Меликян А.Г.

ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России

Воробьев А.Н.

ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России

Шишкина Л.В.

ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России

Козлова А.Б.

ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России

Власов П.А.

ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России

Айвазян С.О.

ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России

Шульц Е.И.

ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России

Корсакова М.Б.

ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России

Коптелова А.М.

ФГБОУ ВО «Московский государственный психолого-педагогический университет» Минобрнауки России

Буклина С.Б.

ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России

Демин М.О.

ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России

Агрба С.Б.

ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России

Шевченко А.М.

ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России

Хирургическое лечение эпилепсии у детей с фокальной кортикальной дисплазией

Журнал: Журнал «Вопросы нейрохирургии» имени Н.Н. Бурденко. 2020;84(5): 5-20

Просмотров : 87

Загрузок : 9

Как цитировать

Меликян А.Г., Воробьев А.Н., Шишкина Л.В., Козлова А.Б., Власов П.А., Айвазян С.О., Шульц Е.И., Корсакова М.Б., Коптелова А.М., Буклина С.Б., Демин М.О., Агрба С.Б., Шевченко А.М. Хирургическое лечение эпилепсии у детей с фокальной кортикальной дисплазией. Журнал «Вопросы нейрохирургии» имени Н.Н. Бурденко. 2020;84(5):5-20. https://doi.org/10.17116/neiro2020840515

Авторы:

Меликян А.Г.

ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России

Все авторы (13)

КД — кортикальная дисплазия

КТ — компьютерная томография

МРТ — магнитно-резонансная томография

МЭГ — магнитоэнцефалография

ФКД — фокальная кортикальная дисплазия

ЭЭГ — электроэнцефалография

ЭКОГ — электрокортикография

Фокальные кортикальные дисплазии (ФКД) возникают вследствие нарушения пролиферации, миграции нервных клеток и их организации в коре мозга. Клинически эти пороки развития мозга обычно проявляются симптоматической эпилепсией, причем, как правило, плохо или совсем не поддающейся лечению противосудорожными препаратами. Хирургическое лечение — один из наиболее важных методов помощи таким больным. Доля пациентов с подобной этиологией фармакорезистентной эпилепсии составляет до 30—40% в большинстве серий с хирургическим лечением эпилепсии [1, 2]. Тема показаний к операции, предхирургического обследования и результативности хирургического лечения таких больных редко поднимается в отечественной печати.

Настоящее исследование — ретроспективный анализ результатов хирургического лечения симптоматической эпилепсии у детей с дисплазией коры головного мозга в одном учреждении и в одной из наиболее многочисленных последовательных серий.

Материал и методы

Наблюдения отобраны из проспективно ведущейся базы данных ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко», куда заносятся все пациенты, оперированные по поводу эпилепсии. Критерии включения: возраст — до 18 лет и морфологически верифицированная мальформация за период с 2006 по 2018 г. После исключения случаев с гемимегалэнцефалией и комплексом туберозного склероза обнаружено 169 детей с ФКД. В некоторых случаях (24 пациента) их пришлось оперировать повторно, в среднем спустя полгода (троих больных — трижды), 14 пациентов — из-за продолжавшихся приступов, а остальных — из-за их возобновления. Медиана возраста на момент вмешательства составила 6,4 года, при медиане длительности эпилепсии (т.е. срока от первых приступов) 44 мес, и возраста ее дебюта — 15,5 мес. Соотношение по полу (м/ж) — 94/75, по стороне поражения (правая/левая) — 101/68.

Кроме общего клинического обследования, предхирургический комплекс включал: длительный (1—3 суток, у большинства — неоднократный) видеоэлектроэнцефалографический (ЭЭГ) мониторинг (интериктально и с регистрацией приступных событий), а у 13 — и магнитоэнцефалографию (МЭГ). Во всех случаях проводилась магнитно-резонансная томография (МРТ), причем в последние годы — высокого разрешения, выполненная в условиях анестезии по стандарту HARNESS MRI в соответствии с рекомендациями Международной лиги по борьбе с эпилепсией (International League Against Epilepsy, ILAE) [3] и ее Российского отделения [4]. Всех детей консультировал и осматривал эпилептолог, а в случаях, когда позволяло их состояние (85 детей), они были осмотрены и тестированы нейропсихологом. Важно указать, что почти в 30% всех случаев (большей частью у малышей) на момент вмешательства имелись очевидные признаки задержки психоречевого развития различной степени выраженности. Эпилептические приступы классифицировались по их основному типу и в соответствии с последними рекомендациями ILAE от 2017 г. У большинства (в 154 случаях) они были фокальными, у 15 — генерализованными, у остальных имелись эпилептические спазмы (27 детей). У 5 детей с целью уточнения доминантности пораженной гемисферы мозга и латерализации речи прибегли к раздельной анестезии полушарий (тест Вада).

Суждение о локализации эпилептогенной зоны и ее границах складывалось на основании данных МРТ, электро-клинической картины стереотипных приступов и интериктальной ЭЭГ с анализом их морфологии и частотных характеристик.

Примерно в 75% всех случаев очаги кортикальной дисплазии (КД) локализовались только в одной из долей мозга; в остальных зона поражения включала смежные участки двух или более долей одного из его полушарий (табл. 1). Преобладала экстратемпоральная локализация (соотношение около 3:1), чаще всего — в лобных долях.

