Введение

Ежегодно в мире рак эндометрия (РЭ), шейки матки (РШМ) и яичников (РЯ) неизменно занимают первые места в структуре онкогинекологической практики [1, 2]. Врачевание этих пациентов является одним из неотложных и центральных вопросов в онкологии. Несмотря на определенные результаты, лечение данной патологии представляет значительные трудности. Зачастую это связано с запущенностью онкологического процесса, что существенно уменьшает действенность лечения. При этом не только злокачественный процесс, но и предпринимаемые лечебные действия, такие как хирургическое вмешательство, лучевая или химиотерапия, усугубляют дисфункцию естественных систем детоксикации пациентов онкологического профиля, что, несомненно, нужно учитывать при планировании лечебных мероприятий [3, 4]. Так, нарушение функционального состояния печени обусловливает необходимость надлежащей коррекции доз опиоидных аналгетиков и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС) в интра- и в периоперационном периодах с учетом того, что модификация последних происходит в печени. Среди прочего необходимо отметить наличие у этой категории пациентов синдрома эндогенной интоксикации (ЭИ), характеризующейся активацией катаболических процессов, протеолиза, накоплением в биологических жидкостях и тканях эндогенных продуктов патологического метаболизма, что также ограничивает потенциал противоопухолевого лечения [5]. С целью повышения возможности эффективного проведения хирургического этапа лечения пациентам назначается неоадъювантная химиотерапия (НАХТ). При бесспорной целесообразности проведения НАХТ сохраняются ее негативные стороны — нарушение функционального состояния печени, других органов естественной детоксикации, дисфункция сердечно-сосудистой системы, угнетение кроветворения [6—8]. Все это способствует снижению качества жизни и увеличению сроков реабилитационного периода. В настоящий момент возникает необходимость не только разработки методов исключительно действенного лечения злокачественных новообразований, но и эффективных мер, обращенных на повышение у больных функциональных возможностей естественной детоксикации в периоперационном периоде. К таким мероприятиям могут относиться как выбор мультимодальной анестезии (ММА), так и возможность проведения мер воздействия, направленных на нивелирование побочных эффектов синдрома ЭИ и НАХТ в комплексе противоопухолевого лечения. Следовательно, с учетом перечисленных особенностей, необходимо использовать варианты ММА, позволяющие:

а) включать в состав анестезиологического обеспечения инвазивные манипуляции с минимальными побочными последствиями и отсутствием опиод-индуцированной депрессии дыхательного центра;

б) отказаться от выполнения высокоэффективных, но сложных и потенциально опасных методов анестезиологического обеспечения;

в) включать в состав анестезиологического обеспечения лекарственные средства с гепатопротекторными и детоксицирующими свойствами.

Такие положения, на наш взгляд, являются неотъемлемым условием успешной реабилитации данной категории пациентов, соответствующим технологиям «fast track» и ERAS.

Цель исследования — анализ влияния вариантов мультимодального анестезиологического обеспечения на функциональное состояние печени и уровень маркеров эндогенной интоксикации (ЭИ) у пациентов, оперированных по поводу онкогинекологических заболеваний после неоадъювантной химиотерапии (НАХТ).

Материал и методы

Выполнено рандомизированное проспективное изучение качества и эффективности различных вариантов ММА у 122 пациентов в возрасте 36—76 лет, перенесших в плановом порядке хирургические вмешательства по поводу РШМ и РЯ после нескольких курсов НАХТ. Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Минздрава России (Ростов-на Дону). Пациенты распределены на две группы — 1-ю и 2-ю. Не установлены существенные статистические различия по возрастным и антропометрическим данным, физическому статусу по ASA (III), а также длительности и объему оперативного лечения между пациентами исследуемых групп. Всем пациентам за 30 мин до начала хирургического лечения выполнена премедикация введением мидозалама 0,13±0,2 мг на 1 кг массы тела внутримышечно. Рандомизацию проводили по методу таблиц случайных чисел. Пациентам 1-й группы (n=59) выполнена эпидуральная аналгезия (ЭА) ропивакаином (1,3±0,2 мг на 1 кг массы тела) сочетающаяся с севофлураном (0,4—0,5 МАК). Пациентам 2-й группы (n=63) в операционной, до хирургического вмешательства, с двух сторон под ультразвуковым контролем осуществляли ТАР-блок (ропивакаин). В последующем аналгетический компонент ММА выполняли совмещением, на отдельных шприцевых дозаторах, лидокаина (1,8±0,3 мг на 1 кг массы тела в час), магния сульфата (17,6±0,4 мг на 1 кг массы тела в час), фентанила, НПВС с севофлураном (0,4—0,5 МАК). Для контроля ММА у всех пациентов использовали Гарвардский стандарт и биспектральный индекс (BIS).

