Атипичные формы бокового амиотрофического склероза

Боковой амиотрофический склероз (БАС) — неуклонно прогрессирующее нейродегенеративное заболевание с поражением верхнего мотонейрона (ВМН) и нижнего мотонейрона (НМН). Заболеваемость БАС составляет 1,7—2,3 случая на 100 000 населения в год, распространенность — 4—6 случаев на 100 000, с максимальным пиком в возрасте 55—70 лет [1, 2]. В Российской Федерации эпидемиологические данные о БАС долгое время были ограниченны и разрозненны. Однако современные исследования показывают, что реальный уровень заболеваемости может быть выше, чем предполагалось ранее. Так, по данным L. Brylev и соавт. [3], в Москве уровень заболеваемости БАС составил 1,25 на 100 000 населения в год, а в Красноярском крае зафиксированы значения до 0,54 на 100 000 населения в год [4].

Актуальность проблемы продиктована существенной задержкой на этапе диагностики, особенно при нетипичном начале заболевания [5, 6]. В клинической практике атипичные фенотипы БАС представлены фокально-локальными и медленно прогрессирующими вариантами, такими как изолированный бульбарный паралич, синдром «свисающих рук» (синдром «человека в бочке»), реже — синдром «свисающих ног», вариант с изолированным вовлечением дыхательной мускулатуры (респираторный вариант) и формы с поражением одного из звеньев пирамидного тракта (преимущественно ВМН или НМН). Эти варианты могут имитировать другие заболевания, нередко ведут к диагностическим ошибкам и неправильной маршрутизации пациента [7—12].

Цель обзора — обобщение современных представлений о классическом и атипичных фенотипах БАС с акцентом на ключевые диагностические трудности.

Клиническое разнообразие БАС проявляется не только в симптомокомплексе при разных вариантах, но и в прогнозе выживаемости. Так, изолированный бульбарный паралич может более чем на 20 мес ограничиваться только вовлечением бульбарной мускулатуры и иметь относительно более благоприятный прогноз по сравнению с типичным бульбарным синдромом при классическом БАС [13, 14]. Вариант с изолированным вовлечением дыхательной мускулатуры встречается редко, но ассоциирован с худшей выживаемостью [15]. Синдромы «свисающих ног» и «свисающих рук» характеризуются слабостью и атрофией в конечностях при медленном распространении и способны длительно имитировать плексопатию или корешковые синдромы, особенно при асимметричном дебюте, что поддерживает гиподиагностику на ранних этапах [16—18].

Эволюция диагностических критериев также влияет на идентификацию атипичных форм БАС (табл. 1).

Таблица 1. Сравнительная характеристика диагностических критериев бокового амиотрофического склероза

Примечание. ВМН — верхний мотонейрон, НМН — нижний мотонейрон, ЭНМГ— электронейромиография.

На протяжении значительного периода основным клиническим стандартом служили пересмотренные критерии El Escorial (2000 г.), учитывающие поражение ВМН и НМН, в соответствии с которыми были установлены четыре уровня диагностической достоверности: достоверный, вероятный, возможный и предполагаемый [19]. Критерии Awaji (2008 г.) позволили увеличить диагностические возможности за счет включения признаков денервации по результатам электронейромиографии (ЭНМГ) [20—23]. Существующие критерии Gold Coast (2019 г.) упростили позицию по клинической диагностике и, как показывают исследования, обладают большей чувствительностью по сравнению с критериями El Escorial и Awaji, особенно у пациентов с быстрым прогрессированием заболевания, но ввиду дихотомических диагностических категорий (БАС/не БАС) специфичность их ниже [24—26] и зачастую они не могут преодолеть фенотипическую неоднородность БАС в дифференциальной диагностике с его фенокопиями. Роль ЭНМГ при атипичном течении остается ключевой для подтверждения многоочагового поражения НМН и исключения диагностических «ловушек» (мультифокальная моторная нейропатия, болезнь Хираямы, шейная миелопатия и др.) [27—30].

В лабораторной диагностике БАС может иметь значение определение концентраций нейрофиламентов в биологических жидкостях. Нейрофиламенты — это промежуточные белки, участвующие в образовании цитоскелета нейронов, особенно аксонов [31]. В случае нейродегенерации нарушается доставка легких (NfL) и фосфорилированных тяжелых цепей нейрофиламентов (pNfH) к месту сборки в нужной части аксона. Агрегация цепей нейрофиламентов в проксимальной части аксона ведет к нарушению организации клеточного пространства и гибели нейрона [32]. Биомаркеры NfL и pNfH могут быть полезны в диагностике атипичных форм и стратифицировать темпы прогрессирования: концентрация NfL/pNfH в крови и цереброспинальной жидкости при БАС увеличивается. Наиболее высокие значения данных биомаркеров фиксируются при бульбарной форме БАС и коррелируют с агрессивностью течения, хотя их низкая специфичность не позволяет внедрить этот метод диагностики в рутинную клиническую практику. Стоит отметить, что использование указанных биомаркеров возможно только как дополнение в клинико-электрофизиологическом контексте [33—37].