Таблица 1. Локализация и морфология мальформаций

Локализация

Всего

Ia

Ib/Ic

IIa

IIb

IIIc

IIId

Височная

45

14

10

5

13

1

2

Лобная

60

9

12

2

35

1

1

Затылочная

13

1

5

4

3

Теменная

13

2

2

2

7

Перироландическая

15

2

1

2

10

Мультилобарная

7

4

1

1

1

Гемисферная

16

10

2

2

2

Всего

169

42

27

19

72

2

7

Морфологическое исследование производили методами световой микроскопии и иммуногистохимии, ФКД классифицировали в соответствии с рекомендациями ILAE, в которых выделено три типа: тип I, который характеризуется гетеротопическим расположением нейронов и дизламинацией коры и имеет 3 подтипа (преимущественно радиальный — Ia, горизонтальный — Ib, и смешанный — Ic); тип II, который, помимо нарушений архитектоники в строении коры, предполагает наличие в ней патологических клеточных форм и имеет два подтипа (IIa — только с дисморфическими нейронами; IIb — с дисморфическими нейронами и баллонными клетками); и тип III, при котором участки с корковой дисплазией мозга, морфологически выглядящие как ФКД I, сочетаются с каким-либо иным очаговым поражением мозга (каверномой, глиозом и прочее) (см. табл. 1, рис. 1).

Рис. 1. Соотношение количества больных, локализации и типа кортикальной дисплазии.

Медиана возраста дебюта эпилепсии у детей с I типом составила 11 мес, со II типом — 3 года, а медиана ее длительности — 54,6 и 35,7 мес соответственно.

Включая 27 повторных вмешательств, которые потребовались 24 детям, всего произведено 196 операций. У всех применялась микрохирургическая техника. В большинстве случаев (у 116) имела место секторальная кортэктомия путем субпиального выделения и иссечения фрагментированием или в обычный или ультразвуковой отсос (рис. 2). В 21 из них при локализации поражения в глубине мозговых щелей (так называемые bottom in sulcus ФКД) их резекцию осуществляли путем препаровки щели и сохранения поверхностной коры (рис. 3). В таких случаях, чтобы точно и путем небольшой краниотомии «выйти» на мишень, использовали стереотаксическую безрамную навигацию на основе предоперационной МРТ. К нейронавигации прибегли также в других ситуациях, в частности, у больных с ФКД центральных извилин и лобно-оперкулярной области доминантного полушария.

Рис. 2. Пример резекции фокальной кортикальной дисплазии заднелобно-центральной области справа.

Соматически здоровый 1,5-годовалый ребенок без неврологических выпадений с частыми фокальными клонико-тоническими приступами. На электроэнцефалограмме — продолженное замедление в правой центрально-височной области с включением комплексов «острая — медленная волна». Оперирован с навигацией и картированием моторной коры. М-ответы с контралатеральной руки и мимических мышц лица удавалось вызвать только при сравнительно больших амплитудах, причем в участках, которые визуально выглядели очевидной мальформацией (см. на изображениях). Истинную моторную кору удалось найти путем электростимуляции только после удаления мальформации, смятой и оттесненной кзади и вглубь. Гистологическое исследование — фокальная кортикальная дисплазия IIb. Сразу же после операции и в течение 2 суток — гемиплегия, затем — быстрое восстановление мышечной силы и объема движений до нормы в течение 3 недель. Приступов нет со дня операции. Противосудорожное лечение отменено. Катамнез — 2 года. Исход IA. Вверху: магнитно-резонансные томограммы до операции. Основная масса мальформации гиперинтенсивная в режиме T2, гипоинтенсивная в режиме T1 и широко внедряется в центральную борозду, симулируя распространение в переднюю центральную извилину (стрелки). На фронтальном срезе в белом веществе отчетливо виден «трансмантийный тяж», конически сужающийся от мальформации по направлению к боковому желудочку (стрелка). Средний ряд: этапы операции: слева — мальформация, окаймленная двумя корковыми венами, выделяется цветом и сосудистым рисунком. При электростимуляции по ее заднему краю получены М-ответы с контралатеральной руки и мимических мышц лица (звездочки); в центре — циркулярный разрез мягкой оболочки по краям мальформации для ее субпиальной диссекции; справа — мальформация удалена по границе с белым веществом и сохранением пиальной оболочки в смежных бороздах (темно-коричневые от гемостатической марли). Электростимуляция монополярным электродом оттесненной и деформированной передней центральной извилины, которая была «прикрыта» мальформацией.

Внизу: контрольные магнитно-резонансные томограммы. Радикальное иссечение мальформации.

Рис. 3. Пример резекции фокальной кортикальной дисплазии IIb прецентральной борозды (bottom in sulcus).

Верхний ряд: мальформация выглядит изоинтенсивной на томограммах, выполненных в режиме T2, утолщение коры в глубине прецентральной борозды с нечеткой границей «серое/белое вещество» (желтая линия). Средний ряд: этапы иссечения мальформации: слева — зеленым выделена прецентральная борозда, стрелки указывают центральную борозду и роландову вену, кзади от нее — утолщение прецентральной извилины, соответствующее моторной зоне кисти (зафиксирован момент ее электростимуляции биполярным электродом); в центре — выделение мальформации в глубине прецентральной борозды по границам с белым веществом; справа — мозговая рана после иссечения мальформации. Хорошо видны интактная кора на поверхности и белое вещество в глубине мозговой раны. Нижний ряд: слева — иммуногистохимический препарат с экспрессией Vim в баллонных клетках в иссеченной ткани, ×400. В центре и справа — послеоперационные магнитно-резонансные томограммы в режимах T2 и T1. Радикальное иссечение мальформации.

