Введение

С развитием хирургической помощи вопрос повышения качества обезболивания не теряет актуальности. Это касается не только устранения субъективных переживаний, связанных с операцией, но и индивидуализации периоперационного обезболивания [1]. Кроме того, в 2020 г. консенсус, определивший ключевые направления оценки эффективности периоперационного обезболивания, впервые включил наряду с оценкой боли психологический компонент [2], поэтому сохранность когнитивных функций после операции определяет отношение пациента к процессу, а уменьшение риска нарушения когнитивных функций представляется важным аспектом эффективности анестезиологического пособия.

В настоящее время необходимость применения общепринятых стратегий, а именно превентивной анальгезии и мультимодального подхода в обезболивании, уже не вызывает сомнений [3—6]. Однако приходится признать, что потенциал этого подхода почти полностью исчерпан, поскольку при анализе распределения пациентов по тяжести послеоперационного болевого синдрома доля пациентов с сильной и очень сильной болью на протяжении уже двух десятков лет практически не изменяется [7, 8].

Другой путь, доступный сегодня, заключается в индивидуализации периоперационной анальгезии на основе выявления в предоперационном периоде факторов риска боли высокой интенсивности после операции с модификацией схемы послеоперационной анальгезии [1, 7, 9—16]. Однако даже мощные по объему материала исследования (например, PAIN OUT [9]) смогли выявить лишь общие факторы риска, в частности пол, возраст и некоторые другие, что не позволяет до сих пор сформулировать новый подход к обезболиванию в таких популяциях пациентов.

Частный случай этих исследований состоит в анализе чувствительности на повреждающее воздействие (или болевого порога) у конкретного индивидуума в предоперационный период. Такой подход не зависит от гендерных, генетических, возрастных, весовых и прочих межиндивидуальных вариаций. Для этого исследователями был предложен ряд методов, например воздействие давлением 300 мм рт.ст. с помощью манжетки для измерения артериального давления с последующей оценкой динамики боли [17] или анализ интенсивности боли на температурное и электрическое раздражение [18, 19]. Численное определение индивидуальной чувствительности к боли может стать опорной точкой для подбора дозы анальгетика(-ов) в периоперационном периоде у конкретного пациента. Несмотря на доступность результатов исследований болевой чувствительности и на логичность представленного умозаключения, алгоритм подбора послеоперационного обезболивания пока не предложен.

Одной из причин сложившейся ситуации можно признать сложность объективизации качества периоперационной анальгезии. Если в предоперационном и послеоперационном периодах контролирующие возможности связаны с жалобами пациентов, то маркером интраоперационного обезболивания в повседневной практике являются в первую очередь вегетативные реакции сердечно-сосудистой системы. Биохимические маркеры хирургического стресса и особенности течения раннего восстановительного периода также могут характеризовать качество анестезии и анальгезии при ретроспективном анализе. Выраженность послеоперационных когнитивных нарушений (ПОКН), как мы указали выше, значительно снижает удовлетворенность пациентов оказанной помощью, даже если эти нарушения оказываются нестойкими, и, таким образом, непосредственно влияет на оценку качества анестезии [20]. Также было показано, что есть связь между выраженностью боли в послеоперационном периоде и риском развития делирия и послеоперационной когнитивной дисфункции [21], то есть недостаточная антиноцицептивная защита головного мозга является одним из важных факторов развития когнитивных нарушений [22]. А концентрация кортизола в крови после операции уже давно рассматривается и как основной показатель выраженности хирургического стресса, и как параметр, отражающий риск развития ПОКН [23, 24].

Таким образом, изучение возможности применения индивидуальной схемы интраоперационного обезболивания является актуальным вопросом современной анестезиологии.

Цель исследования — оценить возможность подбора интраоперационной дозы фентанила с помощью предоперационной оценки болевой чувствительности на стандартизированный повреждающий стимул.

Материал и методы

Настоящая работа выполнена на базе ФГБУ «Северо-Западный окружной научно-клинический центр им. Л.Г. Соколова ФМБА России» (Санкт-Петербург), ее проведение одобрено локальным этическим комитетом (ЛЭК) (протокол заседания ЛЭК №3 от 30.09.2024).