Генетические маркеры также важны, однако на данный момент выявлено более 40 генов, мутации в которых могут быть ассоциированы с возникновением БАС [38], в связи с чем очень сложно применять данный метод в качестве скрининга у пациентов с возможными фенокопиями. Однако все чаще рекомендуется исследование генов SOD1, C9orf72, FUS, TDP43 ввиду накапливающихся данных о фенотипах и особенностях течения БАС при мутациях в указанных генах в различных популяциях [39]. По данным, опубликованным в 2025 г., при различных мутациях в гене SOD1 могут отмечаться гетерогенные клинические варианты со временем выживаемости от 2—3 мес до 40—45 лет [40].

Классический вариант течения, или спинальная форма БАС, встречается в 65—70% случаев [41, 42]. Заболевание начинается с асимметричной слабости в дистальных отделах верхних или нижних конечностей, сопровождается постепенным распространением симптомов на другие регионы. В дебюте пациенты часто отмечают неловкость движений, частые падения, трудности при выполнении тонких движений, которые ранее давались легко и привычно использовались в профессиональной деятельности. При осмотре выявляется сочетание признаков поражения НМН (атрофии, фасцикуляции, арефлексия) и ВМН (гиперрефлексия, патологические стопные и кистевые рефлексы, спастичность, рефлексы орального автоматизма), что придает клинической картине характерное сочетание симптомов [43, 44]. Данная форма характеризуется медианой выживаемости 3—5 лет от дебюта симптомов [43, 45].

Бульбарная форма наблюдается в 20—25% случаев и проявляется дизартрией, дисфагией, назолалией (гнусавостью), дисфонией и атрофией языка с фибрилляциями. Такие пациенты имеют менее благоприятный прогноз, с медианой выживаемости 2—3 года [42, 46].

Значимыми факторами прогноза являются возраст начала, скорость прогрессирования и наличие когнитивных нарушений [43]. Так, у женщин в пожилом возрасте чаще отмечается бульбарная форма БАС, у мужчин — фенотип «вялых рук» или классический фенотип, в особенности при дебюте в молодом возрасте [45].

Прогрессирование заболевания подчиняется закономерности распространения на смежные регионы: симптомы распространяются от начального очага к анатомически соседним зонам (например, от кисти к плечу и далее к бульбарной мускулатуре). Скорость распространения варьирует, и в ряде случаев возможно медленное нарастание выраженности симптомов [47].

Существенной особенностью классического течения является сочетание двигательных симптомов с когнитивно-поведенческими нарушениями у 40% пациентов, при этом у 10—20% больных когнитивная дисфункция соответствует критериям фронтотемпоральной деменции [48]. Этот аспект имеет все большее значение в современных классификациях, отражая системный характер нейродегенеративного процесса.

Несмотря на то что классическое течение БАС является наиболее частым и хорошо описанным фенотипом, примерно у 10—15% пациентов заболевание проявляется нетипично, что приводит к задержке постановки диагноза и ошибкам при дифференциальной диагностике [2, 49] (табл. 2).

Таблица 2. Дифференциальная диагностика атипичных форм бокового амиотрофического склероза

Примечание. МНН — мультифокальная моторная нейропатия, ЦСЖ — цереброспинальная жидкость, МРТ — магнитно-резонансная томография, ЭНМГ — электронейромиография, НМН — нижний мотонейрон, СМА — спинальная мышечная атрофия, ПЦР — полимеразная цепная реакция, Ig — иммуноглобулин.

Одним из наиболее изученных вариантов является синдром «свисающих рук» (синдром Vulpian—Bernhaudt), встречающийся примерно у 5—11% пациентов с БАС. Данный фенотип характеризуется преимущественным поражением проксимальных отделов верхних конечностей: постепенно нарастающей слабостью и выраженной атрофией мышц плечевого пояса и рук при сохранности функций ног и интактной бульбарной мускулатуры на ранних этапах заболевания. Клиническая картина нередко симулирует цервикальную миелопатию, мономелическую амиотрофию Хираямы или мультифокальную моторную нейропатию, что затрудняет диагностику. Примечательно, что для данного варианта характерно медленное прогрессирование, когда на протяжении нескольких лет патологический процесс может оставаться ограниченным только верхними конечностями. В сравнении с классическим БАС прогноз считается более благоприятным — медиана выживаемости достигает 5—6 лет и более [50, 51].

