Известно, что курение, ожирение, артериальная гипертензия и хроническая болезнь почек являются установленными факторами риска развития почечно-клеточного рака (ПКР) [1].

В России в 2023 г. впервые выявлено 24 849 случаев злокачественных новообразований (ЗНО) почек, что составляет 3,9% от всех 674 857 впервые выявленных ЗНО. В структуре онкологической заболеваемости рак почки занимает 9-е место и составляет 4,9% среди всех состоящих на диспансерном учете пациентов с онкологическими заболеваниями [2].

ЗНО почки объединяют гетерогенную группу различных гистологических подтипов, которая составляет более 90% всех новообразований почек [3]. Наиболее часто выявляют ПКР светлоклеточный, папиллярный и хромофобный. Онкоцитарный рак и рак собирательных трубочек встречаются редко [4]. ПКР чаще диагностируют у пожилых людей (средний возраст 65 лет) и у мужчин (соотношение мужчин/женщин 1,65) [5, 6]. Благодаря прогрессу в развитии методов визуализации органов брюшной полости и забрюшинного пространства выявляемость новообразований почек на ранних стадиях за последние 10-летия увеличилась, при этом более половины новообразований диагностируют случайно [7, 8].

Хирургический метод лечения считается единственным вариантом радикального лечения рака почки. Нефрэктомию или резекцию почки выполняют у 93,8% больных [9, 10]. При ранних стадиях ПКР действующие международные стандарты лечения рекомендуют выполнение нефросберегающей резекции почки при T1a. При T1b производят резекцию почки, в случае невозможности ее выполнения — нефрэктомию [11].

По данным ряда исследований [12—18], органосохраняющие операции (резекция почки) и нефрэктомия при локализованном раке почки демонстрируют сопоставимую отдаленную онкологическую эффективность, включая безрецидивную выживаемость.

Таким образом, хирургическое лечение является высокоэффективным вариантом противоопухолевого лечения больных ЗНО почки.

В то же время существует достаточно большое число пациентов, хирургическое лечение которым по функциональным показателям невозможно. Так, например, в России в 2023 г. таких пациентов было 901 [2]. У функционально неоперабельных больных с локализованным раком почки в соответствии с существующими стандартами лечения рекомендовано проведение радиочастотной абляции (РЧА) или криоабляции (КА). Однако ни в каких клинических рекомендациях какой-либо вариант абляции (РЧА или КА) не обсуждается как равно эффективный метод выбора при лечении функционально операбельных больных.

По данным ретроспективных исследований [19], показатели локального контроля и выживаемости после КА и РЧА уступают хирургическому лечению особенно при локализованном раке почки T1a у пациентов старше 65 лет.

Известно, что ПКР представляет собой радиорезистентную опухоль. Это подтверждено исследованиями как in vitro, так и in vivo. При сравнении клеточных линий in vitro было показано, что ПКР — одна из наиболее радиорезистентных опухолей, при этом нормальная почечная паренхима входит в ряд наиболее низкой толерантности к ионизирующему излучению тканей [20]. Следовательно, при ПКР неприменение лучевой терапии с использованием классических режимов фракционирования экспериментально подтверждено и теоретически оправдано. Именно поэтому лучевая терапия рака почки не показана ни в одной из действующих клинических рекомендаций и стандартах лечения.

Одним из способов преодоления радиорезистентности является повышение разовой очаговой дозы (РОД). Толерантность нормальной почечной ткани может быть соблюдена при минимизации объемов ее облучения. Эти задачи могут быть решены при использовании принципов стереотаксической лучевой терапии (СТЛТ), которая хорошо зарекомендовала себя как высокоэффективный метод лечения, в том числе при таких радиорезистентных новообразованиях, как опухоли головного мозга, рак предстательной железы и легких [21—23]. Теоретически подведение высоких РОД вызывает активацию ферментов, способствующих накоплению церамида на мембранах клеток эндотелия, что приводит к так называемому церамид-индуцированному апоптозу эндотелия у достаточно хорошо васкуляризованных опухолях почки. Подобное обоснование позволяет предположить, что СТЛТ может иметь хороший терапевтический эффект при лечении ПКР [24, 25].