Дизайн исследования — проспективное одноцентровое пилотное. В рамках исследования мы изучали данные пациентов, перенесших плановые хирургические вмешательства на органах грудной и брюшной полости, при этом схема общей комбинированной анестезии для всех участников была унифицированной, а анальгезия была основана на мультимодальной стратегии (ибупрофен + парацетамол + фентанил). Все пациенты в качестве премедикации вечером накануне операции получали перорально гидроксизин 25 мг, другая премедикация ни накануне, ни в день операции не использовалась. Обследованы 44 пациента, все соответствовали II—III классам тяжести состояния (физического статуса) по шкале Американского общества анестезиологов (American Society of Anesthesiologists — ASA). Характеристика пациентов приведена в табл. 1.

Таблица 1. Характеристика пациентов

Примечание. ХСН (NYHA) — хроническая сердечная недостаточность в соответствии с классификацией Нью-Йоркской кардиологической ассоциации; СД2 — сахарный диабет 2-го типа; ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких; ИМТ — индекс массы тела.

Набор пациентов в исследование осуществлялся на основе критериев, представленных в табл. 2.

Таблица 2. Критерии отбора пациентов для исследования

Примечание. ИДС — информированное добровольное согласие; ОРИТ — отделение реанимации и интенсивной терапии.

Для оценки тяжести болевых ощущений на стандартизированный повреждающий стимул и в послеоперационном периоде использовали 10-балльную числовую рейтинговую шкалу (ЧРШ). После операции интенсивность боли оценивали в восьми точках исследования: первая точка — непосредственно после транспортировки пациента из операционной в палату отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), вторая точка — через 3 ч после транспортировки пациента из операционной в палату ОРИТ, третья точка — через 6 ч, четвертая точка — через 9 ч, пятая точка — через 12 ч, шестая точка — через 15 ч, седьмая точка — через 18 ч, восьмая точка — через 24 ч. Уровень кортизола в плазме крови измеряли однократно через 15—18 ч после операции.

Для оценки наличия и выраженности когнитивных нарушений анализировали результаты прохождения когнитивных тестов до операции, на следующие сутки после нее и при выписке из стационара (7—8-е послеоперационные сутки) по следующим методам: Монреальская шкала оценки когнитивных функций (Montreal Cognitive Assessment — MOCA), тест прокладывания пути (Trail Making Test — ТМТ), краткая шкала оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination — MMSE).

После транспортировки пациента в операционную устанавливали периферический венозный катетер размером 20G в кубитальную вену, после чего пациента просили оценить интенсивность по ЧРШ боли во время манипуляции. Процедура проводится рутинно в практической работе, что обеспечивает единообразие условий оценки болевой чувствительности [25].

Сразу после установки катетера выполняли введение 800 мг ибупрофена в течение 30 мин. Далее для индукции анестезии использовали пропофол (2 мг/кг), фентанил (2,5 мкг/кг) и рокурония бромид (0,6 мг/кг), поддержание анестезии осуществляли севофлураном (целевой уровень 0,8—1,0 МАК), рокуронием (удержание значения TOF-индекса в пределах 2—3) и инфузией фентанила с начальной скоростью 2,5 мкг/кг/ч, корректируемой на основании величин qNOX-индекса аппарата CONOX.

Интраоперационный мониторинг включал оценку витальных функций (монитор пациента Nihon Cohden); перманентный анализ концентрации анестезиологических газов, CO₂ и O₂, нейромышечной проводимости (TOF-индекс), глубины анестезии и анальгезии для определения интраоперационной потребности в опиоидах: оценку динамики qNOX-индекса и qCON-индекса с помощью монитора CONOX (Fresenius Kabi, Германия). Монитор CONOX представляет собой современное устройство, позволяющее персонализировать анестезию за счет оценки ее глубины, а также оценки вероятности реакции пациента на ноцицептивный стимул. Кроме того, в литературе описано положительное влияние такого мониторинга на расход гипнотиков и опиоидов интраоперационно [26].