Критерии невключения пациентов в исследование: аллергическая реакция на местные анестетики, отягощенный алкогольный анамнез, декомпенсация соматической патологии.

В периоперационном периоде пациентам 1-й группы обезболивание продолжено методом ЭА, сочетающейся при необходимости с контролируемой аналгезией — фентанил и/или НПВС. Пациентам 2-й группы выполняли ММА на основе системного введения лидокаина, сернокислой магнезии, нефопама и НПВС. Критерием результативности аналгезии полагали понижение напряженности болевого синдрома при кашле по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) до 3 баллов и менее в периоперационном периоде.

Группы разделены на подгруппы — А (32 пациента 1-й группы, 33 пациента 2-й группы) и Б (27 пациентов 1-й группы, 30 пациентов 2-й группы). В подгруппах А обеих групп с целью повышения функциональных возможностей печени и уменьшения проявлений синдрома ЭИ Ремаксол в объеме 400 мл вводили за 2 ч до начала хирургического вмешательства, с последующим его введением в объеме 400 мл интраоперационно. В послеоперационном периоде Ремаксол 800 мл вводили ежедневно в течение первых трех суток. У пациентов контрольных подгрупп использование Ремаксола не предполагалось. Группу сравнения составили 22 здоровые женщины, оперированные по поводу доброкачественных новообразований. Исследование функционального состояния печени и ЭИ оценивали по активности аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП), по содержанию молекул средней массы (МСМ), общей (ОКА) и эффективной концентрации альбумина (ЭКА), его связывающей способности (резерв связывания альбумина — РСА) [9, 10]. Коэффициент интоксикации (КИ) рассчитывали по формуле (1) [10]:

КИ = (МСМ254/ЭКА) × 1000 (1),

где 254 — длина волны 254 нм.

Индекс токсичности (ИТ) рассчитывали по формуле (2):

ИТ = (ОКА/ЭКА) — 1 (2).

МСМ определяли модифицированным методом [11] до операции (1-й этап), на 1-е (2-й этап) и 3-и сутки (3-й этап) после хирургического вмешательства.

Полученные результаты обработаны STATISTICA 10.0. Критерий Колмогорова—Смирнова применяли при изучении соответствия распределения полученных результатов исследования нормальному закону. Межгрупповые различия результатов на этапах исследования оценивали с применением t-критерия Стьюдента.

Результаты

Анализ результатов исследования показал, что у большинства пациентов исходное состояние обусловливалось разнообразными клиническими проявлениями ЭИ: общей слабостью, повышением утомляемости, тошнотой, рвотой, снижением аппетита, повышением температуры, лихорадкой, болезненностью в мышцах или суставах, снижением психической и физической активности, нарушением сна и прочее. У пациентов 1-й и 2-й групп по сравнению со здоровыми женщинами это находило доказательство в виде роста КИ на 79—82% (p<0,05) и ИТ на 80% (p<0,05). Зафиксировано уменьшение ЭКА на 23,5—24,2% (p<0,05) и РСА на 19,2—18,6% (p<0,05), ОКА на 7,9—8,1% (p<0,05). Данная трансформация сопровождались ростом концентрации СРБ на 382% (p<0,05) у пациентов обеих групп (табл. 1, 2). Определен высокий уровень активности ферментов. У пациентов 1-й и 2-й групп это повышение было почти равнозначным — уровень АлАТ увеличился в 2,2 раза (p<0,05), АсАТ — в 1,6 раза (p<0,05), ЛДГ — в 1,5 раза (p<0,05), ГГТП — в 2 раза (p<0,05) (табл. 3, 4). Использование у пациентов подгрупп А и Б метаболического компонента анестезиологического обеспечения способствовало снижению расхода опиоидных аналгетиков, трансформированию исследуемых лабораторных величин, проявлений, тошноты и рвоты (ПОТР) (табл. 5) в послеоперационном периоде.

