Статистически достоверными различия считали при p<0,05.

Результаты

При статистической обработке данных получена достоверная разница средних значений интенсивности боли в покое между группами пациентов в момент пробуждения после операции (Z=3,00; p=0,03) и через 12 ч после окончания хирургического вмешательства (Z=3,92; p=0,00009). В табл. 2 количественно продемонстрированы результаты статистического анализа изменений интенсивности боли в послеоперационный период. На рис. 1, 2 представлены диаграммы размаха интенсивности боли у пациентов Н-группы и К-группы при пробуждении и через 12 ч после окончания операции.

Таблица 2. Интенсивность боли в различных контрольных точках у пациентов Н-группы и К-группы

Рис. 1. Интенсивность боли у пациентов Н-группы и К-группы при пробуждении (n=48).

Рис. 2. Интенсивность боли в покое у пациентов Н-группы и К-группы через 12 ч после окончания операции (n=48).

Статистически достоверные различия также получены при анализе в группах средних доз как тримеперидина (Z=2,97; p=0,003), так и парацетамола (χ²=3,81; p=0,05) в первые 24 ч после операции. В табл. 3 показаны результаты статистического анализа средних доз тримеперидина и парацетамола в первые 24 ч после операции, а на рис. 3, 4 представлены диаграммы размаха сравнения этих показателей в Н-группе и К-группе.

Таблица 3. Сравнение средних доз тримеперидина и парацетамола у пациентов Н-группы и К-группы в первые 24 ч после операции

Рис. 3. Средние дозы тримеперидина у пациентов Н-группы и К-группы в первые 24 ч после операции (n=48).

Рис. 4. Средние дозы парацетамола у пациентов Н-группы и К-группы в первые 24 ч после операции (n=48).

Обсуждение

Упреждающая анальгезия ингибиторами циклооксигеназы известна с начала 1990-х годов, и за это время она зарекомендовала себя как действенный инструмент снижения интенсивности послеоперационной боли [9]. В основе этой концепции лежит представление о том, что ведущим механизмом развития посттравматической, в частности послеоперационной, боли является периферическая сенситизация вследствие развития асептического воспаления и облегчения возбудимости ноцицепторов в месте травмы [10], а ингибиторы циклооксигеназы эффективно снижают концентрацию медиаторов воспаления простагландинов, купируя периферическую сенситизацию и снижая интенсивность боли.

Появление в арсенале анестезиолога нового препарата для противодействия развитию центральной сенситизации закономерно вызывает интерес. Особое внимание к «Неодолпассе» возникает в связи с комбинацией хорошо известного неселективного ингибитора циклооксигеназы диклофенака и миорелаксанта центрального действия орфенадрина. Сочетание мощного противовоспалительного эффекта и ингибирования рефлекторного мышечного напряжения, которое способствует появлению дополнительного компонента послеоперационной боли, а именно ишемического ее варианта, обусловливает более широкие возможности этого лекарственного средства. Более того, действие орфенадрина потенцируется его способностью вызывать легкую вазодилатацию и улучшать микроциркуляцию в месте травмы с вымыванием медиаторов воспаления; он также обеспечивает мягкую седацию. Целесообразность применения фиксированной комбинации отражена в европейских рекомендациях (EFNS, 2014). Препарат также вошел в европейские рекомендации по терапии периоперационной боли (2017) [11].

Для изучения эффективности нового препарата, базирующейся на фиксированной комбинации неселективного ингибитора циклооксигеназы и миорелаксанта центрального действия, выполнено исследование по традиционной схеме. Эффективность периоперационного применения комбинации диклофенака с орфенадрином сравнивали с эффектами другого неселективного ингибитора циклооксигеназы, который назначали только в послеоперационном периоде. Такой дизайн позволил подтвердить не только высокую анальгетическую активность предлагаемой комбинации, но и дополнительную эффективность этого препарата при его использовании в рамках стратегии упреждающей анальгезии.

Для проведения настоящего исследования выбраны определенные типы хирургических вмешательств. Среди абдоминальных операций были такие, при которых на передний план выходит висцеральная боль со слабой поверхностной болью, — лапароскопическая односторонняя гемиколэктомия. Выбор операций на позвоночнике — удаление части межпозвонкового диска и/или тела позвонка с транспедикулярной фиксацией двигательных сегментов — обусловлен наличием выраженного поверхностного соматического и глубокого соматического вариантов боли. Вне зависимости от преобладания того или иного варианта боли исследуемый препарат показал высокую анальгетическую эффективность.

В заключение следует сказать, что результаты настоящей работы убедительно доказывают клиническую эффективность предоперационного назначения комбинации диклофенака и орфенадрина с продолжением применения ее в послеоперационный период в отношении интенсивности боли в покое и снижения потребности в опиоидных агонистах, то есть наличие опиоид-сберегающего эффекта.

Выводы

1) Упреждающая анальгезия внутривенной инфузией раствора, содержащего неселективный ингибитор циклооксигеназы диклофенак и миорелаксант центрального действия, с продолжением применения этого препарата позволяет снизить интенсивность послеоперационной боли в покое в сравнении с применением неселективного ингибитора циклооксигеназы только в послеоперационный период у пациентов после абдоминальных и вертебральных операций.

2) Комбинация диклофенака и орфенадрина обладает опиоид-сберегающим эффектом у пациентов, перенесших абдоминальную операцию или операцию на позвоночнике.

Финансирование: исследование проведено при поддержке ООО «Фрезениус Каби».

Вклад авторов:

Концепция статьи — Карелов А.Е.

Написание текста — все авторы

Сбор и обработка материала — все авторы

Обзор литературы — все авторы

Перевод на английский язык — Карелов Д.А.

Анализ материала — все авторы

Редактирование — Карелов А.Е.

Утверждение окончательного варианта статьи — Карелов А.Е., Хмара В.М., Петросян Т.Г., Заболотский Д.В.

Contribution of authors:

Concept of the article — Karelov A.E.

Text development — all authors

Collection and processing of material — all authors

Literature review — all authors

Translation into English — Karelov D.A.

Material analysis — all authors

Editing — Karelov A.E.

Approval of the final version of the article — Karelov A.E., Khmara V.M., Petrosyan T.G., Zabolotskii D.V.