В случаях, если дисплазия охватывала большую часть коры одной из долей мозга (46 наблюдений), прибегали к лобэктомии: лобной (с декортикацией полюса, префронтальной и ольфакторной областей — у 2), височной (чаще всего в виде стандартной передней височной, включая ее медиальный комплекс — у 37) и затылочной (в ее анатомических границах — у 7). У больных с обширными зонами КД лобных долей и у тех, у кого она охватывала еще более протяженную территорию, включающую более 2 долей или все полушарие, для минимизации операционной травмы использовали метод их дисконнекции: только лобной доли — у 8, темпоро-парието-окципитальную — у 8, гемисферотомию — у 17. Еще в одном наблюдении с билатеральным поражением лобных долей вмешательство свелось только к передней каллозотомии (табл. 2).

Таблица 2. Основные виды операций

Тип операции, n

n

До операции

Интраоперационно

Инвазивная ЭЭГ

Навигация

Картирование

ЭКОГ

Топэктомия

116

13

14

36

97

Лобэктомия

46

2

33

Дисконнекции

34

1

1

9

4

Всего

196

14

15

47

134

Примечание. ЭКОГ — электрокортикография.

В 14 случаях для уточнения границ и распространенности эпилептогенной зоны пришлось прибегнуть к инвазивной ЭЭГ путем временной имплантации субдуральных электродов (решеток и полосок) (рис. 4). Это исследование продолжалось от 3 до 8 (в среднем — 4) суток и в некоторых случаях кроме записи ЭЭГ имело целью картирование функции в этих участках путем электростимуляции и методом вызванных сомато-сенсорных потенциалов, так как, согласно МРТ, предполагаемая зона резекции у этих больных тесно соседствовала с функционально важными критическими зонами коры, а порой даже включала их. Обычно окончательное вмешательство производили в одну сессию с эксплантацией электродов. У 2 больных с длительными сроками этого исследования (7 и 8 суток), операцию отложили на 4 месяца.

Рис. 4. Пример резекции фокальной кортикальной дисплазии IIb ольфакторной коры.

Мальчик, 1 год 10 месяцев, с ежедневными фокальными вегетативными приступами и задержкой в развитии. На магнитно-резонансных томограммах обширная зона нерегулярных изменений сигнала в ольфакторной коре и полюсе правой лобной доли со смазанностью и нечеткой границей с белым веществом, а также массивный гипоинтенсивный (в режиме T2) конгломерат в белом веществе, теряющийся в нижних стенках переднего рога бокового желудочка (верхний ряд, стрелки). Интериктальная видеоэлектроэнцефалография выявляла очень распространенную эпилептиформную активность с комплексами «пик — медленная волна» в правой заднелобно-височной области, а в иктальных записях в этих же участках отмечалось только продолженное постприступное тета-замедление, но без очевидных указаний на зону начала приступов. Инвазивная электроэнцефалография помогла локализовать эпилептический фокус в ограниченной области ольфакторных извилин под одной из 8 контактных пластинок, и мальформация (гистологически — фокальная кортикальная дисплазия IIb) полностью и без последствий иссечена одномоментно с эксплантацией электродов. Приступов нет со дня операции. Катамнез — 2 года. Противосудорожное лечение прекращено. Исход IA. Верхний ряд: магнитно-резонансные томограммы в режиме T2 до операции. Средний ряд: положение субдуральных электродов для инвазивной электроэнцефалографии во время их имплантации и на контрольных краниограммах.

Нижний ряд: магнитно-резонансные томограммы после радикальной резекции мальформации.

Электростимуляцию и картирование функции использовали еще в 47 случаях, у некоторых — и кортикоспинального тракта, но уже во время операции, по ходу диссекции (см. рис. 2, 3, рис. 5). У 134 (79, 2%) пациентов для уточнения границ эпилептогенной зоны использовали электрокортикографию (ЭКОГ) как до, так и после резекции, сочетая ее с регистрацией скальповой ЭЭГ у большинства больных (см. табл. 2, рис. 5). Важно, что в определении границ резекции приоритет в любом случае оставался за данными МРТ и функциональным значением оперируемой области, и лишь затем — картиной ЭКОГ и скальповой ЭЭГ.

Рис. 5 (а—д). Пример резекции фокальной кортикальной дисплазии IIb центральной доли.