Сходным по структуре, но более редким фенотипом является синдром «свисающих ног» (псевдополиневритический тип Patrikious), составляющий около 2—3% случаев БАС. Заболевание начинается с дистальной слабости и атрофии мышц стопы и голени, зачастую напоминая картину радикулопатии, нейропатии малоберцового нерва, хронической полинейропатии. В дальнейшем процесс постепенно распространяется проксимально, но в течение месяцев или даже лет может оставаться ограниченным только нижними конечностями. Подобно синдрому «свисающих рук», синдром «свисающих ног» характеризуется еще более медленным прогрессированием и лучшим прогнозом: описаны случаи выживания более 8—10 лет от дебюта заболевания [52].

Отдельный интерес представляет изолированный бульбарный паралич. Для этого фенотипа характерно длительное (в среднем более 2 лет) ограничение клинических проявлений только дисфункцией бульбарной мускулатуры (дизартрией, дисфагией, атрофией языка), без вовлечения конечностей. В ряде случаев этот вариант может ошибочно расцениваться как проявление миастении, прогрессирующего бульбарного паралича или структурных заболеваний задней черепной ямки. В отличие от бульбарного синдрома при классическом варианте БАС, который ассоциирован с неблагоприятным прогнозом и медианой выживаемости около 2—3 лет, изолированный бульбарный вариант характеризуется более длительной сохранностью жизненно важных функций и лучшей выживаемостью [7].

Редким, но крайне неблагоприятным фенотипом является респираторный вариант БАС. Заболевание дебютирует симптомами гиповентиляции: ночной гипоксемией, ортопноэ, дневной сонливостью. В ряде случаев пациенты впервые обращаются к врачу уже в стадии выраженной дыхательной недостаточности, что делает этот вариант одним из наиболее трудных для диагностики. По данным исследований, респираторный вариант ассоциирован с худшим прогнозом и минимальной выживаемостью по сравнению со всеми фенотипами БАС [12, 53].

Среди атипичных форм БАС выделяются варианты с преимущественным поражением ВМН, что может длительно симулировать церебральную органическую патологию. Крайняя форма поражения ВМН представлена фенотипом первичного латерального склероза, включая гемиплегический вариант Миллса, и проявляется выраженной спастичностью, гиперрефлексией и пирамидными знаками при длительно отсутствующих (более 4 лет) признаках поражения НМН. Абсолютно противоположным фенотипом БАС является прогрессирующая мышечная атрофия, клиническая картина которой сходна со спинальной мышечной атрофией, характеризующейся слабостью, атрофией мышц и фасцикуляциями без выраженных пирамидных знаков. Эти фенотипы нередко остаются диагностическим вызовом, особенно на ранних этапах, когда инструментальные методы исследования (в первую очередь ЭНМГ) не дают однозначных результатов [5, 29].

Отдельный интерес представляют клинические формы с глазодвигательными нарушениями, не входящими в классическую картину фенотипа БАС. Глазодвигательные расстройства при БАС потенциально могут рассматриваться как биомаркер распространения нейродегенеративного процесса за пределы моторных зон [54].

БАС остается одним из наиболее сложных для диагностики и лечения заболеваний нервной системы. Несмотря на накопленные данные о патогенезе, клинике и критериях постановки диагноза, до сих пор значительная часть пациентов сталкивается с отсрочкой верификации заболевания, особенно при атипичных вариантах дебюта.

Классическая форма БАС характеризуется постепенным, асимметричным вовлечением ВМН и НМН, что при наличии опыта врача и применения современных критериев Gold Coast позволяет относительно быстро установить диагноз. Однако такие фенотипы, как синдром «свисающих рук», синдром «свисающих ног», изолированный бульбарный паралич или респираторный вариант БАС, а также варианты с преобладанием поражения ВМН или НМН, значительно затрудняют диагностику и нередко имитируют другие неврологические заболевания.

Своевременная клиническая идентификация атипичных фенотипов имеет принципиальное значение, так как позволяет избежать диагностических ошибок, корректно применять существующие диагностические критерии, своевременно назначать патогенетическую терапию, а также обеспечить адекватное мультидисциплинарное сопровождение пациента.

Обобщение данных литературы и клинических наблюдений подтверждает, что спектр клинических проявлений БАС шире классической картины. Тщательная дифференциальная диагностика и использование современных диагностических инструментов являются ключевыми шагами в улучшении качества ведения пациентов с этим тяжелым нейродегенеративным заболеванием.

Вклад авторов: сбор и анализ литературы — Арбузова Е.Е., Сексяев Н.Е., Данилова М.А.; написание текста — Арбузова Е.Е., Сексяев Н.Е., научное редактирование — Селянина Н.В., Каракулова Ю.В.

Authors contribution: literature collection and analysis — Arbuzova E.E., Seksyaev N.E., Danilova M.A.; text writing — Arbuzova E.E., Seksyaev N.E.; scientific editing — Selyanina N.V., Karakulova Yu.V.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.