Целевой диапазон значений qNOX-индекса поддерживали на уровне 40—60, при этом каждые 10 мин величину фиксировали на бумажном носителе. При «недостаточной» анальгезии (значение qNOX-индекса выше 60) скорость инфузии фентанила увеличивали на 1 мкг/кг/ч, при «избыточной» анальгезии (значение qNOX-индекса ниже 40) темп введения анальгетика снижали на такую же величину. После коррекции оценка qNOX-индекса повторялась через 3 мин. При отсутствии динамики индекса регулировку темпа инфузии опиоидного агониста повторяли по указанному алгоритму. По окончании операции фиксировали суммарную интраоперационную дозу фентанила. В послеоперационном периоде все пациенты были экстубированы и наблюдались в ОРИТ в течение суток, при этом каждые 12 ч после первого введения пациенты получали по 800 мг ибупрофена внутривенно капельно и тримеперидин по потребности. Кроме того, базовая анальгезия обеспечивалась введением 1000 мг парацетамола каждые 6 ч после первого введения в конце операции.

Для анализа результатов этого исследования применены описательная статистика (определение медианы и первого и третьего квартилей) и непараметрические статистические методы: коэффициент ранговой корреляции Спирмена и критерии Краскела—Уоллиса и Манна—Уитни, а также регрессионный анализ. Статистически достоверную значимость принимали при уровне p<0,05. Анализ выполнен с помощью пакета программ SPSS Statictics 26.0 (IBM, USA).

Результаты и обсуждение

В итоговый статистический анализ были включены 44 пациента: мужчин — 23 (52,3%), женщин — 21 (46,3%). Медианный возраст пациентов во всей когорте составлял 56,5 [44,5; 72,5] года. Спектр проведенных вмешательств представлен следующими операциями: видеоторакоскопическая резекция легкого (42,12%), резекция и пластика трахеи (2,33%), плеврэктомия (9,81%), правосторонняя гемиколэктомия (4,91%), резекция почки (7,35%), лапапароскопическая нефрэктомия (22,14%), оментэктомия (2,06%), экстирпация матки (7,35%). Описание коморбидного фона пациентов приведено в табл. 2. Медианная продолжительность операции во всей когорте составляла 197 [134; 267] мин.

Для поддержания в ходе операции величины qNOX-индекса в диапазоне от 40 до 60 медианный темп введения фентанила во всей когорте составил 2,60 [2,14; 3,19] мкг/кг/ч. При проведении корреляционного анализа между величиной интенсивности боли на стандартизированное ноцицептивное воздействие, определенной перед операцией с помощью ЧРШ, и интраоперационной потребностью в фентаниле (мкг/кг/ч), детерминированной qNOX-индексом (график представлен на рис. 1), было получено значение коэффициента корреляции Спирмена, равное 0,7. Это соответствует, согласно шкале Чеддока, наличию сильной связи между изучаемыми параметрами. Более того, была построена аппроксимационная прямая и вычислено значение критерия R², оказавшееся равным 0,522, что говорит о приемлемой надежности связи между интенсивностью боли на стандартизованный стимул до операции и интраоперационной потребностью в анальгетике. На уравнение этой аппроксимационной прямой получен приоритет, заявка №2024133617/14(074624). Принимая во внимание возможные ограничения, в том числе размер выборки и индивидуальные особенности каждого конкретного пациента, а также необходимость введения болюсной дозы фентанила во время индукции анестезии, это уравнение можно использовать в качестве ориентира при выборе скорости интраоперационного введения фентанила для поддержания анальгезии.

Рис. 1. График зависимости потребности в фентаниле (мкг/кг/ч) от исходной оценки по числовой рейтинговой шкале (ЧРШ) (баллы).

Следует отметить некоторые технические нюансы, от которых зависит надежность альгезиметрии. Так, мониторинг индексов qCON и qNOX требует очистки и обезжиривания кожных покровов под электродами, а нарушения тургора и влажности кожи способны снижать качество сигнала. Сами сигналы могут искажаться вследствие движений пациента, и они также подвержены помехам от электрооборудования. Первый из указанных моментов прямо прописан в инструкции по использованию электродов, и мы советуем не относиться к нему формально, а выполнять тщательно, при таких условиях у всех пациентов наблюдается надежная адгезия электрода. Что касается изменений влажности и эластичности кожи, то здесь отметим, что следует по возможности избегать наложения электродов в местах морщин и складок кожи; кроме того, локальное увлажнение кожи в области контакта с электродом 0,9% раствором хлорида натрия также способствует адекватной работе датчика. В нашей работе было трое пациентов, у которых пришлось интраоперационно снять датчик из-за потери качества сигнала, но после увлажнения кожи проблем с сигналом не испытывали. Достаточная глубина анестезии устраняет проблемы с движениями пациента, а применяемая хирургами электрокоагуляция хотя и способна вызывать помехи, но они исчезают при прекращении коагуляции и не влияют на сигнал в течение длительного промежутка времени. Таким образом, несмотря на возможные редкие искажения в определенные моменты, сколько-нибудь значимого по времени нарушения сигнала мы не отмечали, у нас не возникло необходимости в формировании дополнительной группы пациентов, где для оценки дозирования фентанила применялись бы какие-либо иные методы помимо мониторинга индексов qNOX и qCON.