Юноша, 15 лет, соматически здоровый, без неврологических выпадений, с частыми и резистентными к антиэпилептической терапии фокальными приступами в виде онемения и следующих за этим тонического напряжения в левой руке, насильственного спазма аксиальной мускулатуры туловища слева и «скручивания» торса. Дебют заболевания в 2 года, последний год — заметное учащение приступов и невозможность учебы в школе. Оперирован с использованием стереотаксической навигации, картирования коры и интраоперационной электрокортикографии. Непосредственно после субпиальной диссекции и радикальной резекции мальформации — левосторонний, преимущественно афферентный парез в левой кисти, который регрессировал в течение 2 недель. Приступы не наблюдаются со дня операции, исход IA, срок наблюдения — 4 года. а — слева — интериктальная электроэнцефалограмма до операции. Зарегистрирован паттерн, характерный для фокальной кортикальной дисплазии II типа — частые эпилептиформные разряды на фоне нерегулярного замедления (FEDOIS); справа — гиперинтенсивный в режиме FLAIR и изоинтенсивный очаг в режиме T1 в правой постцентральной извилине. На томограмме (аксиальная проекция, режим FLAIR) стрелкой в белом веществе указан гиперинтенсивный очаг, соответствующий «трансмантийному тяжу»; б — интраоперационная электрокортикография (стрелками выделены трассы с наиболее выраженной эпилептиформной активностью, соответствующие отведениям 2 и 3 на рис. 5г); в — картирование центральной борозды методом соматосенсорных вызванных потенциалов при стимуляции n. medianus. Видна инверсия фазы между II и III отведениями, соответствующая центральной борозде (см. г); г — расположение электродов на коре центральных извилин; д — картирование моторной коры прямой электростимуляцией; слева — фрагмент томограммы в аксиальной проекции и режиме FLAIR исследуемой области; справа — биполярный ручной электрод над прецентральной извилиной (малиновым цветом выделен задний край ее утолщения, соответствующего моторной зоне кисти; белой звездочкой — мальформация в постцентральной извилине).

Рис. 5 (е—ж). Пример резекции фокальной кортикальной дисплазии IIb центральной доли.

ж — гетерогенность гистологической картины мальформации. На фоне окрашенного гематоксилином и эозином микропрепарата из блока иссеченного фрагмента мальформации (удерживается опухолевым пинцетом на е) выделены участки с преимущественным скоплением баллонных клеток (BC) (иммуногистохимический препарат справа с экспрессией Vim, ×400), которые чередуются с зонами, в которых превалируют дисморфические и гигантские формы нейронов DN (микропрепарат с экспрессией Nf, ×400 в центре), а на поверхности, ближе к оболочкам, гистологическая картина соответствует кортикальной дисплазии Ic типа (на микропрепарате слева, окрашенном гематоксилином и эозином, ×100, на котором видна только дисламинация нейронов коры).

Сразу после операции для исключения осложнений всем больным выполняли компьютерную томографию (КТ), а после выписки им рекомендовалось продолжать прием противосудорожных препаратов по прежней схеме и в прежних дозах. Медиана пребывания в стационаре после операции составила 6 дней.

Выделяли неврологические и хирургические осложнения (табл. 3). Среди неврологических рас-сматривали: тяжелые — с новым стойким инвалидизирующим и невынужденным (не ожидавшимся) неврологическим дефицитом (чаще всего — геми- и монопарезы, а также полная гемианопсия и речевые нарушения), и менее тяжелые, которые не ограничивали самообслуживание и мало сказывались на общем состоянии и адаптации больных (преходящие геми- и монопарезы, временные псевдобульбарные нарушения глотания, невропатия черепных нервов, верхнеквадрантная неполная гемианопсия).

Таблица 3. Осложнения хирургических вмешательств

Осложнения

n

%

Неврологические:

тяжелые (новый стойкий неврологический дефицит)

5

2,5

менее тяжелые, преходящие и неинвалидизирующие расстройства

36

18

Хирургические:

ранний послеоперационный период (гематомы, инфекция, раневые проблемы)

8

4

отдаленные (резорбция, остеомиелит и миграция костного лоскута, гидроцефалия)

8

4

К хирургическим осложнениям отнесли события, при которых потребовались дополнительные операции и процедуры (гематомы, кровоизлияние), инфекцию (некроз краев и нагноение кожных ран, ликворея, псевдоменингоцеле, субдуральные скопления жидкости). Другие проблемы, возникшие в отдаленном периоде (резорбция, миграция, остеомиелит костного лоскута, а также гидроцефалия) составили группу отсроченных хирургических осложнений.

После выписки больных наблюдали путем очных встреч и опроса по телефону с повторными МРТ (доступно для 139) или КТ (для всех), а также видео-ЭЭГ (для 114). Нейропсихологом осмотрены 37 детей. Тем, у кого это оправдано, постепенно снижали дозы лекарственного антиэпилептического лечения и упрощали номенклатуру препаратов, а при возможности их отменяли полностью.

В целом катамнез известен у 147 из 169 больных, с медианой его продолжительности 20 мес. У 56 больных катамнез составил 2 года и более (медиана 3 года), то есть соответствовал минимальному рубежу и продолжительности наблюдения, применяемому для оценки отдаленных результатов лечения эпилепсии. Благоприятный результат с I классом исходов лечения по шкале Engel достигнут в 64% случаев, а стойкая ремиссия всех видов приступов — в 57% случаев (табл. 4). На момент последней оценки 11 детей смогли отказаться от противосудорожных препаратов.

Таблица 4. Исходы лечения эпилепсии у больных с катамнезом более 2 лет

Шкала исходов по Engel

n

%

Класс I. Без инвалидизирующих приступов

36

64,3

IA

Полное отсутствие приступов

32

57,2

IB

Наличие только аур

2

IC

Наличие приступов, нарушающих качество жизни после операции, но отсутствие таковых в течение последних 2 лет

1

ID

Генерализованные приступы только при отмене антиконвульсантов

1

Класс II. Редкие приступы, нарушающие качество жизни

3

5,4

IIA

Отсутствие приступов после операции, редкие приступы на момент оценки

2

IID

Приступы, проявляющиеся только во время сна

1

Класс III. Существенное улучшение

8

14,3

IIIA

Существенное снижение частоты приступов

8

Класс IV. Несущественное улучшение

9

16

IVA

Снижение частоты без улучшения качества жизни

6

IVB

Отсутствие динамики

3

Среди 11 детей, которых удалось обследовать и тестировать нейропсихологически как до вмешательства, так и не ранее, чем год спустя (в среднем, через 20 месяцев), у большинства (9), помимо стойкой ремиссии приступов, отмечено улучшение в когнитивном статусе, главным образом, за счет нормализации регуляторных функций лобных долей, которые до операции у всех были грубо нарушены, вне зависимости от локализации и типа мальформации.