В настоящее время, опираясь на радиобиологические предпосылки, несмотря на отсутствие клинических рекомендаций, для лечения пациентов с локализованным начальным раком почки все большее число исследователей изучают возможности СТЛТ.

За последние 5—6 лет в одной из обобщающих работ Американского общества радиационных онкологов (ASTRO), выполненной группой Международного радиохирургического онкологического консорциума лечения почек (IROCK), был проведен анализ результатов СТЛТ 223 пациентов с диагнозом рака почки. У 189 (84,8%) диагноз был верифицирован, у 34 (15,2%) пациентов СТЛТ проводили без верификации диагноза. Среднюю суммарную очаговую дозу (СОД) 25 (14—26) Гр за одну фракцию подвели 118 пациентам, а у 105 пациентов средняя СОД СТЛТ составила 40 (24—70) Гр, которую подводили за 2—10 фракций (в среднем за 4 фракции). Несмотря на большую вариабельность РОД и СОД, авторы обобщили непосредственные и отдаленные результаты СТЛТ различных режимов подведения СОД. Постлучевые реакции I–II степени наблюдали у 169 (75,8%), III–IV — у 3 (1,3%) пациентов с одинаковой частотой по группам. Большая частота постлучевых гастроинтерстициальных реакций, которые можно отнести к общим лучевым реакциям, была зарегистрирована в группе однофракционного облучения (17 и 6,8% соответственно). Функцию почек после лечения контролировали по показателям скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Среднее снижение СКФ (одинаковое по группам и функционально незначимое) составило 5,5 мл/мин, что соответствовало среднему повышению уровня креатинина сыворотки крови на 28,1 млмоль/л. При динамическом наблюдении в первые 2 года после лечения у 3 (1,3%) был выявлен местный рецидив и у 16 (7,2%) — отдаленные метастазы. Через 4 года наблюдения локальный контроль, онкоспецифическая, общая и выживаемость без прогрессирования составили 97,8, 91,9, 70,7 и 65,4% соответственно [26].

В следующем году группа IROCK опубликовала результаты СТЛТ 81 пациента с единственной почкой, выделив их из 223 пациентов после проведенного ранее анализа. Верификация диагноза ПКР была выполнена у 91,4% пациентов. Средний размер опухоли единственной почки был меньше, чем в группе с двумя почками (3,7 и 4,3 см соответственно). Средняя СОД составила 25 Гр (14—70 Гр). Среднее снижение СКФ было одинаковым для обеих групп: 5,8±10,8 мл/мин в группе пациентов с одной почкой и 5,3±14,3 мл/мин в группе с двумя почками. Ни один из пациентов с единственной почкой не нуждался в диализе. При среднем сроке наблюдения 2,6 года двухлетний локальный контроль у пациентов с одной почкой составил 97,5%, у пациентов с двумя почками — 97,8%. Показатели общей выживаемости между группами также не различалась: 81 и 82% соответственно [27].

Продолжая работу с американской базой данных, R.E. Wegner и соавт. [28] в поисках предикторов выживаемости изучили данные 347 пациентов с ПКР, которым была проведена СТЛТ в 2004—2016 гг. Средний возраст пациентов 74 года. Распространенность: Т1, Т2 — 80%, Т3, Т4 — 20%, N1 — 3% пациентов. Размеры опухоли 2,8—5,2 см. СОД 35—54 Гр при средней BED₁₀ 112,5 Гр. При размере опухоли до 25 мм медиана выживаемости составила 92 мес, при 26—35 мм — 88 мес, при 36—50 мм — 44 мес, для образований более 5 см — 26 мес. Полученные результаты позволили авторам установить, что размер опухоли более 4 см, местно-распространенный процесс (N1) и возраст старше 74 лет являются предикторами худшего прогноза локального контроля и выживаемости.

Изменение размеров, а также скорость роста новообразования, определяемые на основании рентгенологических данных, являются общепринятыми критериями оценки динамики развития опухолевого процесса. Эти критерии используют в том числе и для оценки эффективности СТЛТ.