Таблица 1. Динамика показателей эндогенной интоксикации у пациентов подгрупп А и Б 1-й группы

Примечание. В табл. 1—5 данные представлены в виде среднего значения и стандартной ошибки среднего. *— по отношению к показателям у здоровых лиц p<0,05, **— по отношению к исходным данным у пациентов подгрупп А, Б — p<0,05. КИ — коэффициент интоксикации; ИТ — индекс токсичности; СРБ — C-реактивный белок; ОКА — общая концентрация альбумина; ЭКА — эффективная концентрация альбумина; РСА — резерв связывания альбумина.

Таблица 2. Динамика показателей эндогенной интоксикации у пациентов подгрупп А и Б 2-й группы

Примечание. КИ — коэффициент интоксикации; ИТ — индекс токсичности; СРБ — C-реактивный белок; ОКА — общая концентрация альбумина; ЭКА — эффективная концентрация альбумина; РСА — резерв связывания альбумина.

Таблица 3. Динамика показателей ферментативного статуса у пациентов подгрупп А и Б 1-й группы

Примечание. АлАТ — аланинаминотрансфераза; АсАТ — аспартатаминотрансфераза; ЛДГ — лактатдегидрогеназа; ГГТП — гамма-глутамилтранспептидаза.

Таблица 4. Динамика показателей ферментативного статуса у пациентов подгрупп А и Б 2-й группы

Примечание. АлАТ — аланинаминотрансфераза; АсАТ — аспартатаминотрансфераза; ЛДГ — лактатдегидрогеназа; ГГТП — гамма-глутамилтранспептидаза.

Таблица 5. Расход опиоидсодержащих аналгетиков и некоторые клинические показатели эндогенной интоксикации

Примечание. ПОТР — послеоперационная тошнота и рвота; мкг/кг/ч — мкг на 1 кг массы тела в час.

При анализе результатов исследования выявлено, что динамика изучаемых показателей в значительной степени зависела от качественного состава ММА. Так, на 2-м и 3-м этапах исследования у пациентов, которым в схему ММА добавляли Ремаксол, увеличивались ОКА и ЭКА: у пациентов подгруппы 1А — на 35,9%, подгруппы 2А — на 42,2%, на фоне чего снижались КИ на 23,6% и 37,8% (p<0,05) соответственно. В эти же сроки в этих же подгруппах ИТ увеличился на 18,4—30,6%, на 24,1—38,9% (p<0,05) соответственно (см. табл. 1, 2). Тенденция сохранялась на следующих этапах исследования. Выявлено статистически значимое снижение концентрации СРБ на 52,8—61,3% и 54,8—62,7% (p<0,05) и ферментов печени, отмечена компенсация явлений ЭИ и печеночной дисфункции (см. табл. 3, 4). Таким образом, у пациентов подгрупп 1А и 1Б восстановление транспортной функции альбумина сочеталось с уменьшением клинических и лабораторных проявлений ЭИ. Наблюдаемое значительное повышение ЭКА и ОКА отражало достаточно низкую функциональную загруженность транспортной системы альбумина. Следовательно, можно говорить, что увеличение количества свободных центров в молекулах альбумина не может быть объяснено только увеличением содержания белка, а является отражением активизации моноцитарно-макрофагальной системы под воздействием индуктора монооксигеназного окисления (Ремаксол), способствующей статистически значимому сокращению расхода опиоидных аналгетиков в интра- и периоперационном периодах (см. табл. 5). У пациентов подгрупп 1Б и 2Б в 1-е сутки периоперационного периода наблюдали только понижение уровня СРБ на 35,0 и 36,6% соответственно (p<0,05). Остальные показатели не имели статистически значимых различий с исходными. Понижение исследуемых величин в этих подгруппах происходило только на последнем этапе исследования (см. табл. 1, 2).