У 47 больных с катамнезом более 2 лет имеются данные послеоперационной МРТ, согласно которой в 36 случаях мальформации полностью иссечены или изолированы путем их дисконнекции. У 26 из этих 36 использовалась интраоперационная ЭКОГ, но лишь у 13 это исследование констатировало отсутствие резидуальной эпилептической активности в конце операции. Скальповая ЭЭГ в этом отношении оказалась информативнее, ее картина нормализовалась у 18 больных.

Прогностическое значение некоторых факторов, характеризующих пациента и описывающих само вмешательство (тип, радикальность и сопровождение), представлено в табл. 5. Статистически значимыми факторами, с которым ассоциированы наилучший результат и стойкая ремиссия приступов, являются: с одной стороны — радикальность (полноценность) резекции (или дисконнекции) мальформации, а с другой — II тип дисплазии, обстоятельства, в известном смысле взаимосвязанные, потому что мальформации II типа легче распознать как на МРТ, так и интраоперационно. Оказалось также, что остаточная эпилептическая активность при интраоперационной ЭКОГ, которую отмечали достаточно часто, в целом на результате негативно не сказалась.

Таблица 5. Прогностическое значение некоторых факторов в отношении исхода лечения

Фактор

Всего

больных, n

Исход лечения

p

IA***

Другое****

Возраст на момент операции, число больных/медиана, лет

56

32/5,85

24/6,55

0,7033*

Длительность эпилепсии, число больных/медиана, мес.

56

32/35

24/56,5

0,7405*

Локализация:

височная

13

7

6

0,9294^^

экстратемпоральная**

38

21

17

Тип приступов:

фокальные

46

28

18

0,2966^

генерализованные

4

1

3

фокальные

46

28

18

0,6754^

эпилептические спазмы

6

3

3

генерализованные

4

1

3

0,5714^

эпилептические спазмы

6

3

3

Гистологический тип дисплазии:

Тип I

23

9

14

0,0230^^

Тип II

33

23

10

Вид хирургического вмешательства:

топэктомия

35

21

14

0,9191^^

лобэктомия

12

7

5

топэктомия

35

21

14

0,4674^

дисконнекция

9

4

5

лобэктомия

12

7

5

0,5083^

дисконнекция

9

5

5

Интраоперационная ЭКОГ:

использовалась

38

22

16

0,8688^^

не использовалась

18

10

8

Интраоперационная ЭКОГ**:

использовалась

11

7

4

1,0000^

не использовалась

9

6

3

Объем резекции:

радикальная (и по МРТ, и по ЭКОГ)

10

9

1

0,0455^

ни то, ни другое

2

0

2

эпи-фокус полностью (ЭКОГ)

14

9

5

0,7255^^

радикальная (МРТ)

36

25

11

эпи-фокус полностью (ЭКОГ)

14

9

5

0,6776^^

частично (по МРТ)

13

10

3

радикальная (по МРТ)

36

25

11

0,0044^^

все остальные варианты

11

2

9

Примечание. * — Манна—Уитни U-тест; ** — без гемисферных; ^ — точный тест Фишера; ^^ — Хи-квадрат; *** — IA — полное прекращение всех приступов; **** — другое — все остальные варианты, начиная с IB и тяжелее. МРТ — магнитно-резонансная томография; ЭКОГ — электрокортикография.

Среди прогностически незначимых факторов оказались: срок заболевания от момента первых приступов до операции — фактор, который постоянно, из работы в работу, упоминается в качестве одного из определяющих в плане прогноза благоприятного исхода, а также тип приступов, среди которых с позитивным исходом обычно связывают фокальные припадки. Наши данные это не подтверждают.

Обсуждение

В отличие от ряда сообщений, содержащих сведения о демографии детей с кортикальными дисплазиями [5, 6], среди наших пациентов также, как и в кооперативном исследовании [7], первые приступы проявились раньше у детей с I типом (медиана — 11 мес). У пациентов со II типом она составила 3 года, и это в большей степени соответствует сведениям Европейского банка данных по изучению исходов хирургического лечения эпилепсии, в котором у 1157 пациентов с КД медиана тоже оказалась равной трем годам.

В остальном наши результаты соответствуют большинству из опубликованных [8—12] и указывают, что пациенты со II типом дисплазии имеют наилучшие шансы благоприятного результата. Это следует учитывать в первую очередь, рассматривая целесообразность хирургического лечения эпилепсии у пациентов с ФКД. В связи с этим возникает ряд вопросов, связанных с достоверностью электро-клинических (ЭЭГ и семиология приступов) и нейровизуализационных (МРТ) признаков этих дисплазий, а также с их локализацией и распространенностью (фокальные и мультилобарные, в критических и функционально менее значимых областях); соответствием фокуса эпилептической активности анатомическим границам диспластичной коры (по МРТ и во время операции); ролью и значением интраоперационной ЭКОГ. И наконец, неясно, как быть с детьми, у которых предполагаются другие типы дисплазии, особенно I тип? Существует ли для них «окно» и некая совокупность признаков и обстоятельств, при которых им все же можно эффективно помочь?