В журнале «American Journal of Roentgenology» R.M. Sun и соавт. [29] опубликовали интересные данные о скорости роста 41 опухоли почки до и после проведения СТЛТ. Средний диаметр опухоли до начала лечения 3,9 см, СОД 21—48 Гр подводили за 3 фракции. Авторы, используя данные рентгенологического анамнеза, определяли скорость роста каждой опухоли до и после лечения. Средний период наблюдения до лечения составил 416 дней, после СТЛТ — 561 день. Расчетная средняя скорость роста опухоли до лечения составила+0,68 см/год. За период наблюдения после СТЛТ расчетная средняя скорость уменьшения размеров опухоли составила –0,37 см/год.

Опубликовано достаточное число работ, базирующихся на небольшом числе ретроспективно отобранных клинических наблюдений, совокупно подтверждающих эффективность СТЛТ при начальных формах рака почки у функционально неоперабельных больных. Некоторые из них процитированы ниже.

В ретроспективном исследовании клиники «Шарите» (Берлин, Германия), опубликованном в 2019 г., были проанализированы результаты лечения 10 пациентов с 13 верифицированными опухолями почки на начальных стадиях ПКР. При СТЛТ 13 опухолей использовали три варианта подведения дозы: однократно при РОД 24 Гр, 25 Гр либо с СОД 36 Гр, подведенных за 3 фракции. При медиане наблюдения 27 мес стабилизация размеров опухоли после СТЛТ наблюдали в 38,5% случаев, частичный ответ — в 30,8%, полный ответ — в 23,1%. Значимых различий в зависимости от разных вариантов подведения дозы отмечено не было. Через 5 мес динамического наблюдения после СТЛТ в 1 (7,7%) из 13 образований был выявлен продолженный рост опухоли. Несмотря на небольшое число пациентов, авторы [30] с оптимизмом смотрят на возможности развития методик СТЛТ при лечении пациентов с ПКР.

A.V. Peddada и соавт. [31] привели данные лечения 21 пациента с верифицированным раком почки после СТЛТ на ускорителе Кибернож. У 19 пациентов размеры опухоли были менее 4 см (Т1а), у 2 — более 4 см (Т2а). PTV=GTV+3—5 мм. За 3 фракции 20 больным была подведена СОД 48 Гр, 1 — СОД 42 Гр. Среднее уменьшение размеров опухоли через 1 год после лечения составило 5,3%, через 2 года — 15,6% и достигло 48,8% при дальнейшем динамическом наблюдении. При этом среднее снижение СКФ через 1 год составило 1,5%, через 2 года ‒ 7% и через 5 лет ‒ 14,2%. При среднем периоде наблюдения 78 мес ни у одного пациента не было выявлено локального рецидива или отдаленных метастазов, 3 пациента умерли от сопутствующих заболеваний через 3, 22, и 93 мес.

T. Yamamoto и соавт. [32] ретроспективно изучили результаты СТЛТ 30 опухолей почек у 29 больных (T1a, T1b и rT1a). Без учета распространенности и локализации опухоли за 10 фракций облучения проводили СОД 70, 60 или 50 Гр в РОД 7 Гр (18 опухолей), РОД 6 Гр (5 опухолей) или РОД 5 Гр (7 опухолей). Анализ результатов проведен во всей группе без учета уровня подведенной СОД. Среднее снижение СКФ после СТЛТ составило 5,4 мл/мин/1,73 м². При медиане наблюдения 57 мес стабилизация размеров опухоли отмечена в 22 случаях, частичный ответ — в 8. У 2 пациентов через 38 и 40 мес после СТЛТ выявлены рецидивы в той же почке, однако оба вне зоны полей облучения. У 5 пациентов зарегистрированы отдаленные метастазы в легких, костях, печени, щитовидной железе. При этом 5-летний локальный контроль, локорегионарный контроль и выживаемость без прогрессирования составили 94, 88 и 50% соответственно. Показатели 5-летней онкоспецифической и общей выживаемости составили 96 и 68%.