В зависимости от выраженности болевых ощущений на стандартизованный стимул были сформированы три группы: группа пациентов с низкой интенсивностью боли (1—2 балла по ЧРШ), группа пациентов со средней интенсивностью боли (3—5 баллов) и группа пациентов с высокой интенсивностью боли (6—8 баллов). В этих группах раздельно была рассчитана интраоперационная потребность в фентаниле (табл. 3). В результате проведенных расчетов было доказано, что чем более интенсивную боль испытывает пациент при установке периферического венозного катетера, тем больше фентанила требуется ему для удержания индекса qNOX в рекомендуемом диапазоне значений. Статистический анализ выявил достоверную разницу медианной скорости интраоперационной инфузии фентанила между группами (p=0,0011 — критерий Краскела—Уоллиса для всей выборки, значения p для сравнения в группах (на основании критерия Манна—Уитни) см. в табл. 3). Кроме того, в результате выполнения регрессионного анализа получено значение R²=0,93, что указывает на высокую надежность полученных результатов.

Таблица 3. Потребность в фентаниле в зависимости от оценки по ЧРШ до операции

Примечание. ЧРШ — числовая рейтинговая шкала.

Таким образом, интенсивность боли на стандартизованный стимул до операции может быть предиктором интраоперационной потребности в анальгетиках в общем и фентанила в частности, а поэтому такой метод может стать рабочим инструментом при планировании мощности интраоперационной анальгезии и компонентом персонализации периоперационного обезболивания.

В послеоперационном периоде была проведена комплексная оценка параметров, характеризующих эффективность периоперационного обезболивания. В первой точке исследования медианная величина интенсивности послеоперационной боли составила 3,5 [3,0; 5,0] балла, во второй точке — 3 [3,5; 5,0] балла, в третьей точке — 2 [2,0; 3,0] балла, в четвертой точке — 3 [2,0; 3,5] балла, в пятой точке — 3 [2,5; 5,0] балла, в шестой точке — 2 [1,0; 4,0] балла, в седьмой точке — 2 [1,0; 2,5] балла, в восьмой точке — 2 [1,0; 2,0] балла. Поскольку медианная интенсивность боли во всей когорте не превышала 3 балла ни в одной точке ее исследования, то можно сделать вывод о корректности выбранного подхода к индивидуальному подбору комбинации анальгетиков и их дозировок в периоперационном периоде. А тот факт, что интенсивность боли в группах не имела статистически достоверных различий, подтверждает гипотезу о клинической значимости подхода индивидуализации периоперационного обезболивания и, что важно, о применимости такого подхода.

Медианное значение уровня кортизола во всей когорте оказалось равным 385,15 [354,69; 428,17] нмоль/л, коэффициент корреляции Спирмена составляет –0,049. Кроме того, медианные значения концентрации кортизола в группах низких, средних и высоких оценок интенсивности боли на стандартизированное ноцицептивное воздействие (318,98 [223,23; 461,96] нмоль/л, 407,65 [275,04; 519,66] нмоль/л и 418,26 [359,34; 524,86] нмоль/л соответственно) хотя и продемонстрировали некоторое нарастание, ассоциированное с увеличением болевой чувствительности среди пациентов, но статистически не различались между группами (p>0,05). Отсюда следует, что медиана концентрации кортизола находится в пределах референсного интервала и не показывает какой-либо связи с оценкой боли при катетеризации кубитальной вены (рис. 2).

Рис. 2. Зависимость уровня кортизола (нмоль/л) в плазме от исходной оценки по числовой рейтинговой шкале (ЧРШ) (баллы).