Формирование топического диагноза у больных с ФКД всегда начинается с ЭЭГ и электро-клинической картины приступов, однако исчерпывающую информацию эти сведения дают не более чем в половине случаев [6, 7, 13—16]. Причинами служат возрастные особенности (у детей, в частности, у малышей до 1,5 лет, эпилепсия, имея в основе очаговую причину и фокальное начало, нередко проявляется генерализованными приступами или в виде спазмов с генерализованным иктальным паттерном на ЭЭГ), локализация (при поражении медиобазальной или орбитофронтальной коры и быстром распространении эпилептической активности на обширную поверхность мозгового плаща, порой и на противоположное полушарие), размеры (небольшие, скрытые в глубине борозд ФКД могут вообще никак не проявляться в скальповой ЭЭГ) и т.д. Перечисленные проблемы могут быть отчасти преодолены с помощью МЭГ и инвазивной ЭЭГ (см. рис. 4, 6): МЭГ — благодаря тому, что она более чувствительна к локальной корковой активности по сравнению со скальповой ЭЭГ, а также регистрирует в основном тангенциально ориентированные диполи нейронов коры (в межполушарной щели и в глубине мозговых борозд такое расположение нейронов преобладает) [17, 18], инвазивной ЭЭГ — потому, что она регистрирует активность непосредственно с коры, «не зашумленную» артефактами с покровов свода, и с гораздо лучшим пространственным разрешением, нежели со скальпа.

Рис. 6 (а—б). Пример резекции фокальной кортикальной дисплазии I типа лобно-центральной области слева.

Девочка, 5 лет, праворукая, болеющая эпилепсией с 8 мес. На момент операции — очень частые и резистентные к антиэпилептическому лечению эпилептические спазмы и асимметричные тонические приступы, а также начальные признаки задержки в развитии. Учитывая обширность изменений в лобно-центральных отделах доминантного полушария и неопределенность их границ, операцию ограничили частичной резекцией мальформации в пределах премоторной коры при ориентировке в основном по данным магнитоэнцефалографии и интраоперационной электрокортикографии. После непродолжительного и незначительного уменьшения частоты приступов они возобновились и сохранялись вплоть до последнего осмотра спустя 14 месяцев. Исход IVB. а — слева — интериктальная электроэнцефалография, мультирегиональная эпилептиформная активность (нередко — вплоть до гипсаритмии); б — слева — иктальная электроэнцефалография. Тонический приступ с предшествующей ему редукцией и десинхронизацией активности; диффузный разряд пик-волн, совпадающий с началом клинических проявлений, и последующая диффузная низкоамплитудная быстроволновая активность с включением пиков (fast activity). Справа — дооперационные магнитно-резонансные томограммы в режимах T2 и T2-FLAIR, на которых в коре средней и нижней лобных извилин слева отмечается усиление сигнала и нечеткость ее границ с белым веществом, а также линейный участок повышенного сигнала, распространяющийся от левой прецентральной извилины до тела бокового желудочка (стрелка) и симулирующий «трансмантийный тяж», совпадающий с топографией магнитоэнцефалографических источников инициальных разрядов длительных последовательностей, в том числе иктальных (см. также в).

Рис. 6 (в—г). Пример резекции фокальной кортикальной дисплазии I типа лобно-центральной области слева.

в — результаты локализации источников эпилептиформной активности во сне по данным магнитоэнцефалографии. Зелеными точками отмечены источники интериктальных разрядов как одиночных, так и входящих в состав длительных последовательностей, красными — источники начала длительных последовательностей разрядов, на фоне которых у пациентки возникли два тонических приступа. Следует отметить, что эта же зона первой включалась в генерацию многочисленных и длительных интериктальных последовательностей без клинических проявлений; г — слева — вид операционной раны к моменту завершения субпиального опорожнения коры средней и медиальной лобных извилин кпереди от прецентральной борозды (кора нижней лобной извилины сохранена с учетом доминантности полушария); справа — иммуногистохимический препарат — видны выраженные нарушения корковой архитектоники по смешанному типу (экспрессия NeuN, ×100).

Важно указать также, что ни один из разнообразных патологических паттернов ЭЭГ, как интериктальной, так и иктальной, не может считаться специфическим для ФКД, не говоря уж о том, чтобы предположить их морфологический тип. Одним из немногих более или менее типичных признаков ФКД II типа в интериктальной ЭЭГ считаются вспышки ритмической активности на фоне локального и нерегулярного замедления биоэлектрической активности (см. рис. 5) [19, 20], но такой паттерн встречается далеко не у всех. Ранее мы сообщали о попытке сопоставить находки в ЭЭГ с морфологией ФКД [21]. В случаях со II типом КД начало приступов лишь в 40% совпало с локальной ритмической активностью, порой с предшествующим электродекрементом, а у детей с I типом дисплазии (несколько более частым и, что важнее, синхронным, с манифестацией приступов) оказалось только диффузное уплощение ритмики (см. рис. 6). Зоны интериктальной и приступной активности совпали менее чем у половины.