В работе L. Grelier и соавт. [33] приведены результаты лечения 23 пациентов с раком почки (T1a — 13, T1b — 9 и T2 — 1 пациент), которым СТЛТ была проведена в 2016 — 2020 гг. Четыре варианта фракционирования: 35 Гр за 5 фракций (10 пациентов), 35 Гр за 7 фракций (7 пациентов), 36 Гр за 3 фракции (4 пациента) и 24 Гр за 3 фракции (1 пациент). Лучевые реакции I–II степени наблюдали у 5 (21,7%) пациентов. Лучевые повреждения III–IV степени выявлены не были. За период наблюдения (медиана 22 мес) у 1 пациента установлен метастаз в регионарном лимфатическом узле, у 2 реализовались отдаленные метастазы. Зафиксировано 4 летальных исхода, из них 1 связан с прогрессированием заболевания, причины 3 не связанны с развитием онкологического заболевания. Показатели онкоспецифической и общей выживаемости составили 96 и 83% соответственно.

В работе A. Zarkar и соавт. [34], приведены результаты первого опыта Бирмингемского госпиталя имени Королевы Елизаветы по применению СТЛТ на аппарате CyberKnife у 19 пациентов с морфологически верифицированным ПКР. У 11 пациентов подводили СОД 42 Гр за 3 фракции, у 8 — СОД 26 Гр однократно. Среднее снижение показателей СКФ через 6 мес составило 5,4 мл/мин, через 12 мес — 8,7 мл/мин. При среднем времени наблюдения 17 мес локальный контроль через 12 мес составил 94,4%, общая одногодичная выживаемость — 78,3%.

В последние годы все большее число исследователей обращают внимание на изучение качества жизни после проведения лучевого лечения, в том числе и при раке почки. Так, A. Swaminath и соавт. [35] провели анализ изменения качества жизни 28 пациентов после СТЛТ новообразований почек с СОД 35—45 Гр (5 фракций). Анализ качества жизни проводили через 1 нед, 1, 3, 6 мес после СТЛТ на основании заполнения анкет по шкалам EuroQol-5D-3L, EORTC-QLQ-C30 и FACT FKSI-19. Авторы не отметили значимого снижения показателей качества жизни. Если через 1 неделю у ряда пациентов наблюдалась тенденция к снижению качества жизни в виде быстрой утомляемости, изменения эмоционального фона, снижения аппетита и появления тошноты, не требующих обезболивания болевых ощущений, то через 3—6 мес все нежелательные симптомы полностью регрессировали. Авторы делают вывод о хорошей переносимости СТЛТ в указанных дозах пациентами с новообразованиями почек без развития каких-либо значимых лучевых реакций.

В 2022 г. наши белорусские коллеги опубликовали результаты лечения 20 пациентов с ПКР (5 см и менее), проходивших лечение в РНПЦ ОМР им. Н.Н. Александрова. На ускорителе TrueBeam STx СОД 48 Гр подводили за 4 фракции. За период наблюдения (медиана 20,1 мес) у 16 отмечена стабилизация, у 3 — частичная и у 1 полная регрессия опухоли. 3-летний локальный контроль 100%. У 1 пациента зарегистрированы отдаленные метастазы. Безметастатическая выживаемость 93,7%. За период наблюдения 3 пациента умерли от причин, не связанных с раком почки. 3-летняя скорректированная выживаемость составила 100%, общая выживаемость — 78,3% [36].

Коллеги из Челябинского ОКЦО и ЯМ представили результаты лечения 42 пациентов с подтвержденным диагнозом рака почки, из них у 6 рецидив выявлен после хирургического лечения. СТЛТ проводили на ускорителе CyberKnife в СОД 30 — 45 Гр за 3 фракции. Средний объем опухоли составил 28,1 см³. Через 3 мес после СТЛТ у 23,8% пациентов отмечена нефротоксичность, однако в течение первого года наблюдения функция почек у этих пациентов была восстановлена. По критериям RECIST 1.1 через 3—6 мес после СТЛТ стабилизацию процесса наблюдали в 66,8% случаев, частичную резорбцию — в 26,2%, прогрессирование — в 7%. Локальный контроль через год 93%. Показатели 1-, 3- и 5-летняя общая выживаемость составили 94,1, 88,7и 72,6% соответственно [37].