Обсуждение

Способны ли сукцинатсодержащие препараты, в частности, Ремаксол, используемый в составе ММА, реализовать модификацию синдрома ЭИ, снизить токсический эффект НАХТ, уменьшить потребность в опиоидсодержащих аналгетиках и таким образом повысить эффективность анестезиологического обеспечения? В ходе анализа проведенных исследований сложилось мнение, что данное положение оправдано во многих отношениях. Основой для этого может послужить ряд позиций. ММА, так же, как и НАХТ, «нуждаются» в повышении функционального потенциала печени. от возможностей ее резервов зависит не только безопасность, но и результативность использования перечисленных выше методов. Следует также отметить, что до проведения хирургического этапа у пациентов, которым выполнена НАХТ, развиваются гепатопатия и ЭИ, сопровождающаяся срывом равновесия между накоплением и связыванием излишне вырабатываемых токсических лигандов, увеличением количества белков острой фазы воспаления. Представленные данные указывают на «занятость» активных центров альбумина и на рост аутолиза, увеличение продукции тканевого распада и накапливания токсинов, содействующих росту ЭИ и гепатопатии. Выявленная у пациентов с РЯ и РШМ гепатопатия с субклиническими проявлениями дисфункции печени способствует изменению скорости ингибирования монооксигеназного окисления. В то же время хорошо известно, что при нарушении функции печени трансформация значительной части лекарственных средств осуществляется Р-450-зависимыми монооксигеназами печени, способствуя уменьшению терапевтического эффекта лекарственных средств и активному росту синдрома ЭИ [12]. Наше исследование показало, что добавление Ремаксола к используемым вариантам ММА способствует выраженному снижению дисфункции печени и ЭИ у пациентов с НАХТ. Естественно, что после проведения НАХТ повышается бремя на системы детоксикации, в частности, на печень. Однако динамика исследований изучаемых показателей функционального состояния печени и ЭИ свидетельствовала о периоперационной компенсации метаболических нарушений, повышении результативности предпринимаемых мер и предупреждении прогрессирования ЭИ. Следует предположить, что эти преобразования в организме пациентов предопределяются активной структурой энергопродукции, начинающейся в результате реорганизации сукцината и прочих метаболических компонентов Ремаксола, необходимых для обеспечения энергозатрат у пациентов, перенесших НАХТ. Однако данные преобразования поддерживаются, главным образом, за счет окисления сукцинатов. При этом эффективность воспроизведения энергии в сотни раз превосходит все прочие системы энергообразования организма, способствуя значительному неспецифическому терапевтическому эффекту Ремаксола [13]. Отмечено также снижение потребности в опиоидных аналгетиках за счет повышения чувствительности мю-опиатных рецепторов. Следовательно, наряду с выбором наиболее, по нашему мнению, щадящих вариантов ММА, Ремаксол способен качественно нивелировать проявления печеночной дисфункции, содействуя реставрации монооксигеназного окисления, и активно воздействовать не только на детоксикационную способность печени, но и на другие естественные структуры, в этом участвующие, среди которых особая роль отводится моноцитарно-макрофагальной системе.

Выводы

1. Выбор «щадящих» вариантов мультимодальной анестезии с минимальными побочными последствиями и отсутствием опиод-индуцированной депрессии дыхательного центра способствует эффективной и качественной анестезии у онкогинекологических больных после неоадъювантной химиотерапии.

2. Включение в состав анестезиологического обеспечения лекарственных средств, оказывающих гепатопротекторное и детоксицирующее действие, обеспечивает уменьшение проявлений синдрома эндогенной интоксикации, расхода опиоидсодержащих аналгетиков в интра- и периоперационном периоде.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Туманян С.В., Горошинская И.А.

Сбор и обработка материала — Орос О.В., Шепеленко А.В., Чекмезова С.А., Верещак М.А.

Статистический анализ данных — Верещак М.А.

Написание текста — Туманян С.В.

Редактирование — Горошинская И.А., Розенко Д.А., Меньшенина А.П.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.