МРТ в этом отношении информативнее, хотя нельзя не отметить, что в небольшом числе инициально МРТ-негативных наблюдений именно ЭЭГ и электро-клиническая картина приступов стали основанием для пересмотра их изображений и выявления пропущенной поначалу патологии. Привлекательны попытки использования морфометрии и математической обработки изображений с целью выявления малых и недоступных визуальной оценке изменений сигнала [22], однако наиболее важными условиями являются соблюдение протокола МРТ и экспертный уровень ее интерпретации [23].

Описание МРТ признаков кортикальных дисплазий выходит за рамки настоящей работы, а подробности заинтересованный читатель может найти в ряде монографий и других публикациях [5, 14, 24—26].

Здесь же ограничимся общими положениями о том, что зоны с I типом дисплазии на МРТ чаще всего просто не видны, и их приходится обычно угадывать по неспецифическим и косвенным признакам (по уменьшению объема белого вещества и редко встречающемуся и незначительному повышению интенсивности на томограммах, выполненных в режиме T2) (см. рис. 6). Гораздо увереннее распознается II тип по утолщению и гиперинтенсивности на томограммах, выполненных в режимах T2 и FLAIR корковой пластинки, а также по «смазанности» границ между корой и белым веществом в пораженной зоне. Наличие в подкорковом белом веществе конически сужающегося по направлению к боковому желудочку трансмантийного «тяжа» с высокой вероятностью указывает на тип IIb (см. рис. 2—5). Следует отметить, что в большинстве случаев ФКД II типа, особенно типа IIb, МРТ дает весьма четкое представление и об их анатомических границах. Еще важнее то, что на операции ткани мальформаций II типа обычно визуально отличаются от нормального мозга консистенцией, изредка — даже окраской и сосудистым рисунком мягкой оболочки (см. рис. 2, 3, 5), чего мы ни разу не видели у больных с I типом, при котором мозг всегда выглядит обычно.

Любопытно и на первый взгляд даже обескураживает отсутствие сколько-нибудь очевидной связи между результатами операций и феноменом остаточной эпилептической активности при ЭКОГ. Мы использовали этот метод в большинстве случаев с корт-эктомией, и хотя в финале на момент визуально уже иссеченной мальформации порой регистрировали признаки остаточной эпилептической активности в смежных участках внешне здоровой коры, а иногда и за пределами ее обнаженной части, на результате это сказалось не у всех. В половине этих случаев приступы исчезли. Резекция мальформации в пределах анатомических границ оказалась важнее. В этой связи значение ЭКОГ не следует переоценивать (см. табл. 5). Ограничения ЭКОГ известны: во-первых, она обычно лимитирована небольшими промежутками времени (до 5—6 мин) и ограничена территорией обнаженной коры; во-вторых, она требует общей анестезии, искажающей картину биоэлектрической активности мозга, и содержит артефакты, обусловленные хирургической травмой. Не случайно интраоперационную ЭКОГ, десятилетиями считавшуюся стандартом в хирургии эпилепсии, в последнее время практически вытеснила дооперационая инвазивная ЭЭГ [2, 27]. Интраоперационные исследования резервируются на те случаи, когда анатомическая мишень, против ожидавшегося, не распознается, или на ситуации, в которых, кроме очевидного эпилептогенного поражения (каверномы, нейроглиальные опухоли, глиотические рубцы), есть основания для поиска дисплазии в смежных с ними участках коры. Такую ФКД на МРТ обычно не видно.

Располагая только опцией имплантации субдуральных электродов, мы применяли инвазивную ЭЭГ в основном при ФКД в функционально критических зонах мозга с целью картирования функции и уточнения топографии фокуса эпилептической активности в зоне интереса, реже — у больных с несколькими фокусами эпилептической активности и семиотически разными приступами, и во всех случаях получили важную и исчерпывающую информацию. Предлагая это исследование, необходимо учитывать риск осложнений, вероятность которых достигает 7—15%, начиная с гематом и кончая ликвореей, менингитом и остеомиелитом [28—31]. Не менее двух из отдаленных хирургических осложнений у наших пациентов (остеомиелит и резорбция костных лоскутов) связаны с этим исследованием.

Несмотря на высокую стоимость, стандартом инвазивных исследований в наши дни считается стереотаксическая ЭЭГ с помощью множественных многоконтактных погружных электродов. Благодаря ей, кортикография возможна практически в любой зоне (субдуральные электроды непросто, а иногда невозможно безопасно разместить в таких областях, как базальная, медиальная или инсулярная кора), при этом — с высокой точностью и с минимальным риском осложнений [32, 33].

У больных с ФКД проблема осложнений, в особенности нового неврологического дефицита, его вероятности и приемлемости, — центральная, причем как в выборе хирургической опции, как и в показаниях к операции в целом. Безусловно, на этом как-то сказывается доминантность пораженного полушария (больные с левосторонними очагами составили чуть более трети от всех наших пациентов), однако при прочих равных условиях морфологический тип дисплазии — значимый фактор, который нужно иметь в виду. Так, в 4 из 5 случаев настоящей серии, в которых операция привела к стойким неврологическим нарушениям, имелись мальформации I типа. В то же время новый дефицит (геми- или монопарезы) развился лишь в половине из 19 резекций, которые произведены нами у детей с мальформациями в такой критической области, как перироландическая. У большинства имелись ФКД II типа (см. табл. 1, рис. 1), и почти у всех эти нарушения позже постепенно уменьшились или исчезли, а остальные и вовсе выписались без последствий (см. рис. 2, 5).