Многофакторность влияния на концентрацию кортизола требует детально проанализировать полученные результаты. Безусловно, объем травмированных тканей, продолжительность операции, качество анестезии являются определяющими факторами. Вместе с тем представляется закономерным, что индивидуальные различия болевого порога будут влиять и на выраженность процессов ноцицепции, и на то, какая «мощность» анальгезии будет адекватной для конкретного пациента. И поскольку при предложенном подходе к проведению анальгезии не было обнаружено взаимосвязи между концентрацией кортизола в плазме крови (которая, кроме того, во всех случаях находилась в пределах референсного интервала) и предоперационной оценкой боли на стандартизированное ноцицептивное воздействие, а также статистически достоверной разницы между группами пациентов с различной болевой чувствительностью, то это можно объяснить эффективностью применяемой схемы индивидуализированного мультимодального обезболивания (нестероидное противовоспалительное средство, парацетамол, опиоидные агонисты).

Поскольку на основе предоперационной оценки боли пациенты получали кратно различающиеся дозы фентанила, то была проведена оценка наличия и выраженности ПОКН после операции в сравнении с предоперационным состоянием. Результаты на различных этапах оценки представлены в табл. 4 и на рис. 3. Следует отметить, что самым чувствительным оказался тест прокладывания пути, оценка которого после операции достоверно отличалась от оценки исходного варианта (p=0,03), но уже при контрольном исследовании через неделю после операции когнитивные функции вернулись к предоперационному уровню.

Таблица 4. Результаты оценки когнитивных функций

Примечание. * — различия между этапами значимы (p=0,03). МОСА — Монреальская шкала оценки когнитивных функций; TMT — тест прокладывания пути; MMSE — краткая шкала оценки психического статуса.

Рис. 3. Динамика результатов тестов на трех этапах оценки.

В рамках данного исследования термин «послеоперационная когнитивная дисфункция» (ПОКД) не используется сознательно, ввиду того что он подразумевает расстройства, выявляемые в позднем послеоперационном периоде в виде изменения результатов нейропсихологического тестирования (НПТ) не менее чем на 1,96 стандартного отклонения от исходного состояния [27]. ПОКН подразумевают под собой различные изменения когнитивных функций, выявляемые с помощью НПТ, в раннем послеоперационном периоде. По данным литературы частота ПОКД варьирует и составляет 10—30% [20, 28, 29], а по некоторым источникам, доходит до 70% [30], при этом сведения о частоте ПОКН практически отсутствуют. А поскольку в публикациях на эту тему разделение на ПОКН и ПОКД часто не проводится, логично предположить, что различные изменения когнитивных способностей в раннем послеоперационном периоде у пациентов будут наблюдаться не реже, чем в позднем, поэтому можно ориентировались на частоту этого феномена.

Как видно из результатов настоящего исследования, частота ПОКН оказалась ниже указываемых в литературе значений, поэтому можно сделать вывод, что изучаемый подход оказывает влияние на когнитивные функции. Можно предположить, что эффективная доза опиоидного анальгетика, подобранная с помощью qNOX-индекса, в комбинации с противовоспалительным действием упреждающей анальгезии неселективным ингибитором циклооксигеназы ведет к снижению риска когнитивных нарушений, в том числе за счет предотвращения быстрого расхода нейромедиаторов и воспалительных изменений в центральной нервной системе, что согласуется с данными литературы о роли нейровоспаления в развитии таких нарушений [31].

Основной идеей настоящей работы было продемонстрировать, что оптимизация интраоперационной анальгезии с учетом предварительной индивидуальной оценки боли не только уменьшает активность процессов ноцицепции, но и имеет другие значимые для пациента эффекты в послеоперационном периоде. Полученные данные показывают, что потребность в интраоперационной анальгезии коррелирует с оценкой боли до вмешательства, а в сочетании с предлагаемой схемой превентивного обезболивания и обезболивания в послеоперационном периоде оптимизация интраоперационной анальгезии приводит к уменьшению выраженности боли и выраженности когнитивных нарушений.

Таким образом, стремление к прицельному управлению тяжестью болевого синдрома после операции требует дальнейшей глубокой разработки и продолжения исследований для повышения надежности полученных результатов. Но уже сейчас очевидно, что выдвинутая идея небезосновательна, а предлагаемые подходы можно использовать при планировании анестезиологического вмешательства.

Заключение

В итоге, несмотря на ограничение работы из-за небольшой выборки пациентов, предлагаемый способ персонализации анальгезии продемонстрировал достаточно высокую надежность предоперационной оценки боли как предиктора последующей потребности в анальгетиках.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.