Таким образом, все работы, процитированные выше, свидетельствуют о положительных результатах проведения СТЛТ рака почки и, несмотря на небольшое число клинических наблюдений, авторы считают оправданным ее применение у функционально неоперабельных больных ПКР. Необходимо подчеркнуть, что работ с описанием негативного мнения о возможностях СТЛТ рака почки в доступной нам литературе мы не встретили.

Одной из важных и пока нерешенных проблем СТЛТ рака почки является оценка эффективности проведенного лечения. Так, например, как оценивать рентгенологически стабильные размеры опухоли после СТЛТ при отсутствии «рентгенологического» анамнеза и невозможности определения скорости роста опухоли до лечения? Для оценки эффективности СТЛТ рака почки R. Hannan и соавт. [38] предложили дополнительно использовать морфологический метод. Авторы опубликовали результаты лечения 16 пациентов с морфологически верифицированными новообразованиями почки (средний размер 3,2 см) после СТЛТ, из которых 6 была подведена СОД 40 Гр за 5 фракций, а 10 — СОД 36 Гр за 3 фракции. У всех 16 пациентов при среднем «рентгенологическом» анамнезе 12 мес до лечения отмечено среднее увеличение размеров опухоли на 0,8 см/год. При среднем времени наблюдения 36 мес после СТЛТ у 11 больных отмечена стабилизация, у 3 — уменьшение размеров, у 2 — продолженный рост опухоли. Локальный контроль 88%. Для морфологической оценки изменений у 12 из 16 пациентов авторы провели повторную биопсию опухоли через 1 год после СТЛТ. В результате изучения биопсийного материала с проведением ИГХ-исследования отмечены гиалинизация и фиброз опухолевой ткани с уменьшением количества опухолевых клеток и значительным снижением индексов CA-IX/Ki-67. Безусловно, с учетом гетерогенности опухоли оценивать изменения структуры опухоли после СТЛТ на основании анализа биопсийного материала не совсем корректно. Поэтому очевидно, что морфологическая оценка эффекта СТЛТ после повторной биопсии не всегда целесообразна и у большинства больных не будет использоваться, однако в определенных клинических ситуациях может иметь диагностическое значение для определения дальнейшей тактики лечения.

В настоящее время продолжается этап накопления клинического материала с эмпирически выбранными РОД, СОД, режимов фракционирования. Так, в 2024 г. S. Siva и соавт. [39] обобщили опыт 2-й фазы нерандомизированного исследования по лечению 70 пациентов с ПКР, лечившихся в клиниках Австралии, Австрии, Голландии и Новой Зеландии. Средний возраст 77 лет. Средний размер опухоли 4,6 см. До начала лечения у 49 (70%) пациентов была возможность оценить постепенное увеличение размеров опухоли. 47 пациентам СТЛТ была проведена в СОД 42 Гр за 3 фракции, а 23 — в СОД 26 Гр за 1 фракцию. У 7 (10%) пациентов были отмечены лучевые реакции: тошнота (3 пациента), боль в животе или в зоне полей облучения (4 пациента), обструкция толстой кишки (2 пациента), диарея (1 пациент). Медиана наблюдения 43 мес. Локальный контроль через 12 мес 100%.

Таким образом, анализ данных литературы показывает, что, несмотря на отсутствие стандартов и клинических рекомендаций, за последнее 10-летие отмечается значимый рост интереса к изучению возможностей СТЛТ рака почки у функционально неоперабельных больных в различных клиниках мира. Полученные авторами результаты локального контроля, общей выживаемости при отсутствии значимых лучевых реакций и осложнений свидетельствуют об эффективности метода. Можно сказать, что эра 1-й фазы завершена. Для определения места СТЛТ в алгоритме лечения больных раком почки наступило время проведения многоцентровых рандомизированных исследований. Возможно, это займет не одно 10-летие. Известно, что для общего признания эффективности лучевой терапии при раке предстательной железы потребовалось более 20 лет.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.