Феномен смещения функции в сторону от зон с дисплазиями II типа, расположенных в критических областях, упоминается в ряде работ [34—36]. Это логично, поскольку они обусловлены нарушением миграции и запрограммированного апоптоза нервных клеток [37], а период эмбрионального развития, к которому относят их формирование и в который происходит специализация функции коры (в том числе ее сенсомоторных отделов), приходятся почти на один и тот же период гестации (7—12 нед).

Есть сведения о том, что в эпилептогенезе мальформаций типа IIb ведущую роль играют дисморфические гигантские нейроны, а территории с баллонными клетками не эпилептогенны, и, чтобы не рисковать функцией, их можно оставить интактными [38, 39]. В то же время нужно учесть, что, чередуясь, эти различные клеточные формы образуют, в сущности, анатомическую мишень — фрагмент коры, который, отличаясь от нормального мозга по консистенции, имеет границу, которую удается довольно уверенно «уловить» во время субпиальной диссекции и кортэктомии (см. рис. 2, 5).

В случаях с дисплазиями I типа тератогенное воздействие на развивающийся мозг и организующуюся кору приходится позже, ближе к III триместру, а иногда и постнатально, когда ее специализированные участки (зрительная и сенсомоторная кора) уже организованы и функционально сформированы. Кроме того, территория, охваченная такими формами дисплазии, редко ограничивается одной-двумя извилинами. Чаще поражается и становится эпилептогенной обширная зона какого-либо из регионов, которая в немалом числе случаев охватывает несколько смежных долей полушария, без очевидных границ на ЭЭГ и МРТ. Судьба таких детей, в особенности, когда поражен задний (теменно-затылочно-задневисочный) регион полушария, трагична. Обычно они начинают болеть с первых месяцев жизни, чаще в форме эпилептических спазмов, которые не поддаются антиэпилептическому лечению и очень быстро запускают процесс эпилептической энцефалопатии. В таких ситуациях, обсудив неврологический дефицит с родителями и семьей, вместо декортикации разумнее прибегнуть к дисконнекции этих отделов в пределах их анатомических границ, а при еще более обширном поражении — вплоть до гемисферотомии.

В последние годы появился ряд сообщений о роли в происхождении пороков развития мозга соматически патогенных вариантов регуляции мультимолекулярных сигнальных комплексов TORC1 и RORC2, которые регулируют рост и выживание клеток (так называемая механическая мишень рапамицина — mTOR) [40, 41]. В этом смысле ФКД II, особенно IIb, сильно отличаются от дисплазий I типа, которые и «фокальными» в полном смысле этого слова почти никогда не бывают, и во многих отношениях, включая гистологическое строение, ближе к такому состоянию, как туберозный склероз и, возможно, представляют собой его так называемые «forme fruste» варианты (единичная гамартома без других фенотипических признаков этого комплекса). Продолжается дискуссия в отношении принципов классификации кортикальных дисплазий [42—44].

Заключение

Обсуждая прогноз и вероятность благоприятного результата хирургического лечения кортикальной дисплазии с полным прекращением приступов, следует исходить, прежде всего, из предполагаемого типа мальформации. Топографически фокальная кортикальная дисплазия II типа и эпилептогенная зона близко соответствуют друг другу, а мальформации типа IIb чаще всего имеют достаточно отчетливые визуальные границы. Это важные предпосылки для излечивающей резекции и успешности операции, в том числе, когда фокальная кортикальная дисплазия расположена вблизи от функционально критических зон коры, которые, как правило, сформированы и организованы атипично и смещены в сторону от мальформации.

Видимо, есть смысл пересмотреть стандарт проведения резекционных операций и их электрофизиологического сопровождения у больных с кортикальными дисплазиями I типа, сместив акцент с интраоперационной электрокортикографии в сторону дооперационной инвазивной электроэнцефалографии, резервируя электрокортикографию для больных с предположительно III типом мальформаций и на те случаи, когда анатомические границы мальформации, против ожидаемого, визуально не распознаются.

У детей с I типом фокальной кортикальной дисплазии шансов на прекращение приступов путем ограниченных секторальных кортэктомий немного. При этих формах морфологические изменения и эпилептогенная зона обычно обширны, а их границы неопределенные. В части подобных случаев, особенно с катастрофическим течением заболевания, когда операция все же неизбежна, несмотря на вынужденный новый неврологический дефицит следует рассматривать возможности расширенных резекций (лобэктомии) или дисконнекций.

Хирургическое лечение эффективно более чем у половины детей с фармакорезистентной эпилепсией, обусловленной дисплазией коры головного мозга. Рациональный отбор пациентов и их обследование требуют взаимодействия и коллегиального участия команды специалистов, включая эпилептологов, психологов, рентгенологов, физиологов и нейрохирургов. Обследование и лечение таких больных необходимо концентрировать в центрах, располагающих оборудованием, инфраструктурой и штатом соответствующих специалистов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Меликян А.Г., Воробьев А.Н., Власов П.А.

Сбор и обработка материала — Меликян А.Г., Воробьев А.Н., Власов П.А., Шишкина Л.В., Коптелова А.М., Айвазян С.О., Шульц Е.И., Корсакова М.Б., Козлова А.Б., Демин М.О., Буклина С.Б.

Статистическая обработка данных — Агрба С.Б.

Написание текста — Меликян А.Г.

Редактирование — Меликян А.Г., Власов П.А., Шишкина Л.В., Коптелова А.М., Шульц Е.И., Козлова А.Б., Буклина С.Б., Шевченко А.М.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail